SULIQUA^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

·insulina glargine (un analogo dell'insulina umana) (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-humanum insulinum), prodotta mediante tecnica del DNA ricombinante utilizzando ceppi K12 di Escherichia coli.

·lixisenatide

Sostanze ausiliarie

Glicerolo (85 percento), metionina, metacresolo, cloruro di zinco, acido cloridrico concentrato (per la correzione del pH), idrossido di sodio (per la correzione del pH), acqua per preparazioni iniettabili pro 1 ml. Quantità complessiva di sodio 0,06 mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Suliqua è una soluzione iniettabile (incolore e limpida) in penna preriempita SoloStar (3 ml) disponibile in due diverse confezioni/posologie:

Suliqua 100/50 (penna preriempita SoloStar di colore giallo per 10-40 dosi unitarie):

1 ml di soluzione contiene 100 unità (3,64 mg) di insulina glargine e 50 µg di lixisenatide.

1 dose unitaria di Suliqua contiene 1 unità di insulina glargine et 0,5 µg di lixisenatide.

Una penna preriempita contiene 3 ml, equivalente a 300 unità di insulina glargine e 150 µg di lixisenatide.

Suliqua 100/33 (penna preriempita SoloStar di colore verde per 30-60 dosi unitarie):

1 ml di soluzione contiene 100 unità (3,64 mg) di insulina glargine e 33 µg di lixisenatide.

1 dose unitaria di Suliqua contiene 1 unità di insulina glargine et 0,33 µg di lixisenatide.

Una penna preriempita contiene 3 ml, equivalente a 300 unità di insulina glargine e 99 µg di lixisenatide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Suliqua è utilizzato in combinazione con metformina nel trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti, quando la metformina da sola, la terapia di combinazione con metformina e sulfanilurea, la metformina in combinazione con un agonista del recettore GLP-1, o la terapia di combinazione con metformina e insulina basale non forniscono un adeguato controllo glicemico.

Posologia/Impiego

Posologia

Suliqua è disponibile in due concentrazioni, che consentono diverse opzioni di dosaggio. La differenziazione tra i due dosaggi/penne preriempite è data dall'intervallo di dose della penna.

Suliqua 100/50 (penna preriempita SoloStar di colore giallo 10-40)

Suliqua 100/50 eroga dosi quotidiane da 10 a 40 dosi unitarie (da 10 a 40 unità di insulina glargine e da 5 a 20 µg di lixisenatide).

Suliqua 100/33 (penna preriempita SoloStar di colore verde 30-60)

Suliqua 100/33 eroga dosi quotidiane da 30 a 60 dosi unitarie (da 30 a 60 unità di insulina glargine e da 10 a 20 µg di lixisenatide).

Per evitare errori terapeutici, accertarsi di indicare sulla prescrizione la corretta concentrazione, il tipo di penna preriempita da usare e la dose unitaria.

La dose massima giornaliera di Suliqua è di 60 dosi unitarie (60 unità di insulina glargine e 20 µg di lixisenatide).

Suliqua è somministrato per uso sottocutaneo una volta al giorno, entro un'ora prima di un pasto qualsiasi nell'arco della giornata.

È preferibile che l'iniezione prandiale di Suliqua sia eseguita ogni giorno alla stessa ora prima dello stesso pasto, una volta scelto il pasto più comodo, preferibilmente prima di colazione. Se viene dimenticata una dose di Suliqua, questa deve essere iniettata entro l'ora precedente il pasto successivo.

La dose di Suliqua somministrata è una dose individuale basata sulla risposta clinica del paziente, determinata in base al suo fabbisogno di insulina. La dose di lixisenatide viene aumentata o diminuita in rapporto alla dose di insulina glargine e dipende anche dalla penna utilizzata.

I pazienti devono modificare la dose o il momento dell'iniezione solo sotto supervisione medica, con un adeguato monitoraggio della glicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dose iniziale di Suliqua

La dose iniziale di Suliqua selezionata si basa sul precedente trattamento antidiabetico e in modo da non superare la dose iniziale di lixisenatide raccomandata di 10 µg.

Qualsiasi trattamento precedente con insulina, agonisti del GLP-1 o agenti antidiabetici orali diversi dalla metformina deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con Suliqua.

·Dopo un precedente trattamento con antidiabetici orali in associazione o meno con un agonista dei recettori del GLP-1, la dose iniziale raccomandata è di 10 dosi unitarie di Suliqua 100/50 al giorno.

·Dopo un precedente trattamento con un'insulina basale somministrata 1 volta al giorno (eccetto Toujeo), fare riferimento alla tabella sottostante per determinare la dose giornaliera iniziale di Suliqua.

·Dopo un precedente trattamento con un'insulina basale somministrata 2 volte al giorno o con Toujeo (insulina glargine 300 unità/ml), la dose giornaliera precedentemente somministrata deve essere ridotta del 20% prima di scegliere la dose iniziale di Suliqua secondo la tabella seguente.

* dose precedentemente ridotta del 20% se il paziente è stato precedentemente trattato con Toujeo (insulina glargine 300 unità/ml) o con insulina somministrata 2 volte al giorno.

** unità di insulina glargine (100 unità/ml)/microgrammi di lixisenatide

La dose massima giornaliera è di 60 unità di insulina glargine e 20 µg di lixisenatide, che corrisponde a 60 dosi unitarie.

Adeguamento della dose di Suliqua

La dose di Suliqua deve essere titolata in funzione del fabbisogno di insulina del paziente. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico attraverso una correzione della dose basata sul glucosio plasmatico a digiuno (vedere «Proprietà/effetti - Farmacodinamica»). Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia durante il passaggio a Suliqua e nelle settimane successive.

·Se il paziente inizia con Suliqua 100/50, è possibile titolare la dose fino a 40 dosi unitarie.

·Per dosi >40 dosi unitarie/giorno, optare per Suliqua 100/33.

·Se il paziente inizia con Suliqua 100/33, è possibile titolare la dose fino a 60 dosi unitarie.

·La dose massima raccomandata è di 60 dosi unitarie. Non utilizzare Suliqua per dosi superiori a 60 dosi unitarie/giorno.

Modo di somministrazione

Suliqua deve essere iniettato per uso sottocutaneo nell'addome, nel muscolo deltoide o nella coscia.

Suliqua SoloStar, penna preriempita, è adatto solo per iniezioni sottocutanee.

La velocità di assorbimento e quindi l'inizio e la durata d'azione del prodotto possono variare con l'esercizio fisico e con altri fattori come lo stress, le malattie intercorrenti, le variazioni dei medicamenti concomitanti o l'orario dei pasti.

Occorre effettuare una rotazione dei siti di iniezione nella stessa zona (addome, muscolo deltoide o coscia) tra un'iniezione e la successiva, per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Suliqua non deve essere prelevato con una siringa dalla cartuccia della penna preriempita SoloStar per evitare una dose errata e una posologia eccessiva.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Suliqua può essere utilizzato nei pazienti anziani. La dose deve essere regolata individualmente, in base al monitoraggio della glicemia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale, il fabbisogno di insulina potrebbe diminuire a causa del ridotto metabolismo dell'insulina. Nei pazienti con compromissione renale che utilizzano Suliqua, possono essere necessari monitoraggi della glicemia e correzioni della dose. Non c'è esperienza terapeutica sull'uso di lixisenatide in pazienti con grave insufficienza renale (clearance renale della creatinina inferiore a 30 ml/min) o con insufficienza renale in stadio terminale; la somministrazione di Suliqua in queste popolazioni non è pertanto raccomandata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La lixisenatide è eliminata principalmente dai reni. Non si prevede pertanto che la disfunzione epatica influisca sulla farmacocinetica della lixisenatide. Nei pazienti con compromissione epatica, il fabbisogno di insulina può essere diminuito a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo dell'insulina. Nei pazienti con compromissione epatica, la somministrazione di Suliqua può richiedere frequenti monitoraggi della glicemia e correzioni della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Suliqua nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno o entrambi i principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Suliqua non deve essere utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

In linea di massima, la terapia insulinica richiede che il paziente sia in grado di gestire la propria malattia diabetica in maniera indipendente, ovvero che sappia controllare la propria glicemia, abbia appreso la corretta tecnica di iniezione e che adotti un comportamento idoneo in caso di episodi metabolici di ipoglicemia o iperglicemia. I pazienti devono seguire una formazione per poter applicare le misure necessarie in maniera indipendente. Inoltre, è necessario spiegare ai pazienti il comportamento da adottare in situazioni eccezionali che possono verificarsi quando le dosi somministrate di insulina sono insufficienti, vengono saltate o risultano per errore troppo elevate, o ancora in caso di malassorbimento dei pasti o di pasti saltati.

Prima di utilizzare la penna preriempita, è necessario leggere attentamente le istruzioni per l'uso della penna contenute nel foglietto illustrativo. La penna preriempita deve essere manipolata secondo le indicazioni riportate. Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna pronta all'uso deve essere utilizzata da un solo paziente.

Il trattamento con insulina esige un'attenzione costante per quanto riguarda l'eventuale iperglicemia o ipoglicemia. I pazienti e i loro familiari devono conoscere quali misure correttive adottare in caso di iperglicemia o ipoglicemia reale o presunta, e quando è opportuno informare il medico.

Se il controllo glicemico è insufficiente o se il paziente mostra una tendenza a episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono valutare l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, i siti e le tecniche di iniezione, l'uso della penna e tutti gli altri fattori che possono aumentare la tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia, prima di considerare un aggiustamento della dose di insulina.

Il passaggio a un altro preparato insulinico deve avvenire solo sotto stretto controllo medico e secondo precise istruzioni. Analogamente, il regime terapeutico deve essere modificato solo dopo averne discusso con il medico o secondo le sue istruzioni.

I pazienti devono ricevere istruzioni affinché ruotino costantemente i siti di iniezione ad ogni somministrazione, per ridurre il rischio di sviluppare una lipodistrofia o un'amiloidosi cutanea. Esiste un potenziale rischio di ritardo nell'assorbimento dell'insulina e di aggravamento del controllo della glicemia dopo iniezioni di insulina nei siti che presentano tali reazioni. È stato segnalato che un cambiamento improvviso del sito di iniezione in favore di una zona non interessata possa comportare l'insorgenza di ipoglicemia. Dopo aver cambiato il sito di iniezione, si raccomanda di sorvegliare la glicemia e di considerare un aggiustamento della dose dei medicamenti antidiabetici.

Ipoglicemia

Durante il trattamento con Suliqua, l'ipoglicemia è stata la reazione avversa segnalata con maggiore frequenza. L'ipoglicemia può insorgere se la dose di Suliqua iniettata è superiore a quella necessaria. Per i diabetici trattati con insulina, esiste normalmente un rischio di ipoglicemia più o meno grave, che può ridurre l'attenzione, soprattutto in caso di guida di veicoli e impiego di macchine. Ciò si verifica in particolare all'inizio del trattamento, quando si cambia medicamento, in caso di iniezioni o pasti irregolari, e in generale in caso di diabete non ben controllato o non equilibrato (grandi fenomeni up e down della glicemia). Il paziente deve essere informato di questo rischio aumentato di ipoglicemia.

Le cause dell'ipoglicemia includono: saltare i pasti, vomito, diarrea, sforzo fisico inusuale, posologia eccessiva di insulina, malattie endocrine quali insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, somministrazione concomitante di determinati altri medicamenti, cambiamento del sito di iniezione, miglioramento della sensibilità all'insulina (ad es. dopo l'eliminazione dei fattori di stress).

Inoltre, i pazienti che hanno già avuto episodi di ipoglicemia grave hanno un rischio elevato che gli stessi siano ricorrenti.

Per prevenire l'ipoglicemia, si raccomanda al paziente di portare sempre con sé una scorta di zucchero d'uva, zucchero in zollette o equivalenti. Il paziente dovrebbe inoltre portare con sé la propria scheda del diabete.

Il tempo di insorgenza degli episodi di ipoglicemia dipende dal profilo di azione dell'insulina utilizzata e può quindi cambiare quando viene modificato il regime di trattamento.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente della glicemia nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, ad esempio in pazienti con stenosi significativa delle arterie coronariche o delle arterie carotidi (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o diminuiti, si deve considerare la possibilità che si siano verificati episodi di ipoglicemia ricorrenti non riconosciuti (specialmente notturni).

I sintomi di un'ipoglicemia sono:

Segni neurovegetativi: sudorazione, sensazione di fame, tremori (chiamati sintomi neurovegetativi), pallore, palpitazioni, cefalee.

Segni neuroglicopenici: concentrazione compromessa, alterazioni del comportamento (tra cui agitazione, nervosismo, aggressività, stato confusionale), disturbi della coscienza, della coordinazione, della vista e dell'eloquio. Questi sintomi possono provocare stordimento mentale, sonnolenza e persino perdita di coscienza. L'ipoglicemia può anche causare crisi epilettiche o manifestarsi come ictus, ad esempio accompagnato da emiparesi (di solito transitoria), afasia e riflesso di Babinski positivo.

Segni premonitori ridotti/modificati: i segni premonitori dell'ipoglicemia possono essere alterati e i sintomi neurovegetativi che li accompagnano possono essere percepiti in modo attenuato o ritardato, soprattutto in presenza di bassi livelli glicemici (ad es. trattamento secondo il principio del bolo basale con iniezioni ripetute), nel diabete di lunga durata (eventualmente accompagnato da polineurite) in pazienti anziani o quando si cambia l'insulina.

I beta-bloccanti possono rendere meno evidenti o mascherare i comuni sintomi di ipoglicemia.

Informare quindi il paziente diabetico trattato con insulina e le persone a lui vicine che l'ipoglicemia può insorgere improvvisamente e inizialmente attraverso segni di neuroglicopenia quali concentrazione compromessa, agitazione, disturbi del comportamento e della coscienza, da cui deriva appunto il rischio di dimenticarsi di assumere dello zucchero in tempo.

L'uso di alcol può aumentare il rischio di ipoglicemia (inibizione della gluconeogenesi epatica). Si deve tener conto del fatto che il contenuto di carboidrati delle bevande alcoliche può anche comportare un aumento della glicemia.

Trattamento dell'ipoglicemia (vedere «Posologia eccessiva»):

Dopo ogni episodio di ipoglicemia grave, il diabete deve essere riequilibrato. Pertanto, si deve raccomandare al paziente di informare il medico di ogni episodio di ipoglicemia grave.

I fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente accurato e possono richiedere una correzione della dose. Tali fattori comprendono:

·cambiamento dell'area di iniezione

·maggiore sensibilità all'insulina (ad es. rimuovendo i fattori di stress)

·attività fisica inconsueta, accresciuta o prolungata

·malattie intercorrenti (ad es. vomito, diarrea)

·inadeguata assunzione di cibo

·pasti non consumati

·uso di alcol

·alcune malattie endocrine non compensate (ad es. ipotiroidismo, insufficienza dell'ipofisi anteriore o insufficienza corticosurrenale)

·trattamento concomitante con alcuni medicamenti (vedere «Interazioni»).

·lixisenatide e/o insulina in associazione con una sulfanilurea possono portare ad un aumentato rischio di ipoglicemia.

La dose di Suliqua somministrata è una dose individuale basata sulla risposta clinica del paziente, determinata in base al suo fabbisogno di insulina (vedere Posologia/impiego»).

In uno studio clinico sulla lixisenatide in pazienti anziani (≥70 anni), si sono verificati più casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti positivi agli anticorpi anti-lixisenatide rispetto a quelli negativi.

Iperglicemia

Un aumento della glicemia (iperglicemia), una chetoacidosi e stati iperosmolari possono verificarsi, ad esempio, se le dosi di insulina sono troppo basse in relazione all'assunzione di carboidrati, se l'effetto dell'insulina è diminuito (ad es. a causa di cattive condizioni di conservazione), se l'esercizio fisico è stato ridotto, se la sensibilità all'insulina è diminuita a causa di stress emotivo o fisico (ad es. a seguito di traumi, procedure chirurgiche, infezioni febbrili o altre malattie) o se vengono somministrati contemporaneamente medicamenti con effetto iperglicemico (vedere «Interazioni»).

I segni e i sintomi di uno squilibrio metabolico iperglicemico sono: sete, poliuria, glicosuria, acetonuria, stanchezza, cute secca, eritema della faccia, anoressia, ipotensione arteriosa e tachicardia. La chetoacidosi dovrebbe essere sempre presa in considerazione, soprattutto se si verificano sintomi come vomito, mal di pancia, respirazione rapida e profonda, sonnolenza e coma. L'iperglicemia grave o la chetoacidosi possono diventare allarmanti poiché potenzialmente fatali. A seconda della disponibilità di insulina, la chetoacidosi può svilupparsi in poche ore o giorni. Non appena vengono identificati i potenziali segni e sintomi di iperglicemia o chetoacidosi, è necessario misurare la glicemia e l'acetonuria e, se necessario, iniziare immediatamente il trattamento.

L'uso di marijuana può ridurre la tolleranza al glucosio. (Altre sostanze illegali non sono state studiate; per altre interazioni vedere «Interazioni»).

Disturbi acuti della colecisti

Sono stati osservati disturbi acuti della colecisti con l'uso di agonisti dei recettori del GLP-1. Eventi acuti della colecisti, come colelitiasi o colecistite, sono stati segnalati in pazienti trattati con lixisenatide, sebbene non sia stata stabilita una relazione causa/effetto. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici dei disturbi acuti della colecisti: mal di pancia nella parte alta dell'addome, febbre, nausea, vomito e ittero. Se si sospetta una colelitiasi, devono essere prescritti esami della colecisti e un follow-up.

Anafilassi e gravi reazioni da ipersensibilità

Negli studi clinici sulla lixisenatide (uno dei componenti di Suliqua), sono stati osservati casi di anafilassi (frequenza dello 0,1% o 10 casi su 10 000 anni-paziente) e altre gravi reazioni da ipersensibilità, tra cui l'angioedema. L'insulina glargine, un altro componente di Suliqua, può causare allergie gravi, generalizzate e pericolose per la vita, tra cui anafilassi, reazioni cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione e shock (vedere «Effetti indesiderati»).

Informare e monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di anafilassi o angioedema con un altro agonista del recettore del GLP-1 per le reazioni allergiche, poiché non è noto se questi pazienti saranno predisposti all'anafilassi da lixisenatide. Suliqua è controindicato nei pazienti che presentano un'ipersensibilità nota verso la lixisenatide o l'insulina glargine (vedere «Controindicazioni»). Se si verifica una reazione da ipersensibilità, il paziente deve interrompere l'assunzione di Suliqua e consultare immediatamente un medico.

Pancreatite acuta

L'uso di agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. In casi molto rari sono stati segnalati episodi di pancreatite necrotizzante e/o decessi. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta, ovvero dolore addominale grave e persistente, che può irradiarsi e che in alcuni casi è accompagnato da vomito). Se si sospetta la pancreatite, l'uso di Suliqua deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, non riprendere la terapia con lixisenatide. Usare cautela nella somministrazione di Suliqua nei pazienti con pancreatite pregressa.

Gravi malattie gastrointestinali

L'uso di agonisti del recettore del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Suliqua non è stato studiato nei pazienti con gravi malattie gastrointestinali, tra cui gastroparesi grave; pertanto l'uso di Suliqua non è raccomandato in questi pazienti.

Aspirazione associata ad anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati riportati casi di infezione polmonare da aspirazione in pazienti che ricevevano agonisti del recettore del GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, l'aumento del rischio di contenuto gastrico residuo dovuto a ritardato svuotamento gastrico (vedere la rubrica «Effetti indesiderati») deve essere preso in considerazione prima di eseguire procedure sotto anestesia generale o sedazione profonda.

Insufficienza renale

Non esiste esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale grave (clearance renale della creatinina inferiore a 30 ml/min) o insufficienza renale in stadio terminale. La somministrazione di Suliqua in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza renale in stadio terminale non è quindi raccomandata (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Trattamenti farmacologici concomitanti

Il rallentamento dello svuotamento gastrico con lixisenatide può ridurre la velocità di assorbimento di medicamenti somministrati per uso orale. Suliqua deve essere usato con cautela in pazienti che assumono medicamenti orali che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale, un attento monitoraggio clinico o che hanno uno stretto indice terapeutico. Raccomandazioni specifiche sull'assunzione di tali medicamenti sono riportate nella rubrica «Interazioni».

Malattia intercorrente

Le malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi è consigliabile eseguire le analisi delle urine per i corpi chetonici e spesso è necessario aggiustare la dose di insulina. Il fabbisogno insulinico di solito aumenta.

Disidratazione

I pazienti trattati con Suliqua devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione alle reazioni avverse gastrointestinali, cosicché possano prendere precauzioni per evitare la perdita di liquidi.

Formazione di anticorpi

La somministrazione di Suliqua può causare formazione di anticorpi contro l'insulina glargine e/o lixisenatide. In casi rari, la presenza di tali anticorpi può richiedere l'aggiustamento della dose di Suliqua per correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

Inoltre, nei pazienti con anticorpi anti-lixisenatide si registra un'incidenza maggiore di reazioni al sito di iniezione (5,9% nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto al 2,9% nei pazienti negativi agli anticorpi) per tutto il periodo di trattamento.

Ipokaliemia

Tutti i prodotti contenenti insulina, compreso Suliqua, provocano lo spostamento del potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare, con possibile ipokaliemia. L'ipokaliemia non trattata può causare paralisi respiratoria, aritmia ventricolare e morte. Monitorare i livelli di potassio nei pazienti a rischio di ipokaliemia, se indicato (ad es. pazienti che utilizzano medicamenti risparmiatori di potassio, pazienti che assumono medicamenti sensibili alle concentrazioni sieriche di potassio).

Risultati macrovascolari

Non sono stati condotti studi clinici che dimostrino una riduzione del rischio macrovascolare con Suliqua o con qualsiasi altro agente antidiabetico (vedere «Proprietà/effetti»).

Prevenzione di errori terapeutici

Occorre istruire i pazienti a controllare sempre l'etichetta della penna prima di ogni iniezione per evitare errori tra le due diverse opzioni di dosaggio di Suliqua e scambi con altri medicamenti iniettabili per il diabete.

Per evitare errori di dosaggio e posologia eccessiva, i pazienti non devono mai utilizzare una siringa per prelevare il prodotto dalla cartuccia della penna preriempita.

Popolazioni non in studio

·La transizione da un agonista del recettore GLP-1 a Suliqua non è stata studiata.

·Suliqua non è stato studiato in associazione agli inibitori del DPP-4, sulfaniluree, glinidi, pioglitazone ed inibitori del SGLT-2.

·La sostituzione dell'insulina basale a una dose <10 unità o >60 unità con Suliqua non è stata studiata.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera (60 unità), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Suliqua.

Diverse sostanze incidono sul metabolismo del glucosio e questo può comportare una correzione della dose di Suliqua.

Interazioni farmacodinamiche

Le sostanze che possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante e aumentare la suscettibilità all'ipoglicemia includono medicamenti anti-iperglicemizzanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monammino-ossidasi (IMAO), pentossifillina, propossifene, salicilati ed antibiotici della famiglia dei sulfamidici.

Le sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici, derivati fenotiazinici, somatropina, medicamenti simpaticomimetici [ad es. epinefrina (adrenalina), salbutamolo, terbutalina], ormoni tiroidei, medicamenti antipsicotici atipici (ad es. clozapina e olanzapina) e inibitori della proteasi.

Betabloccanti, clonidina, sali di litio o alcol possono potenziare o indebolire l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, che talvolta può essere seguita da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'influenza dei medicamenti simpaticolitici come betabloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

Interazioni farmacocinetiche

Lixisenatide è un peptide e non è metabolizzato dal citocromo P450. Negli studi in vitro, lixisenatide non ha influenzato l'attività degli isoenzimi del citocromo P450 o dei trasportatori esaminati nell'uomo.

Effetto dello svuotamento gastrico sui medicamenti per uso orale

Il rallentamento dello svuotamento gastrico con lixisenatide può ridurre la velocità di assorbimento di medicamenti somministrati per uso orale. La somministrazione concomitante di medicamento somministrati per uso orale con uno stretto indice terapeutico, o che richiedono un attento monitoraggio clinico, deve essere attentamente seguita. Se tali medicamenti devono essere assunti con il cibo, i pazienti devono essere istruiti ad assumerli, se possibile, con un pasto in cui non viene somministrato anche lixisenatide.

Nel caso di medicamenti per uso orale particolarmente dipendenti da concentrazioni soglia per l'efficacia, come gli antibiotici, i pazienti devono essere istruiti ad assumerli almeno 1 ora prima o 11 ore dopo l'iniezione di Suliqua.

I pazienti che assumono statine, come l'atorvastatina, devono essere informati della necessità di assumerle preferibilmente almeno 1 ora prima o 11 ore dopo l'iniezione di Suliqua.

Paracetamolo

Il paracetamolo è stato utilizzato come modello farmacologico per determinare l'effetto di lixisenatide sullo svuotamento gastrico. In seguito alla somministrazione di una singola dose di paracetamolo 1000 mg, AUC (area sotto la curva) e t_1/2 di paracetamolo sono risultati invariati a prescindere dal momento della somministrazione (prima o dopo l'iniezione di lixisenatide). In seguito alla somministrazione 1 o 4 ore dopo 10 µg di lixisenatide, la C_max del paracetamolo era ridotta del 29% e del 31% rispettivamente, e il t_max mediano era ritardato rispettivamente di 2,0 e 1,75 ore. Con la dose di mantenimento di 20 μg sono stati previsti un ulteriore ritardo nel t_max e una riduzione della C_max di paracetamolo.

Non sono stati osservati effetti su C_max e t_max di paracetamolo quando lo stesso è stato somministrato 1 h prima di lixisenatide.

In base a questi risultati, non è richiesta alcuna correzione della dose di paracetamolo, ma quando si richiede un effetto rapido del paracetamolo va tenuto in considerazione il ritardo osservato nel t_max quando lo stesso è somministrato da 1 a 4 ore dopo lixisenatide.

Contraccettivi orali

In seguito alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 ora prima o 11 ore dopo l'iniezione di 10 μg di lixisenatide, C_max, AUC, t_1/2 e t_max di etinilestradiolo e levonorgestrel sono risultati invariati.

La somministrazione di un contraccettivo orale 1 ora o 4 ore dopo l'iniezione di lixisenatide non ha influito su AUC e t_1/2 di etinilestradiolo e levonorgestrel, mentre la Cmax di etinilestradiolo si era ridotta del 52% e del 39% rispettivamente e la C_max di levonorgestrel si era ridotta del 46% e del 20%, rispettivamente, e il t_max mediano era ritardato di 1-3 ore.

La riduzione della C_max è di rilevanza clinica limitata e non sono richieste correzioni della dose dei contraccettivi orali.

Le pazienti che assumono contraccettivi orali devono essere informate della necessità di assumerli almeno 1 ora prima o 11 ore dopo l'iniezione di Suliqua.

Atorvastatina

Quando lixisenatide 20 μg è stato co-somministrato con atorvastatina 40 mg, al mattino per 6 giorni, l'esposizione ad atorvastatina è rimasta invariata, mentre la C_max si era ridotta del 31% e il t_max era ritardato di 3,25 ore.

Con la somministrazione di atorvastatina la sera e di lixisenatide al mattino, non è stato osservato tale incremento del t_max, ma AUC e C_max di atorvastatina sono aumentate del 27% e del 66% rispettivamente.

Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti, per cui non è richiesta alcuna modifica della dose di atorvastatina quando è co-somministrata con lixisenatide.

Warfarin e altri derivati cumarinici

Dopo co-somministrazione di warfarin 25 mg con dosi ripetute di lixisenatide 20 μg, non ci sono stati effetti su AUC o INR («International Normalized Ratio»), mentre C_max si era ridotta del 19% e il t_max era ritardato di 7 ore.

In base a questi risultati, non è richiesta alcuna modifica della dose di warfarin quando è co-somministrato con lixisenatide; si raccomanda tuttavia il monitoraggio frequente dell'INR nei pazienti che assumono warfarin e/o derivati cumarinici all'inizio o all'interruzione di terapia con lixisenatide.

Digossina

Dopo co-somministrazione di lixisenatide 20 μg e digossina 0,25 mg allo stato stazionario, l'AUC di digossina non è stata influenzata. Il t_max di digossina era ritardato di 1,5 ore e la C_max si era ridotta del 26%.

In base a questi risultati, non è richiesta alcuna correzione della dose di digossina quando è co-somministrata con lixisenatide.

Ramipril

Dopo co-somministrazione di lixisenatide 20 μg e ramipril 5 mg nel corso di 6 giorni, l'AUC di ramipril era aumentata del 21%, mentre la C_max si era ridotta del 63%. AUC e C_max del metabolita attivo (ramiprilato) non sono state influenzate. Il t_max di ramipril e ramiprilato era ritardato di circa 2,5 ore.

In base a questi risultati, non è richiesta alcuna correzione della dose di ramipril quando è co-somministrata con lixisenatide.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Suliqua non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccezione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza con l'uso di Suliqua, insulina glargine, o lixisenatide.

Suliqua non deve essere utilizzato durante la gravidanza, quando si raccomanda l'uso di insulina. Se la paziente sta pensando a una gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento con Suliqua, quest'ultimo deve essere interrotto.

I numerosi dati relativi a donne gravide (oltre 1000 gravidanze) con insulina glargine non hanno evidenziato particolari effetti indesiderati né particolari malformazioni o tossicità fetale/neonatale dell'insulina glargine. I dati sugli animali non indicano tossicità riproduttiva con insulina glargine.

Gli studi con lixisenatide sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il rischio eventuale per l'uomo non è noto.

Allattamento

In assenza di dati relativi al passaggio di insulina glargine o lixisenatide nel latte materno, Suliqua non deve essere usato durante l'allattamento.

L'ingestione di insulina glargine da parte del neonato/lattante durante l'allattamento non dovrebbe normalmente produrre effetti metabolici perché l'insulina glargine, in quanto peptide, viene digerita e convertita in aminoacidi nel tratto gastrointestinale.

Fertilità

Gli studi sugli animali con lixisenatide o insulina glargine non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di concentrazione e reazione del paziente può essere compromessa in conseguenza a ipoglicemia o iperglicemia o, ad esempio, in seguito a disturbi della vista. Ciò può costituire un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (ad es. alla guida di un veicolo o nell'uso di macchine).

I pazienti devono essere invitati ad adottare precauzioni per evitare l'ipoglicemia durante la guida e l'uso di macchine. Ciò è particolarmente importante nei soggetti con una consapevolezza ridotta o nulla dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia, o che presentano episodi frequenti di ipoglicemia. Occorre considerare se sia consigliabile guidare o usare macchine in tali circostanze.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli studi di fase III hanno incluso 834 pazienti che hanno ricevuto Suliqua.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente durante il trattamento con Suliqua sono stati ipoglicemia e disturbi gastrointestinali (vedere «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Ipoglicemia

Episodi di ipoglicemia grave, soprattutto se ripetuti, possono portare a compromissione neurologica. Gli episodi di ipoglicemia prolungata o severa possono essere fatali.

In molti pazienti, i segni e i sintomi della neuroglicopenia sono preceduti da segni di controregolazione adrenergica. In generale, quanto più brusco e rapido è il calo della glicemia, tanto più marcato è il fenomeno di controregolazione e i relativi sintomi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici di fase III, l'incidenza di ipoglicemia sintomatica (con livelli di glucosio plasmatico ≤3,9 mmol/l) nei pazienti trattati con Suliqua è stata del 25,6% nei pazienti insulino-naïve (469 pazienti) e del 40,0% nei pazienti precedentemente trattati con insulina basale (365 pazienti).

L'incidenza di ipoglicemia grave (che ha richiesto l'intervento di terzi per la somministrazione attiva di carboidrati, glucagone o qualsiasi altra misura di rianimazione) è stata pari a zero per i pazienti che non avevano mai ricevuto insulina e allo 0,02% per i pazienti precedentemente in terapia con insulina basale.

Patologie gastrointestinali

Gli effetti indesiderati gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) sono stati i più frequentemente segnalati durante il periodo di trattamento. Nei pazienti trattati con Suliqua, l'incidenza di nausea, diarrea e vomito correlati è stata rispettivamente dell'8,4%, 2,2% e 2,2%. Gli effetti indesiderati gastrointestinali erano prevalentemente lievi e di natura transitoria. Nei pazienti trattati con lixisenatide, l'incidenza di nausea, diarrea e vomito correlati è stata rispettivamente dell'22,3%, 3% e 3,9%. In altri agonisti del recettore del GLP-1 è stata osservata ostruzione intestinale.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche (orticaria) possibilmente legate a Suliqua sono state segnalate nello 0,3% dei pazienti. Sono stati segnalati casi di reazione allergica generalizzata, tra cui reazione anafilattica ed edema di Quincke, dopo l'immissione in commercio di insulina glargine e lixisenatide.

Le reazioni da ipersensibilità all'insulina di tipo immediato sono rare. Le reazioni allergiche ai preparati di insulina (compresa l'insulina glargine) o alle loro sostanze ausiliarie possono essere accompagnate, ad esempio, da sfogo cutaneo generalizzato, edema di Quincke, broncospasmi, ipotensione o stato di shock e possono assumere forme potenzialmente fatali.

La somministrazione di insulina può causare la produzione di anticorpi contro l'insulina. Le reazioni antigene-anticorpo all'insulina umana e all'insulina glargine si sono verificate con una frequenza simile negli studi clinici in gruppi di pazienti trattati con insulina umana NPH e insulina glargine. In rari casi, la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina, al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

Nei pazienti con anticorpi anti-lixisenatide si registra un'incidenza maggiore di reazioni al sito di iniezione (5,9% nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto al 2,9% nei pazienti negativi agli anticorpi per tutto il periodo di trattamento).

Nei pazienti insulino-naïve, è stata osservata una maggiore incidenza di anticorpi anti-insulina glargine con Suliqua rispetto a Lantus. Tuttavia, questo fenomeno potrebbe essere dovuto alla variabilità genetica nella popolazione studiata e non è stato osservato nei pazienti precedentemente trattati con insulina.

Lipodistrofia e amiloidosi cutanea

La somministrazione sottocutanea di prodotti contenenti insulina iniettabile può provocare lipoatrofia (depressione del tessuto cutaneo), ipertrofia adiposa (sviluppo o ispessimento del tessuto) o amiloidosi cutanea nel sito di iniezione. Occorre effettuare una rotazione dei siti di iniezione nella stessa zona (addome, coscia o deltoide) tra un'iniezione e la successiva, per ridurre il rischio di tali reazioni (vedere «Posologia/impiego ed «Effetti indesiderati»).

Reazioni al sito di iniezione

Alcuni pazienti che assumevano insulina, tra cui Suliqua, hanno manifestato eritema, edema locale e prurito in sede di iniezione. Queste condizioni si sono risolte generalmente in modo spontaneo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I dati clinici riguardanti la posologia eccessiva di Suliqua sono limitati.

Se un paziente riceve una dose di Suliqua superiore al necessario, possono insorgere ipoglicemia ed effetti indesiderati di tipo gastrointestinale.

Lievi episodi di ipoglicemia possono essere solitamente trattati con carboidrati orali. Può essere necessaria una correzione della dose di Suliqua, delle abitudini alimentari o dell'attività fisica.

Episodi più gravi di ipoglicemia con coma, crisi epilettiche o compromissione neurologica possono essere trattati con glucagone per uso intramuscolare/sottocutaneo o con glucosio endovenoso concentrato. Possono rendersi necessarie l'assunzione continua di carboidrati e l'osservazione costante, dal momento che l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un apparente recupero clinico.

In caso di effetti indesiderati gastrointestinali, è possibile iniziare un adeguato trattamento di supporto in base ai segni clinici e la dose di Suliqua deve essere ridotta alla dose prescritta.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AE

Meccanismo d'azione

Suliqua

Suliqua combina 2 medicamenti anti-iperglicemici con meccanismi d'azione complementari: insulina glargine, un analogo dell'insulina basale, e lixisenatide, un agonista del recettore GLP-1, che mirano rispettivamente al glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e al glucosio plasmatico postprandiale (GPP), per migliorare il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2, riducendo al minimo l'aumento di peso e il rischio di ipoglicemia.

Insulina glargine

L'attività principale dell'insulina, inclusa l'insulina glargine, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L'insulina ed i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio ematico mediante stimolazione dell'assorbimento periferico di glucosio, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante inibizione della produzione di glucosio epatico. L'insulina inibisce la lipolisi e la proteolisi e aumenta la sintesi proteica.

Lixisenatide

Lixisenatide è un agonista del recettore del GLP-1. Il recettore del GLP-1 è l'obiettivo del GLP-1 nativo, un ormone incretinico endogeno che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas.

L'azione della lixisenatide deriva da un'interazione specifica con i recettori GLP-1, che porta a un aumento della formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) intracellulare. Lixisenatide stimola la secrezione di insulina all'aumentare della glicemia, ma non in presenza di normoglicemia, limitando così il rischio di ipoglicemia. Parallelamente, la secrezione di glucagone viene soppressa. In caso di ipoglicemia, la funzione fisiologica di ripristino della secrezione di glucagone è preservata.

Lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo quindi la velocità con cui il glucosio derivato dai pasti viene assorbito e compare in circolo. Questo effetto sullo svuotamento gastrico potrebbe anche contribuire al calo ponderale.

Farmacodinamica

Suliqua

L'associazione di insulina glargine e lixisenatide non ha impatto sulla farmacodinamica di insulina glargine. L'effetto della combinazione di insulina glargine e lixisenatide sulla farmacodinamica di lixisenatide non è stato studiato negli studi di fase I.

Coerentemente con il profilo concentrazione/tempo relativamente costante dell'insulina glargine nelle 24 ore, senza picco pronunciato quando somministrata da sola, il rapporto del tasso di utilizzo del glucosio/tempo era simile, senza picco pronunciato, con la somministrazione combinata di insulina glargine/lixisenatide.

Il corso d'azione temporale delle insuline, tra cui Suliqua, può variare da una persona all'altra, nonché nella stessa persona.

Insulina glargine

Negli studi clinici con insulina glargine (100 unità/ml) l'effetto ipoglicemizzante su base molare (ovvero, quando somministrato alle stesse dosi) dell'insulina glargine per uso endovenoso è uguale a quello dell'insulina umana.

Lixisenatide

Uno studio controllato con placebo della durata di 28 giorni in pazienti con diabete di tipo 2 ha valutato gli effetti di 5-20 µg di lixisenatide, somministrati una o due volte al giorno, sui livelli di glucosio nel sangue indotti da un pasto di prova standardizzato assunto a colazione. Dosi di 10 e 20 µg di lixisenatide, somministrate una o due volte al giorno, hanno migliorato il controllo glicemico riducendo le concentrazioni di glucosio postprandiale e a digiuno. In questo studio, la lixisenatide somministrata al mattino alla dose di 20 µg una volta al giorno ha mantenuto riduzioni statisticamente significative della glicemia postprandiale dopo colazione, pranzo e cena.

Glucosio postprandiale

In uno studio di 4 settimane in diabetici di tipo 2 che ha valutato lixisenatide in combinazione con metformina e per 8 settimane in combinazione con insulina glargine con o senza metformina, lixisenatide 20 µg somministrata una volta al giorno prima di colazione ha dimostrato una riduzione del glucosio plasmatico postprandiale (AUC 0:30-4:30h) dopo un pasto di prova. Il numero di pazienti con un livello di glucosio postprandiale inferiore a 7,77 mmol/l era del 69,3% dopo 28 giorni e del 76,1% dopo 56 giorni.

Secrezione di insulina

Uno studio su lixisenatide somministrata in monoterapia ha dimostrato che lixisenatide da sola ha ripristinato la secrezione di insulina di prima fase nei diabetici di tipo 2 dipendenti dal glucosio di 2,8 volte (IC al 90%; 2,5-3,1) e ha aumentato la secrezione di insulina di seconda fase di 1,6 volte (IC al 90%; 1,4-1,7) rispetto al placebo, come misurato dall'AUC.

Svuotamento gastrico

Dopo un pasto di prova standardizzato, lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo quindi la velocità di assorbimento del glucosio post-prandiale. Dopo 28 giorni di trattamento con lixisenatide somministrata come monoterapia, l'effetto di rallentamento dello svuotamento gastrico è stato mantenuto nei diabetici di tipo 2.

Secrezione di glucagone

Lixisenatide 20 µg somministrata in monoterapia una volta al giorno ha dimostrato di ridurre i livelli postprandiali di glucagone rispetto al basale dopo un pasto di prova in pazienti diabetici di tipo 2. In uno studio di clamp ipoglicemico controllato con placebo condotto su soggetti sani, che ha valutato l'effetto di una singola iniezione di 20 µg di lixisenatide sulla risposta del glucagone, ha dimostrato che la risposta controregolatoria del glucagone è preservata in condizioni di ipoglicemia in presenza di concentrazioni plasmatiche efficaci di lixisenatide.

Elettrofisiologia cardiaca (QTc)

L'effetto della lixisenatide sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio sul QTc (a 1,5 volte la dose di mantenimento consentita), che non ha indicato alcun effetto rilevante della lixisenatide sulla ripolarizzazione ventricolare.

Frequenza cardiaca

Gli studi di fase III su Suliqua controllati con placebo non hanno mostrato alcun aumento della frequenza cardiaca media.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Suliqua sul controllo della glicemia sono state valutate in due studi clinici randomizzati in pazienti con diabete mellito di tipo 2:

·Trattamento aggiuntivo con antidiabetici orali (OAD, oral antidiabetic drugs) [pazienti insulino-naïve]

·Pazienti trattati precedentemente con insulina basale

In ciascuno degli studi comparativi con principio attivo, il trattamento con Suliqua ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell'emoglobina A1c (HbA1c).

Il raggiungimento di livelli inferiori di HbA1c e l'ottenimento di una riduzione maggiore di HbA1c non ha aumentato i tassi di ipoglicemia con il trattamento combinato rispetto alla sola insulina glargine (vedere «Effetti indesiderati»).

Nello studio clinico sul trattamento aggiuntivo con metformina, la dose iniziale era pari a 10 dosi unitarie. Nello studio clinico sul trattamento sostitutivo dell'insulina basale, la dose iniziale era di 20 o 30 unità, a seconda della dose di insulina precedente. In entrambi gli studi, la dose è stata titolata una volta a settimana, in base ai valori automisurati del glucosio plasmatico a digiuno.

·Trattamento aggiuntivo con antidiabetici orali (OAD) [pazienti insulino-naïve]

Studio clinico sul diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con OAD

Un totale di 1170 pazienti con diabete di tipo 2 è stato randomizzato in uno studio in aperto con controllo attivo di 30 settimane, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Suliqua rispetto ai singoli componenti, ovvero insulina glargine (100 unità/ml) e lixisenatide.

I pazienti con diabete di tipo 2, trattati con sola metformina o metformina e un secondo trattamento OAD, che poteva essere una sulfonilurea o una glinide o un inibitore del SGLT-2 (cotrasportatore sodio/glucosio 2) o un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), la cui glicemia non veniva adeguatamente controllata con questo trattamento (intervallo HbA1c dal 7,5% al 10% per i pazienti precedentemente trattati con sola metformina e dal 7% al 9% per i pazienti precedentemente trattati con metformina e un secondo trattamento antidiabetico orale) hanno preso parte a un periodo di run-in per 4 settimane. Durante questa fase di run-in, il trattamento con metformina è stato ottimizzato e qualsiasi altro OAD è stato interrotto. Al termine del periodo di run-in, i pazienti che restavano inadeguatamente controllati (HbA1c tra il 7% e il 10%) sono stati randomizzati a Suliqua, a insulina glargine oppure a lixisenatide. Il 58% dei pazienti stava ricevendo un secondo OAD al momento della selezione.

La popolazione con diabete di tipo 2 presentava le seguenti caratteristiche: l'età media era di 58,4 anni, il 50,6% era di sesso maschile, l'indice di massa corporea (BMI) medio al basale era pari a 31,7 kg/m² e la durata media del diabete era di circa 9 anni.

Alla settimana 30, Suliqua ha fornito un miglioramento del livello di HbA1c statisticamente significativo (valore p<0,0001) rispetto ai singoli componenti. In un'analisi prespecificata di questo endpoint primario, le differenze osservate erano coerenti rispetto al valore HbA1c basale (<8% o ≥8%) o all'uso di OAD basale (sola metformina o metformina più secondo OAD).

Vedere la tabella e la figura di seguito per gli altri endpoint dello studio.

Risultati a 30 settimane: studio clinico del trattamento aggiuntivo a metformina (popolazione mITT)

* GPP a 2 ore meno il valore del glucosio prima del pasto

Livelli medi di HbA1c (%) al basale, alla randomizzazione e ad ogni punto temporale (soggetti che completano lo studio) e alla settimana 30 (LOCF*) - popolazione mITT

* LOCF = Ultima osservazione riportata

I pazienti nel gruppo Suliqua hanno riportato una riduzione statisticamente significativa

del profilo medio del glucosio plasmatico auto-monitorato (SMPG) a 7 punti dal basale alla Settimana 30 (-3,35 mmol/L) rispetto ai pazienti nel gruppo insulina glargine

(-2,66 mmol/l; differenza -0,69 mmol/l) e ai pazienti nel gruppo lixisenatide

(-1,95 mmol/l; differenza -1,40 mmol/l) (p<0,0001 per entrambi i confronti).

In tutti i punti temporali, i valori medi di glucosio plasmatico a 30 settimane erano inferiori nel gruppo Suliqua rispetto sia al gruppo insulina glargine sia al gruppo lixisenatide, con la sola eccezione di un valore pre-colazione che era simile tra il gruppo Suliqua e il gruppo insulina glargine.

·Pazienti trattati precedentemente con insulina basale

Studi clinici su pazienti con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllati con insulina basale

Un totale di 736 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio multicentrico, randomizzato, di 30 settimane, con controllo attivo, in aperto, a gruppi paralleli con due bracci di trattamento per valutare l'efficacia e la sicurezza di Suliqua rispetto a insulina glargine (100 unità/ml).

I pazienti selezionati erano affetti da diabete di tipo 2 e ricevevano insulina basale da almeno 6 mesi a una dose giornaliera fissa compresa tra 15 e 40 U, da sola o in associazione a 1 o 2 OAD (metformina o una sulfanilurea o una glinide o un inibitore del SGLT-2 o un inibitore della DPP-4). Essi presentavano livelli di HbA1c compresi tra 7,5% e 10% e valori di glucosio ematico a digiuno inferiori o pari a 10,0 mmol/l o a 11,1 mmol/l in base al precedente trattamento antidiabetico.

Dopo lo screening, i pazienti idonei (n=1018) hanno partecipato a una fase di run-in di 6 settimane in cui proseguivano o passavano a insulina glargine; nel caso in cui stessero assumendo un'altra insulina basale, la loro dose di insulina veniva titolata/stabilizzata mentre proseguivano con l'assunzione di metformina (se precedentemente assunta). Qualsiasi altro OAD veniva interrotto.

Al termine del periodo di run-in, i pazienti con livelli di HbA1c compresi tra il 7 e il 10%, glucosio ematico a digiuno ≤7,77 mmol/l e una dose giornaliera di insulina glargine da 20 a 50 unità, sono stati randomizzati a Suliqua (n=367) oppure a insulina glargine (n=369).

La popolazione con diabete di tipo 2 presentava le seguenti caratteristiche: l'età media era di 60 anni, il 46,7% era di sesso maschile, l'indice di massa corporea (BMI) medio al basale era pari a 31 kg/m² e la durata media del diabete era di circa 12 anni.

Alla settimana 30, Suliqua ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo del livello di HbA1c (valore p<0,0001) rispetto a insulina glargine.

Vedere la tabella e la figura di seguito per gli altri endpoint dello studio.

Risultati a 30 settimane: studio clinico su popolazione mITT con diabete di tipo 2 non controllato con insulina basale

* GPP a 2 ore meno il valore del glucosio prima del pasto

Livelli medi di HbA1c (%) al basale, alla randomizzazione e ad ogni punto temporale (soggetti che completano lo studio) e alla settimana 30 (LOCF*) - popolazione mITT

* LOCF = Ultima osservazione riportata

Studi sugli esiti cardiovascolari

La sicurezza cardiovascolare di insulina glargine e lixisenatide è stata stabilita rispettivamente nelle sperimentazioni cliniche ORIGIN ed ELIXA. Non è stato condotto alcuno studio sugli esiti cardiovascolari con Suliqua.

Insulina glargine

Lo studio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) era uno studio in aperto, randomizzato, su 12 537 pazienti ad alto rischio cardiovascolare (CV) con glucosio ematico a digiuno alterato, intolleranza al glucosio o diabete di tipo 2 precoce, che ha confrontato LANTUS con il trattamento standard al momento della prima comparsa di un evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE). Nel MACE erano compresi eventi di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. La durata media del follow-up dello studio era di 6,2 anni. L'incidenza di MACE era simile tra LANTUS e la terapia standard in ORIGIN [rapporto di rischio (IC al 95%) per MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].

Lixisenatide

Lo studio ELIXA era uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha valutato gli esiti cardiovascolari durante il trattamento con lixisenatide in pazienti (n=6068) con diabete mellito di tipo 2 dopo una recente sindrome coronarica acuta. L'endpoint primario di efficacia combinata era il tempo al primo di uno dei seguenti eventi, convalidati dal comitato di valutazione degli eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o ricovero ospedaliero per angina pectoris instabile. Gli endpoint secondari cardiovascolari includevano uno degli eventi dell'endpoint primario, oppure il ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca o rivascolarizzazione coronarica. La durata media del follow-up dello studio era di 25,8 e 25,7 mesi nel gruppo lixisenatide e nel gruppo placebo, rispettivamente.

L'incidenza dell'endpoint primario era simile nei gruppi lixisenatide e placebo: il rapporto di rischio (HR) per lixisenatide vs. placebo era pari a 1,017, con un intervallo di confidenza (IC) al 95% bilaterale associato da 0,886 a 1,168. Percentuali simili tra i trattamenti sono state osservate anche per gli endpoint secondari e per ciascuno dei singoli componenti degli endpoint combinati. Le percentuali di pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca sono state del 4,0% e del 4,2% rispettivamente nei gruppi lixisenatide e placebo (HR [IC al 95%] = 0,96 [0,75 - 1,23]).

Farmacocinetica

Il rapporto insulina glargine/lixisenatide non ha alcun impatto rilevante sulla farmacocinetica di insulina glargine e lixisenatide in Suliqua.

Rispetto alla lixisenatide somministrata come monoterapia, la C_max è inferiore, mentre l'AUC è generalmente paragonabile quando viene somministrata sotto forma di Suliqua. Le differenze osservate nella farmacocinetica della lixisenatide, a seconda che venga somministrata come Suliqua o da sola, non sono considerate clinicamente significative.

Assorbimento

Dopo l'iniezione sottocutanea delle combinazioni di insulina glargine/lixisenatide ai pazienti con diabete di tipo 1, l'insulina glargine non ha mostrato alcun picco pronunciato. L'esposizione a insulina glargine andava dall'86% al 101% rispetto alla somministrazione di sola insulina glargine.

Dopo l'iniezione sottocutanea delle combinazioni di insulina glargine/lixisenatide a pazienti con diabete di tipo 1, il t_max mediano di lixisenatide rientrava nell'intervallo da 2,5 a 3,0 ore, mentre c'era una piccola riduzione nella C_max di lixisénatide del 22-34% rispetto alla somministrazione simultanea separata di insulina glargine e lixisenatide, che probabilmente non è clinicamente rilevante. Non vi sono differenze clinicamente rilevanti nel tasso di assorbimento quando lixisenatide viene somministrato per uso sottocutaneo nell'addome, nel deltoide o nella coscia.

Distribuzione

Lixisenatide ha un basso livello (55%) di legame alle proteine umane.

Metabolismo

Uno studio sul metabolismo sull'uomo con assunzione di insulina glargine in monoterapia indica che l'insulina glargine viene parzialmente metabolizzata a livello del terminale carbossilico della catena B nel deposito sottocutaneo per formare due metaboliti attivi che esplicano un'attività in vitro analoga a quella dell'insulina umana, M1 (21A-Gly-insuline) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Anche il medicamento intatto e i suoi prodotti di degradazione sono presenti in circolo.

Eliminazione

Come peptide, lixisenatide è eliminato attraverso filtrazione glomerulare, seguita da riassorbimento tubulare e successiva degradazione metabolica che produce peptidi più piccoli e amminoacidi che sono reintrodotti nel metabolismo proteico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Uno studio in aperto a dose singola ha valutato la farmacocinetica di lixisenatide 5 µg in soggetti con vari gradi di insufficienza renale (classificati secondo la formula di Cockcroft & Gault che determina la clearance renale della creatinina (CLcr)) rispetto a soggetti sani.

Non sono state osservate differenze rilevanti nella C_max media e nell'AUC di lixisenatide tra i soggetti con funzione renale normale e quelli con insufficienza renale lieve (CLcr 60-90 ml/min). Nei soggetti con insufficienza renale moderata (CLcr 30-60 ml/min), l'AUC è aumentata di circa il 51% e nei soggetti con insufficienza renale grave (CLcr 15-30 ml/min), l'AUC è aumentata di circa l'87%.

Disturbi della funzionalità epatica

Dal momento che lixisenatide è eliminato prevalentemente dai reni, non sono stati condotti studi farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica. Non si ritiene che la disfunzione epatica possa influire sulla farmacocinetica di lixisenatide.

Età, etnia, sesso e peso corporeo

Insulina glargine

L'effetto di età, etnia e sesso sulla farmacocinetica di insulina glargine non è stato valutato. Negli studi clinici controllati su adulti con insulina glargine (100 unità/ml), le analisi di sottogruppi in base all'età, all'etnia e al sesso non hanno mostrato differenze di sicurezza ed efficacia.

Lixisenatide

L'età, il peso corporeo, il sesso e la razza non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi su Suliqua in bambini o adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi su animali con la combinazione di insulina glargine e lixisenatide per valutare la tossicità a dosi ripetute, la carcinogenicità, la genotossicità o la tossicità riproduttiva.

Insulina glargine

I dati preclinici sull'insulina glargine non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva.

Lixisenatide

I dati preclinici provenienti da studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e di genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In studi di carcinogenicità della durata di 2 anni sulla somministrazione sottocutanea sono stati osservati carcinomi a cellule C della tiroide nei ratti, ma non nei topi. La dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) per il carcinoma a cellule C è risultato pari a 40 µg/kg due volte al giorno (BID) nei ratti, corrispondente a un'esposizione sistemica (AUC) 913 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica di 20 µg (QD). Effetti di proliferazione sulle cellule C della tiroide (iperplasie e adenomi) sono stati osservati nei ratti e nei topi a multipli di esposizione molto elevati (≥913 volte e ≥272 volte, rispettivamente) rispetto all'esposizione umana a dosi terapeutiche. Si stima che tali risultati siano causati da un meccanismo non genotossico mediato dal recettore del GLP-1 al quale i roditori sono particolarmente sensibili. Da uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni sui topi, è emerso un aumento dell'incidenza di adenocarcinoma dell'endometrio nel gruppo corrispondente a un tasso di esposizione di 97 volte superiore all'esposizione clinica a dosi terapeutiche.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità maschile e femminile nei ratti. Lesioni reversibili testicolari e dell'epididimo sono state osservate in cani trattati con lixisenatide. La dose senza effetti avversi osservabili (NOAEL) è risultata pari a 2 µg/kg BID, corrispondente a un'esposizione solo 17 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica. Effetti simili sono stati osservati a tutte le dosi testate (NOAEL <5 µg/kg BID) in uno studio di tossicità su cani giovani.

In studi sullo sviluppo embrio-fetale, sono stati osservati malformazioni, ritardo della crescita, ritardata ossificazione ed effetti scheletrici nei ratti e nei conigli a tutte le dosi a partire da 2,5 µg/kg BID, corrispondente nel ratto a un'esposizione sistemica pari a 0,5 volte quella umana alle dosi terapeutiche e a 3,8 volte nei conigli. In entrambe le specie, vi è stata una lieve tossicità materna consistente in un basso consumo di cibo e riduzione del peso corporeo. La crescita neonatale è risultata ridotta in ratti esposti a lixisenatide durante la fine della gestazione e l'allattamento, con un leggero aumento della mortalità della prole.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Suliqua soluzione non deve essere miscelato con altri medicamenti o diluito. La miscelazione o la diluizione possono modificare il profilo tempo/azione e la miscelazione può causare la precipitazione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo il primo utilizzo della penna

Dopo il primo utilizzo della penna la stabilità massima è di 28 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare o collocare vicino allo scomparto del congelatore o a un sacchetto del congelatore. Conservare la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Penna preriempita SoloStar durante l'utilizzo

Non conservare a temperature superiori a 25 °C, stabilità massima di 28 giorni. Non conservare in frigorifero. Non congelare.

Non conservare la penna riempita con l'ago per iniezione inserito.

Conservare la penna preriempita al riparo da fonti di calore dirette e dalla luce. Rimettere il cappuccio sulla penna dopo ogni iniezione per proteggerla dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima di utilizzarla per la prima volta, la penna deve essere conservata obbligatoriamente a temperatura ambiente per 1-2 ore.

Esaminare la cartuccia prima di utilizzarla. Usare solo se la soluzione è limpida, incolore, senza particelle solide visibili e se ha una consistenza acquosa. Suliqua è una soluzione, quindi non deve essere messa in sospensione prima dell'iniezione.

Prima di ciascun utilizzo, occorre sempre inserire un nuovo ago per iniezione. Gli aghi per iniezione non devono essere riutilizzati. Il paziente deve gettare l'ago dopo ogni iniezione.

In caso di ostruzione dell'ago, seguire le spiegazioni fornite nelle istruzioni per l'uso della penna che accompagnano il foglio informativo per il paziente contenuto nelle confezioni di Suliqua.

Le penne vuote non devono essere mai riutilizzate e devono essere correttamente eliminate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente.

Controllare sempre l'etichetta della penna prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione tra i due dosaggi/penne preriempite diversi di Suliqua e/o altri medicamenti antidiabetici iniettabili (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leggere attentamente le istruzioni per l'uso della penna prima di utilizzare Suliqua.

Numero dell'omologazione

66283 (Swissmedic).

Confezioni

Penne preriempite SoloStar® da 3 ml di soluzione iniettabile.

Suliqua 100/50 (Penna preriempita SoloStar® di colore giallo per 10-40 dosi unitarie): scatole da 3 penne (B).

Suliqua 100/33 (Penna preriempita SoloStar® di colore verde per 30-60 dosi unitarie): scatole da 3 penne (B).

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Luglio 2026