Edarbyclor^®

Takeda Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Azilsartan medoxomil (sotto forma di azilsartan medoxomil potassio), clortalidone.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, cellulosa microcristallina, acido fumarico, sodio idrossido (equivalente a 0,4 mg di sodio), idrossipropilcellulosa, crospovidone, magnesio stearato, ipromellosa, talco, titanio diossido (E 171), macrogol 8000, ossido di ferro rosso (E 172).

Inchiostro di stampa:

Gomma lacca, ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Edarbyclor 40 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film contenenti 40 mg di azilsartan medoxomil (sotto forma di azilsartan medoxomil potassio) e 12,5 mg di clortalidone. Le compresse rivestite con film di Edarbyclor 40 mg/12,5 mg sono di colore rosso pallido, rotonde e biconvesse, con un diametro di circa 9,7 mm e con impresso «A/C» e «40/12,5» su un lato.

Edarbyclor 40 mg/25 mg: compresse rivestite con film contenenti 40 mg di azilsartan medoxomil (sotto forma di azilsartan medoxomil potassio) e 25 mg di clortalidone. Le compresse rivestite con film di Edarbyclor 40 mg/25 mg sono di colore rosso chiaro, rotonde e biconvesse, con un diametro di circa 9,7 mm e con impresso «A/C» e «40/25» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Edarbyclor è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale.

Edarbyclor può essere impiegato in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con azilsartan medoxomil o clortalidone in monoterapia.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Edarbyclor può essere assunto ai pasti o lontano dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Edarbyclor 40/12,5 mg può essere impiegato in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con azilsartan medoxomil o clortalidone in monoterapia. La dose iniziale raccomandata è di 40/12,5 mg una volta al giorno per via orale. Dopo 2-4 settimane, questa dose può essere aumentata fino a un massimo di 40/25 mg una volta al giorno nei pazienti la cui pressione arteriosa non risulta adeguatamente controllata con la dose inferiore.

L'effetto ipotensivo si manifesta generalmente entro 1-2 settimane. Dosaggi superiori a 40/25 mg di Edarbyclor non sono indicati.

I pazienti trattati con i singoli componenti (azilsartan medoxomil e clortalidone) possono assumere al loro posto la dose corrispondente di Edarbyclor.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Edarbyclor

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Edarbyclor nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani potenzialmente a rischio di ipotensione è indicato un attento monitoraggio medico.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Edarbyclor

Si raccomanda cautela nei pazienti ipertesi con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) in quanto non sono disponibili esperienze terapeutiche con Edarbyclor in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²) o moderato (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²).

Clortalidone

Il clortalidone può causare azotemia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Azilsartan medoxomil

Azilsartan medoxomil non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, l'uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Poiché le esperienze terapeutiche con azilsartan medoxomil in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono limitate, si raccomanda un attento monitoraggio (cfr. «Farmacocinetica»).

Clortalidone

Nei pazienti con compromissione epatica o malattia epatica progressiva, alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono causare un coma epatico.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Edarbyclor in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state esaminate.

Deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di deplezione del volume intravascolare o di deficit salino (ad es. pazienti con vomito, diarrea o pazienti trattati con dosi elevate di diuretici), il trattamento con Edarbyclor deve essere avviato solo dopo correzione dell'ipovolemia e/o del deficit salino e sotto attento monitoraggio medico.

Impiego in pazienti di colore

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di colore. La riduzione osservata della pressione è risultata simile tra i pazienti di colore (una popolazione che in genere presenta bassi livelli di renina) e quelli non di colore.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Ipertensione durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Edarbyclor è controindicato in pazienti con anuria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Edarbyclor è controindicato in pazienti con iponatriemia refrattaria.

Combinazione di Edarbyclor e aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2) e pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).

Avvertenze e misure precauzionali

«Duplice blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Cfr. «Interazioni».

Ipotensione in pazienti con deplezione di volume o deficit salino

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato, ad esempio i pazienti con ipovolemia o deficit salino (ad es. vomito, diarrea o quelli trattati con diuretici a dosi elevate) può manifestarsi un'ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Edarbyclor. Questi pazienti sono verosimilmente inadatti ad iniziare una terapia con più di un principio attivo, pertanto è necessario correggere il volume circolatorio prima della somministrazione di Edarbyclor. In caso di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione supina e, se necessario, ricevere un'infusione endovenosa con soluzione salina normale. Una reazione ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione alla prosecuzione del trattamento, che solitamente può essere continuato senza problemi non appena la pressione arteriosa si è stabilizzata.

Pazienti con insufficienza renale, stenosi dell'arteria renale o grave insufficienza cardiaca congestizia

Edarbyclor

I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati per l'eventuale deterioramento della funzionalità renale. In presenza di segni indicativi di un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, occorre considerare la sospensione o l'interruzione di Edarbyclor.

Azilsartan medoxomil

Nei pazienti i cui tono vascolare e funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia, grave insufficienza renale o stenosi dell'arteria renale), il trattamento concomitante con medicamenti che agiscono su questo sistema (come ad es. ACE-inibitori e ARAII) è stato associato ad alterazioni quali ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Non può essere escluso un effetto analogo per Edarbyclor.

In questi pazienti si raccomanda un rigoroso monitoraggio del potassio sierico e della creatinina. Come per tutti gli antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di Azilsartan medoxomil deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Stenosi della valvola aortica o mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è richiesta particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO).

Trapianto di rene

Non sono disponibili esperienze con l'uso di Edarbyclor in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene.

Insufficienza epatica

Edarbyclor non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica. Pertanto, l'uso non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario in genere non rispondono agli antipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Edarbyclor non è raccomandato in questi pazienti.

Clortalidone

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa. In presenza di una funzionalità renale gravemente compromessa (GFR <30 ml/min) i diuretici tiazidici possono perdere la loro efficacia diuretica. In questi pazienti, Edarbyclor deve pertanto essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e sotto controllo dei parametri clinici e chimici di laboratorio.

Il clortalidone può peggiorare un'azotemia nei pazienti con malattie renali. In presenza di segni evidenti di una progressiva riduzione della funzionalità renale, come ad esempio livelli aumentati di azoto ureico nel siero, occorre considerare la sospensione o l'interruzione del diuretico.

Elettroliti

Il clortalidone influisce sull'escrezione renale degli elettroliti. Pertanto, si raccomandano controlli regolari dell'equilibrio elettrolitico.

Potassio

L'ipokaliemia è un effetto collaterale indesiderato dose-dipendente che può essere causato dal clortalidone. La somministrazione concomitante di digitale può potenziale gli effetti indesiderati di un'ipokaliemia.

Azilsartan medoxomil attenua l'ipokaliemia indotta dal clortalidone. Tra i pazienti con valori di potassio normali prima dell'inizio del trattamento, si è registrata una riduzione di tali valori (a meno di 3,4 mmol/l) nell'1,7% dei pazienti trattati con Edarbyclor, nello 0,9% dei pazienti trattati con azilsartan medoxomil e nel 13,4% dei pazienti trattati con clortalidone.

Prima di iniziare il trattamento con Edarbyclor si raccomanda di correggere un'eventuale ipokaliemia. Una concomitante carenza di magnesio può complicare la correzione dell'ipokaliemia. Le concentrazioni di potassio e magnesio devono essere regolarmente controllate.

Sodio

I diuretici tiazidici possono causare iponatriemia o peggiorare un'iponatriemia preesistente. Questa condizione può essere associata a sintomi neurologici (vomito, confusione, apatia). La terapia con diuretici tiazidici deve essere avviata solo dopo la correzione di un'iponatriemia preesistente. È necessario un regolare monitoraggio delle concentrazioni sieriche di sodio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione del calcio nelle urine e possono causare un aumento del calcio sierico. La terapia con diuretici tiazidici deve essere avviata solo dopo la correzione di un'ipercalcemia preesistente o dopo aver trattato la patologia causale. Le concentrazioni sieriche del calcio devono essere regolarmente monitorate.

Effetti metabolici

Riducendo la clearance dell'acido urico, il clortalidone può aumentare la concentrazione sierica di acido urico e causare o peggiorare un'iperuricemia, nonché provocare attacchi di gotta nei pazienti predisposti. Per questo motivo, l'uso di Edarbyclor non è raccomandato in pazienti con iperuricemia e/o gotta.

I diuretici tiazidici possono interferire con la tolleranza al glucosio e peggiorare una condizione metabolica diabetica. I livelli sierici di colesterolo e trigliceridi possono aumentare durante l'uso di diuretici tiazidici.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Il clortalidone, una sulfonamide, contenuto in Edarbyclor può causare reazioni idiosincratiche che possono portare a miopia acuta transitoria o a glaucoma ad angolo chiuso secondario. Questo si manifesta con una riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare che tipicamente compaiono da alcune ore ad alcune settimane dopo l'inizio della somministrazione del medicamento. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso secondario può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento iniziale consiste nell'interrompere Edarbyclor il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare non può essere controllata in altro modo, si devono prendere in considerazione misure chirurgiche e mediche. Un fattore di rischio per l'insorgenza del glaucoma ad angolo chiuso durante il trattamento con Edarbyclor potrebbe essere una preesistente allergia alle sulfonamidi o alla penicillina. Durante il trattamento con i tiazidi può verificarsi l'attivazione del lupus eritematoso.

Le reazioni di ipersensibilità ad altri medicamenti della classe dei tiazidi si verificano con maggiore probabilità nei pazienti con allergie ed asma.

Interazioni

Edarbyclor

Le proprietà farmacocinetiche dell'azilsartan medoxomil e del clortalidone restano invariate quando le due sostanze vengono somministrate insieme.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni di Edarbyclor con altri medicamenti, ma sono disponibili dati di studi corrispondenti su azilsartan medoxomil e clortalidone.

Effetto di altri medicamenti su Edarbyclor

Azilsartan medoxomil

L'uso concomitante non è raccomandato

Litio

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione sierica e della tossicità del litio in caso di terapia concomitante con ACE-inibitori. Un effetto analogo potrebbe presentarsi anche con gli ARAII. Data la mancanza di esperienze con l'uso concomitante di azilsartan medoxomil e litio, questa combinazione non è raccomandata. Se la combinazione risulta necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione sierica del litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (come integratori o sostituti del sale contenenti potassio) e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (come integratori o sostituti del sale contenenti potassio) o altri medicamenti (ad es. eparina) può aumentare i livelli di potassio. I livelli di potassio devono essere adeguatamente monitorati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante

Antinfiammatori non steroidei (FANS), come gli inibitori selettivi della COX-2, l'acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi

La somministrazione concomitante di ARAII e FANS (ossia di inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico [>3 g/die] e FANS non selettivi) può indebolire l'effetto antipertensivo. Inoltre, la somministrazione concomitante di ARAII e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzionalità renale e determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Pertanto, si raccomanda di assicurare un'adeguata idratazione e di monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento.

Ulteriori informazioni

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative nel corso di studi sulla somministrazione concomitante di azilsartan medoxomil o azilsartan con amlodipina, antiacidi, clortalidone, digossina, fluconazolo, gliburide, ketoconazolo, metformina, plioglitazone e warfarin.

Non è stato studiato l'effetto di sostanze (ad es. rifampicina o fenobarbital) che possono accelerare la degradazione dell'azilsartan e quindi ridurne l'efficacia.

Azilsartan medoxomil è rapidamente idrolizzato dalle esterasi nella sua frazione attiva, l'azilsartan, nel tratto gastrointestinale e/o durante l'assorbimento del medicamento (cfr. «Farmacocinetica»). Studi in vitro hanno dimostrato che è improbabile che vi siano interazioni dovute all'inibizione delle esterasi.

Bambini e adolescenti

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE-inibitori (ACE-I), antagonisti del recettore per l'angiotensina II (ARAII) o aliskiren

Ipotensione, sincope, iperkaliemia e compromissione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) sono state osservate più frequentemente in corso di «duplice blocco» del RAAS con ARAII, ACE-I o aliskiren rispetto ad una monoterapia con queste sostanze, soprattutto in pazienti normo- o ipotesi all'inizio della terapia.

Il duplice blocco del RAAS deve essere limitato a pazienti selezionati individualmente; si raccomanda un attento controllo della pressione arteriosa, del potassio sierico e della funzionalità renale.

L'assunzione concomitante di Edarbyclor con aliskiren non è raccomandata. Questa combinazione è controindicata in determinati pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Clortalidone

Litio

Dal momento che i diuretici aumentano i livelli di litio nel sangue, tali livelli devono essere monitorati nei pazienti in terapia con litio e trattati in concomitanza con clortalidone. In caso di poliuria indotta dal litio, i diuretici possono avere un effetto antidiuretico paradosso.

Glicosidi digitalici

Un'ipokaliemia o ipomagnesiemia dovuta all'effetto dei tiazidi può favorire l'insorgenza di aritmie cardiache da digitale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri antipertensivi

I diuretici potenziano l'effetto dei medicamenti antipertensivi, ad es. betabloccanti, vasodilatatori, calcioantagonisti, ACE-inibitori, ARB e DRI.

Rilassanti muscoloscheletrici

I diuretici tiazidici potenziano l'effetto dei rilassanti muscoloscheletrici, come ad esempio i derivati del curaro.

Medicamenti che influiscono sui livelli ematici di sodio

L'effetto iponatriemico dei diuretici può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di alcuni medicamenti causa anch'essi di iponatriemia, come ad esempio antidepressivi, antipsicotici e antiepilettici. Si raccomanda cautela in caso di uso prolungato di questi medicamenti.

Medicamenti che influiscono sui livelli sierici di potassio: l'effetto ipokaliemico dei diuretici può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico o antiaritmici.

Antidiabetici

Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e degli antidiabetici orali.

Alcol, barbiturici, narcotici e antidepressivi

La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi può potenziare un'ipotensione ortostatica.

FANS e principi attivi COX-2̩-selettivi: la somministrazione concomitante di FANS (ad es. derivati dell'acido salicilico, indometacina) e principi attivi COX-2-selettivi può indebolire l'attività diuretica e antipertensiva del clortalidone. Una concomitante ipovolemia può indurre un'insufficienza renale acuta.

Allopurinolo, amantadina, diazossido, antineoplastici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)

L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo, accrescere il rischio di effetti indesiderati dell'amantadina, potenziare l'effetto iperglicemico del diazossido nonché ridurre l'escrezione renale di sostanze citotossiche come la ciclofosfamide e il metotrexato, rafforzandone così l'effetto mielosoppressivo.

Anticolinergici

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dagli anticolinergici (ad es. atropina, biperidene), probabilmente a causa della riduzione della motilità intestinale e del rallentamento dello svuotamento gastrico. Al contrario, i medicamenti procinetici come ad esempio la cisapride possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amine pressorie

I diuretici tiazidici possono ridurre la risposta alle amine pressorie, come ad esempio la noradrenalina. La rilevanza clinica di questo effetto non è tuttavia sufficiente ad escluderne l'utilizzo.

Resine a scambio ionico

L'assorbimento dei diuretici tiazidici è ridotto dalla colestiramina o dal colestipolo. Pertanto, la somministrazione di clortalidone e della resina a scambio ionico deve avvenire in momenti diversi. Deve essere scelto l'intervallo temporale più ampio possibile al fine di ridurre al minimo l'interazione.

Vitamina D, sali di calcio

Somministrati in concomitanza con la vitamina D o con sali di potassio, i diuretici tiazidici possono potenziare l'aumento del calcio sierico.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni simili alla gotta.

Metildopa

La letteratura riporta casi di anemia emolitica insorta in seguito alla somministrazione concomitante di clortalidone e metildopa.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di Edarbyclor è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

L'uso di medicamenti con effetti sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale del feto e aumenta il rischio di morbilità e mortalità fetale e neonatale. L'oligoidramnios causato da questi medicamenti può essere associata a ipoplasia polmonare e deformazioni scheletriche nel feto. I potenziali effetti indesiderati nei neonati includono ipoplasie del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Se viene accertata una gravidanza, Edarbyclor deve essere interrotto il prima possibile. Questi eventi indesiderati sono generalmente associati all'uso di questi medicamenti nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Nella maggior parte degli studi epidemiologici per la valutazione delle anomalie fetali successive all'esposizione ad antipertensivi nel primo trimestre non sono emerse differenze tra i medicamenti con effetti sul RAAS rispetto ad altri antipertensivi. Un trattamento adeguato dell'ipertensione della madre durante la gravidanza è indispensabile per un risultato ottimale tanto per la madre quanto per il nascituro.

Se in circostanze eccezionali non fossero disponibili alternative adeguate al trattamento con medicamenti con effetto sul RAAS per una particolare paziente, questa deve essere informata del potenziale rischio per il feto. L'ambiente endoamniotico deve essere regolarmente valutato mediante esami ecografici. Edarbyclor deve essere interrotto in caso di oligoidramnios, a meno che non risulti vitale per la futura madre. A seconda della settimana di gravidanza può essere indicato un esame del feto. Sia la paziente sia il medico devono tuttavia essere consapevoli del fatto che l'oligoidramnios potrebbe comparire solo quando il feto è già danneggiato in modo irreversibile. I lattanti con anamnesi di esposizione a Erdabyclor in utero devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di ipotensione, oliguria e iperkaliemia.

Come altri diuretici, il clortalidone contenuto in Edarbyclor può inoltre ridurre l'irrorazione sanguigna della placenta. Poiché questi medicamenti non prevengono una preeclampsia o gestosi EPH (ingl. Edema, Proteinuria, Hypertension) né ne influenzano il decorso, non devono essere impiegati per trattare l'ipertensione in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'azilsartan sia escreto nel latte materno umano. Tuttavia, è stato osservato che l'azilsartan è presente in piccole concentrazioni nel latte dei ratti in allattamento e che i diuretici tiazidici, come il clortalidone, sono escreti nel latte materno umano. Poiché il clortalidone è escreto nel latte materno e può sopprimere la lattazione, le madri in fase di allattamento devono astenersi dall'utilizzarlo.

Neonati con anamnesi di esposizione a Erdabyclor in utero:

in caso di oliguria o ipotensione, occorre supportare la pressione arteriosa e la funzionalità renale. Potrebbe rendersi necessaria una exsanguignotrasfusione o una dialisi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di Edarbyclor sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine occorre tenere presente che durante un trattamento antipertensivo possono manifestarsi vertigini, stanchezza o, in singoli casi, perdita di coscienza.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Profilo di sicurezza di Edarbyclor

La sicurezza di Edarbyclor è stata esaminata in studi clinici condotti in pazienti trattati con il preparato per un massimo di 52 settimane. Gli effetti indesiderati osservati in associazione al trattamento con Edarbyclor in questi studi clinici sono stati generalmente lievi o moderati. L'effetto indesiderato più comune è stato un aumento della creatinina ematica (13,2%). L'aumento della creatinina ematica è stato dose-dipendente, perlopiù transitorio o non progressivo durante il trattamento ed è rientrato dopo l'interruzione del trattamento. I più comuni motivi di interruzione del trattamento con Edarbyclor sono stati un aumento della creatina sierica e vertigini. L'incidenza degli effetti indesiderati di Edarbyclor non è dipesa dal sesso, dall'età o dall'appartenenza etnica.

Gli effetti indesiderati verificatisi nel corso di studi di fase 3, in doppio cieco, di breve durata, condotti in 2'664 pazienti trattati con Edarbyclor a dosaggio fisso sono riportati di seguito per classe sistemica organica e per termine preferito. Tali effetti sono classificati in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Il profilo di sicurezza di un trattamento combinato con azilsartan medoxomil e clortalidone per 52 settimane in aperto è risultato simile a quello osservato per Edarbyclor.

In tre studi di titolazione, in doppio cieco, con controllo attivo, nei quali Edarbyclor è stato gradualmente titolato a dosi più alte, la frequenza degli eventi indesiderati associati al trattamento e dell'interruzione del trattamento a causa di eventi indesiderati è stata minore rispetto a quella registrata nello studio cardine a dosaggio fisso. L'unico effetto farmacologico indesiderato osservato molto comunemente con Edarbyclor è stato l'aumento della creatinina ematica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperuricemia, aumento dell'acido urico ematico.

Non comune: iperkaliemia, aumento del potassio ematico, ipokaliemia, diminuzione del potassio ematico, iponatriemia, diminuzione del sodio ematico.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, capogiro ortostatico.

Non comune: sincope.

Frequenza non nota: perdita di coscienza.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari.

Frequenza non nota: rabdomiolisi, artralgia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della creatinina ematica (13,2%).

Comune: aumento dell'urea ematica.

Non comune: aumento della glicemia.

Effetti indesiderati post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Dal momento che questi effetti sono stati segnalati spontaneamente e si riferiscono ad una popolazione di dimensioni sconosciute, la loro frequenza non può essere sempre indicata in modo affidabile.

Frequenza non nota: angioedema, angioedema intestinale.

Profilo di sicurezza di azilsartan medoxomil

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici in associazione ad un trattamento con azilsartan medoxomil sono stati per la maggior parte lievi o moderati e non dose-dipendenti. L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati del medicamento è risultata paragonabile all'incidenza osservata con il placebo. L'insorgenza degli effetti indesiderati del trattamento con azilsartan medoxomil non è stata influenzata dal sesso, dall'età o dalla razza.

La seguente tabella riporta effetti indesiderati basati su dati aggregati (dose da 40 e 80 mg) provenienti da studi in monoterapia controllati verso placebo, la cui frequenza è stata maggiore rispetto a quella osservata per il placebo e per i quali è stata ipotizzata l'esistenza di un nesso causale. Le indicazioni della frequenza degli effetti indesiderati si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), incluse le segnalazioni di singoli casi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Con la somministrazione concomitante di azilsartan medoxomil e clortalidone, la frequenza degli aumenti della creatinina ematica e dell'ipotensione è passata da «non comune» a «comune». Sebbene non sia stata descritta negli studi controllati verso placebo, l'azotemia si è verificata comunemente con la somministrazione concomitante di azilsartan medoxomil e clortalidone.

Con la somministrazione concomitante di azilsartan medoxomil e amlodipina, la frequenza degli edemi periferici è passata da «non comune» a «comune», ma è stata minore rispetto alla somministrazione di amlodipina da sola.

In uno studio controllato verso placebo, gli effetti indesiderati del medicamento osservati con la dose da 20 mg di azilsartan medoxomil sono stati descritti con una frequenza paragonabile a quella registrata per le dosi da 40 e 80 mg.

L'angioedema (incluso edema periorale e periorbitale) è stato osservato nello 0,2% dei pazienti durante un trattamento con azilsartan medoxomil in aperto, ma non negli studi controllati. Le interruzioni anticipate del trattamento a causa di eventi indesiderati sono state rare negli studi in monoterapia controllati verso placebo e si sono verificate con una frequenza paragonabile nei singoli gruppi di trattamento (2,3%, 1,9% e 2,6% rispettivamente per placebo, azilsartan medoxomil 40 mg e azilsartan medoxomil 80 mg).

Esami diagnostici

Negli studi clinici controllati, occasionalmente sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti nei parametri standard di laboratorio con azilsartan medoxomil.

Concentrazione sierica di creatinina

Negli studi in monoterapia, randomizzati, controllati verso placebo è stato osservato un aumento della concentrazione sierica di creatinina con frequenza paragonabile con azilsartan medoxomil e placebo. La co-somministrazione di azilsartan medoxomil e diuretici come il clortalidone ha determinato una maggiore incidenza degli aumenti della creatinina ematica. Questo dato è in linea con le osservazioni effettuate con altri ARAII e ACE-inibitori ed è stato associato a riduzioni più marcate della pressione arteriosa durante la terapia combinata rispetto alla monoterapia. In molti casi, l'aumento della creatinina ematica è risultato reversibile o non è progredito durante la continuazione della terapia. La maggior parte dei casi in cui l'aumento della concentrazione non si era normalizzato con il prosieguo del trattamento è risultata reversibile con l'interruzione del trattamento stesso. Nella maggior parte dei pazienti, i livelli di creatinina sono rientrati ad un valore uguale o prossimo al basale.

Emoglobina ed ematocrito

Come descritto per altri ARAII, negli studi in monoterapia controllati verso placebo è stata descritta una lieve riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (riduzione media di circa 3 g/l o 1% vol.).

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Profilo di sicurezza di clortalidone

Frequenza: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1'000, >1/10'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi ed eosinofilia.

Molto raro: insufficienza midollare, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: nefrite interstiziale allergica.

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (20%) (soprattutto ad alto dosaggio), iperuricemia (12%), aumento dei lipidi ematici.

Comune: iponatriemia, ipomagnesiemia, iperglicemia.

Raro: ipercalcemia, glicosuria, peggioramento di una condizione metabolica diabetica e gotta.

Molto raro: alcalosi ipocloremica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini.

Raro: parestesie, cefalea.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi visivi.

Frequenza non nota: miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso.

Patologie cardiache

Raro: aritmie cardiache.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, che può essere potenziata da alcol, anestetici o sedativi.

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: edema polmonare non cardiogeno.

Patologie gastrointestinali

Comune: diminuzione dell'appetito, fastidio addominale.

Raro: nausea, vomito, dolore addominale, costipazione e diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: colestasi o ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria e altre eruzioni cutanee.

Raro: fotosensibilizzazione.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati nell'ambito delle esperienze successive all'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne la frequenza in maniera affidabile.

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, compromissione renale, anemia aplastica, eritema multiforme, piressia, spasmi muscolari, debilità, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda il sovradosaggio nell'uomo.

Azilsartan medoxomil

Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda il sovradosaggio nell'uomo. Nel corso di studi controllati condotti in volontari sani sono state somministrate dosi fino a 320 mg di azilsartan medoxomil una volta al giorno per un periodo di 7 giorni, risultando ben tollerate. In caso di sovradosaggio deve essere istituita una terapia di supporto in funzione dello stato clinico del paziente. Azilsartan non è dializzabile.

Clortalidone

Come sintomi di sovradosaggio acuto possono manifestarsi nausea, debilità, vertigini e disturbi dell'equilibrio elettrolitico. Non esiste alcun antidoto specifico, ma si raccomanda una lavanda gastrica seguita dal trattamento di supporto. Se necessario, è anche possibile somministrare con cautela una soluzione salina di destrosio con potassio per via endovenosa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09DA09

Meccanismo d'azione

Edarbyclor

Edarbyclor è una combinazione di azilsartan medoxomil (antagonista dell'angiotensina; sotto forma di sale di potassio) e clortalidone (diuretico tiazidico).

Azilsartan medoxomil è un profarmaco ed è idrolizzato ad azilsartan nel tratto gastrointestinale durante l'assorbimento. L'azilsartan è un antagonista selettivo dell'angiotensina II del sottotipo 1. Il clortalidone è un diuretico monosulfamidico tiazido-simile. La differenza chimica rispetto ai diuretici tiazidici risiede nell'assenza della struttura della benzotiadiazina.

I principi attivi di Edarbyclor agiscono sulla regolazione della pressione arteriosa con due diversi meccanismi d'azione. L'azilsartan blocca gli effetti dell'angiotensina II sul muscolo cardiaco e sulla muscolatura vascolare liscia (vasocostrizione) o sulle cellule del surrene e del rene (riassorbimento del sodio). Il clortalidone induce una diuresi con aumentata escrezione di sodio e cloruro a livello del tubulo renale distale (prima parte del convoluto distale).

Azilsartan medoxomil

L'angiotensina II è formata a partire dall'angiotensina I in una reazione catalizzata dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chinasi II).

L'angiotensina II è il principale ormone ipertensivo del sistema renina-angiotensina; i suoi effetti includono: vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell'aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento del sodio nel rene. L'azilsartan blocca gli effetti vasocostrittori e di rilascio dell'aldosterone ad opera dell'angiotensina II inibendo selettivamente il legame dell'angiotensina II al recettore AT₁ in numerosi tessuti, come ad esempio la muscolatura vascolare liscia e il surrene. La sua azione è dunque indipendente dalla via metabolica implicata nella sintesi dell'angiotensina II.

Molti tessuti presentano anche un recettore AT₂, ma non è noto se questo sia associato all'omeostasi cardiovascolare. L'azilsartan presenta un'affinità oltre 10'000 volte maggiore per il recettore AT₁ che per il recettore AT₂.

Il blocco del sistema renina-angiotensina con ACE-inibitori che inibiscono la biosintesi dell'angiotensina II a partire dall'angiotensina I è spesso sfruttato nel trattamento dell'ipertensione. Gli ACE-inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata dall'ACE. Poiché l'azilsartan non inibisce l'ACE (chinasi II), non dovrebbe influenzare neanche la concentrazione di bradichinina. Finora non è noto se questa differenza abbia una qualche rilevanza clinica. L'azilsartan non si lega (e non blocca) altri recettori o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nel meccanismo di regolazione cardiovascolare.

Il blocco del recettore AT₁ inibisce il feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina. L'aumento dell'attività della renina plasmatica e della concentrazione ematica di angiotensina II che ne consegue non supera l'effetto antipertensivo di azilsartan.

Clortalidone

Il clortalidone induce una diuresi con aumentata escrezione di sodio e cloruro. Sembra che il sito d'azione sia situato a livello del tubulo renale distale (prima parte del convoluto distale). Gli effetti diuretici del clortalidone determinano una riduzione del volume di liquido extracellulare, del volume plasmatico, della gittata cardiaca, del sodio corporeo totale scambiabile, della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale. Sebbene il meccanismo d'azione del clortalidone e dei medicamenti analoghi non sia pienamente chiarito, la sua azione ipotensiva sembra basarsi sulla deplezione idrosodica.

Farmacodinamica

Edarbyclor

Le compresse di Edarbyclor si sono dimostrate efficaci nel ridurre la pressione arteriosa. Tanto l'azilsartan medoxomil quanto il clortalidone abbassano la pressione arteriosa riducendo la resistenza a livello periferico, seppur attraverso meccanismi d'azione complementari. Nei pazienti in cui 80 mg di azilsartan medoxomil non consentono di ottenere un controllo adeguato, il passaggio a Edarbyclor 40/12,5 mg permette di ridurre la pressione sistolica/diastolica di altri 13/6 mmHg. Nei pazienti in cui 25 mg di clortalidone non consentono di ottenere un controllo adeguato, il passaggio a Edarbyclor 40/12,5 mg permette di ridurre la pressione arteriosa di altri 10/7 mmHg.

Azilsartan medoxomil

Azilsartan inibisce l'effetto ipertensivo di un'infusione di angiotensina II in maniera dose-dipendente. Una singola dose di azilsartan, corrispondente a 32 mg di azilsartan medoxomil, ha inibito l'effetto ipertensivo massimo di circa il 90% e di circa il 60% dopo 24 ore. Dopo somministrazione singola e ripetuta di azilsartan medoxomil a volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e II e l'attività della renina plasmatica sono aumentate, mentre la concentrazione plasmatica di aldosterone è diminuita. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla concentrazione di potassio o di sodio nel siero.

Clortalidone

Nei soggetti con funzionalità renale normale, la diuresi è indotta da 12,5 mg di clortalidone. Il conseguente aumento dell'escrezione di sodio e cloruro nelle urine e l'aumento, meno marcato, dell'escrezione di potassio nelle urine sono dose-dipendenti e si manifestano sia nei volontari sani sia nei pazienti con edema. L'effetto diuretico si presenta dopo 2-3 ore, raggiunge il massimo dopo 4-24 ore e può protrarsi per 2-3 giorni.

Efficacia clinica

L'effetto ipotensivo di Edarbyclor è stato esaminato complessivamente in 5 studi controllati, randomizzati, 4 dei quali in doppio cieco, con controllo attivo e 1 a lungo termine, in aperto, con controllo attivo. La durata degli studi era compresa tra 8 settimane e 12 mesi e l'intervallo di dosaggio andava da 20/12,5 mg a 80/25 mg una volta al giorno. È stato valutato un totale di 5'310 pazienti (3'082 trattati con Edarbyclor, 2'228 con un comparatore attivo) con ipertensione moderata o grave. L'età media dei pazienti randomizzati era di 57 anni, il 52% dei partecipanti erano uomini, il 72% dei pazienti erano di razza bianca, il 21% dei pazienti erano di colore, il 15% soffriva di diabete, il 70% presentava una funzionalità renale lievemente o moderatamente compromessa; l'IMC medio era pari a 31,6 kg/m².

In uno studio fattoriale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli, della durata di 8 settimane condotto in pazienti con ipertensione da moderata a grave, l'effetto ipotensivo di Edarbyclor è stato valutato rispetto alle corrispondenti monoterapie. Lo studio ha incluso 1'714 pazienti con pressione sistolica compresa tra 160 e 190 mmHg (media: 165 mmHg) e pressione diastolica <119 mmHg (media: 95 mmHg) all'inizio dello studio, randomizzandoli a uno degli 11 bracci di trattamento attivo.

Le 6 combinazioni terapeutiche esaminate di azilsartan medoxomil 20, 40 o 80 mg e clortalidone 12,5 o 25 mg hanno prodotto una riduzione statisticamente significativa della pressione sistolica e diastolica, determinata mediante monitoraggio dinamico della pressione arteriosa (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) e misurazioni cliniche effettuate alla concentrazione minima (through) di principio attivo rispetto alle corrispondenti monoterapie.

Dopo 8 settimane di trattamento con Edarbyclor 40/12,5 mg, la riduzione della pressione sistolica/diastolica era pari a 37/16 mmHg, rispetto ai 21/7 mmHg con clortalidone 12,5 mg e 23/9 mmHg con azilsartan medoxomil 40 mg. Con Edarbyclor 40/25 mg, la riduzione della pressione sistolica/diastolica era pari a 40/17 mmHg, rispetto ai 27/9 mmHg con clortalidone 25 mg e 23/9 mmHg con azilsartan medoxomil 40 mg.

La riduzione della pressione arteriosa misurata clinicamente sembra più marcata rispetto a quella misurata per ABPM, poiché la prima include un effetto placebo che non è stato direttamente misurato. L'effetto ipotensivo si è presentato in gran parte entro la 1^a-2^a settimana di trattamento. L'effetto ipotensivo è stato mantenuto per il periodo di 24 ore.

Edarbyclor ha ridotto in maniera efficace la pressione arteriosa indipendentemente dall'età, dal sesso o dall'appartenenza etnica dei pazienti.

Edarbyclor si è dimostrato efficace nel trattamento dei pazienti di colore, che in genere appartengono ad una popolazione con bassi livelli di renina.

In uno studio in doppio cieco di 12 settimane, con titolazione forzata, condotto in pazienti con ipertensione da moderata a grave, Edarbyclor 40/25 mg si è dimostrato statisticamente superiore (P<0,001) rispetto alla combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (OLM/HCTZ) 40/25 mg nel ridurre la pressione sistolica. Alla 12^a settimana, la variazione della pressione sistolica/diastolica clinicamente validata rispetto al basale era pari a -43/-19 mmHg nel gruppo di titolazione Edarbyclor 40/25 mg, rispetto a -37/-16 mmHg del gruppo di titolazione OLM/HCTZ 40/25 mg. All'interno dei gruppi di titolazione è stata osservata una riduzione graduale statisticamente significativa della pressione arteriosa, con il massimo dell'effetto osservato nella 2^a settimana. Risultati analoghi sono stati raggiunti in tutti i sottogruppi, definiti in base all'età, al sesso o all'appartenenza etnica dei pazienti.

Nelle misurazioni ABPM, Edarbyclor ha ridotto la pressione arteriosa a tutte le ore dell'intervallo di assunzione di 24 ore più efficacemente rispetto a OLM/HCTZ.

Esiti cardiovascolari

Non sono disponibili dati di studi con Edarbyclor che dimostrino una riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti ipertesi.

Farmacocinetica

Edarbyclor

Dopo somministrazione orale di Edarbyclor, le concentrazioni plasmatiche massime di azilsartan e clortalidone sono raggiunte rispettivamente dopo 3 ore e 1 ora. La velocità (C_max e T_max) e l'entità (AUC) dell'assorbimento di azilsartan sono simili sia quando questo viene somministrato da solo sia quando viene somministrato insieme al clortalidone. L'entità (AUC) dell'assorbimento del clortalidone è simile sia quando questo viene somministrato da solo sia quando viene somministrato insieme ad azilsartan medoxomil; la concentrazione massima (C_max) del clortalidone contenuto in Edarbyclor era tuttavia del 47% più alta. Le emivite di eliminazione di azilsartan e clortalidone sono pari rispettivamente a circa 12 ore e 45 ore.

Il cibo non ha effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità di Edarbyclor.

Azilsartan medoxomil

Dopo somministrazione orale, azilsartan medoxomil è rapidamente idrolizzato nel principio attivo azilsartan nel tratto gastrointestinale e/o durante l'assorbimento. In base a studi in vitro, la carbossimetilenebutenolidasi è coinvolta nell'idrolisi nell'intestino e nel fegato. Nell'idrolisi dell'azilsartan medoxomil ad azilsartan sono inoltre coinvolte le esterasi plasmatiche.

Assorbimento

Azilsartan medoxomil:

La biodisponibilità orale assoluta di azilsartan medoxomil stimata in base alla concentrazione plasmatica dell'azilsartan è di circa il 60%. Dopo la somministrazione orale di azilsartan medoxomil, le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di azilsartan sono raggiunte entro 1,5-3 ore. La biodisponibilità dell'azilsartan non è influenzata dall'assunzione di cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Clortalidone:

La biodisponibilità di una dose orale da 50 mg di clortalidone è di circa il 64%. I livelli ematici massimi sono raggiunti 8-12 ore dopo l'assunzione. In media, il livello ematico massimo è pari a 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) dopo l'assunzione di 25 mg e a 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) dopo l'assunzione di 50 mg.

Distribuzione

Azilsartan medoxomil

Il volume di distribuzione di azilsartan è di circa 16 litri. L'azilsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (>99%), in particolare all'albumina sierica. Il legame alle proteine è costante a concentrazioni di azilsartan nel plasma nettamente superiori alla concentrazione raggiunta alla dose raccomandata.

Clortalidone

Nell'intervallo fino a 100 mg, l'aumento dell'AUC è proporzionale alla dose. Con la somministrazione ripetuta di 50 mg/die, la concentrazione ematica raggiunge lo stato stazionario dopo 1-2 settimane, ed è in media di 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l) al termine dell'intervallo di dosaggio di 24 ore.

Il clortalidone è presente solo in minima parte in forma libera nel sangue poiché si accumula in larga misura negli eritrociti ed è legato alle proteine plasmatiche. Dal momento che il clortalidone è legato ampiamente e con elevata affinità alla carboanidrasi degli eritrociti, solo l'1,4% della dose totale di clortalidone nel sangue intero viene recuperato nel plasma allo stato stazionario durante il trattamento con 50 mg/die. In vitro, il clortalidone è legato per circa il 76% alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina.

Il clortalidone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Nelle madri trattate con 50 mg di clortalidone al giorno prima e dopo il parto, la concentrazione di clortalidone nel sangue intero del feto era pari a circa il 15% del valore misurato nel sangue materno. La concentrazione di clortalidone nel liquido amniotico e nel latte materno è pari a circa il 4% del livello ematico materno.

Metabolismo

Azilsartan medoxomil

Azilsartan è metabolizzato in due metaboliti primari. Il metabolita principale nel plasma, detto metabolita M-II, è formato per O-dealchilazione, mentre il metabolita minore, M-I, si forma per decarbossilazione. La formazione del metabolita M-II è correlata principalmente all'attività del CYP2C9. L'esposizione sistemica ad entrambi i metaboliti nell'uomo è stata di circa il 50% (M-II) e inferiore all'1% (M-I) rispetto all'esposizione ad azilsartan. M-I e M-II non contribuiscono all'attività farmacologica di azilsartan. L'effetto del genotipo del CYP2C9 sulla farmacocinetica dell'azilsartan non è stato esaminato.

Eliminazione

Azilsartan medoxomil

Dopo somministrazione di una dose orale di azilsartan medoxomil marcato con ¹⁴C, circa il 55% della radioattività è stato recuperato nelle feci e circa il 42% nelle urine, con il 15% della dose escreta nelle urine sotto forma di azilsartan. L'emivita di eliminazione dell'azilsartan è di circa 11 ore e la clearance renale di circa 2,3 ml/min. Le concentrazioni di azilsartan allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni e non si verificano accumuli nel plasma dopo la somministrazione ripetuta di dosi giornaliere.

Clortalidone

L'emivita di eliminazione non si modifica durante il trattamento prolungato. Il clortalidone è eliminato dal sangue intero e dal plasma con un'emivita media di 50 ore. La maggior parte di una dose assorbita di clortalidone è eliminata per via renale con una clearance plasmatica media di 60 ml/min. Per contro, metabolismo ed eliminazione attraverso il fegato e la bile svolgono un ruolo minore nell'eliminazione. Il clortalidone è eliminato per il 70% circa nelle urine e nelle feci, principalmente in forma immodificata, nell'arco di 120 ore.

Linearità/non linearità

Azilsartan medoxomil

È stata osservata un'esposizione all'azilsartan proporzionale alla dose dopo somministrazione singola o ripetuta da 20 mg a 320 mg di azilsartan.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Azilsartan medoxomil

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica dell'azilsartan in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata esaminata.

Pazienti anziani

La farmacocinetica dell'azilsartan non differisce in modo significativo tra i pazienti giovani (fascia d'età: 18-45 anni) e anziani (fascia d'età: 65-85 anni).

Disfunzioni renali

In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'AUC dell'azilsartan ha evidenziato incrementi del ±30%, ±25% e ±95%. Nessun aumento (±5%) è stato osservato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale emodializzati. Tuttavia, non vi sono esperienze cliniche in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale terminale (cfr. «Posologia/impiego»). L'emodialisi non elimina l'azilsartan dalla circolazione sistemica.

Disturbi della funzionalità epatica

La somministrazione di azilsartan fino a 5 giorni in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) ha prodotto un lieve aumento dell'esposizione all'azilsartan (aumento da 1,3 a 1,6 dell'AUC) (cfr. «Posologia/impiego»). Non sono stati effettuati studi in pazienti con grave compromissione epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Sesso

La farmacocinetica dell'azilsartan non differisce in misura significativa tra uomini e donne. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Razza

La farmacocinetica dell'azilsartan non ha evidenziato differenze significative tra la popolazione bianca e di colore. Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sulla razza.

Clortalidone

La presenza di una compromissione renale non sembra alterare la farmacocinetica del clortalidone.

Molto probabilmente, il fattore limitante per la velocità di eliminazione del medicamento dal sangue o dal plasma è la sua affinità per la carboanidrasi degli eritrociti.

Sebbene l'assorbimento sia lo stesso, l'eliminazione del clortalidone avviene più lentamente nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti sani. Nei pazienti di età avanzata trattati con clortalidone è dunque indicato un attento monitoraggio medico.

Dati preclinici

Cancerogenicità, mutagenicità e compromissione della fertilità

Non sono stati effettuati studi per la valutazione della cancerogenicità, della mutagenicità e della compromissione della fertilità con la combinazione azilsartan medoxomil/clortalidone. Studi corrispondenti sono stati invece effettuati per il solo azilsartan medoxomil.

Azilsartan medoxomil

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di azilsartan medoxomil e di M-II, il principale metabolita nell'uomo, è stato esaminato in uno studio di 6 mesi condotto in topi transgenici rasH2 e in un altro studio di 2 anni condotto nei ratti. Nessuno dei due composti si è dimostrato cancerogeno in una delle due specie. Anche l'azilsartan, il principio attivo prodotto dalla conversione dell'azilsartan medoxomil, si è dimostrato non cancerogeno in uno studio di 2 anni nel topo e nel ratto.

Mutagenicità

Studi di mutagenicità e clastogenicità in vitro e in vivo di azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II mostrano che questi composti non comportano alcun rischio di genotossicità per l'uomo.

Compromissione della fertilità

Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II non hanno avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Proprietà tossicologiche e/o farmacologiche nell'animale

Edarbyclor

I profili di sicurezza di azilsartan medoxomil e clortalidone in monoterapia sono stati studiati separatamente. Il profilo tossicologico di Edarbyclor è stato caratterizzato in uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta della durata di 13 settimane nel ratto. I risultati di questo studio indicano che la somministrazione combinata di azilsartan medoxomil, M-II e clortalidone determina un aumento dell'esposizione al clortalidone. La somministrazione concomitante di azilsartan medoxomil, M-II e clortalidone ha potenziato la tossicità farmaco-mediata, inclusa la riduzione dell'aumento ponderale e una minore assunzione di cibo nei ratti maschi, nonché un'iperazotemia in entrambi i sessi. Ad eccezione di questi risultati, in questo studio non sono emersi effetti tossicologici sinergici.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto non sono stati osservati effetti teratogeni né un aumento della mortalità fetale nella prole di madri trattate in concomitanza con azilsartan medoxomil, M-II e clortalidone a dosi tossiche per la madre.

Azilsartan medoxomil

Tossicità per la riproduzione

Azilsartan medoxomil, azilsartan e M-II non sono risultati teratogeni nel ratto o nel coniglio. In studi sullo sviluppo peri- e postnatale sono stati osservati effetti indesiderati sulla vitalità dei cuccioli dopo la somministrazione di azilsartan medoxomil a ratti in gravidanza e in allattamento (a una dose pari a 1,2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg/m²). Nel ratto, l'azilsartan attraversa la placenta, è stato rilevato nei feti dei ratti in gravidanza ed è stato escreto nel latte di ratti in allattamento.

Clortalidone

Gli studi sull'induzione di mutazioni genetiche in batteri o colture di cellule di mammifero hanno dato esito negativo. In colture di cellule di ovaio di criceto cinese (cellule CHO), dosi citotossiche elevate hanno causato aberrazioni cromosomiche. L'esame della capacità di riparazione del DNA in epatociti di ratto o micronuclei nel midollo osseo del topo o nel fegato di ratto non ha tuttavia fornito alcuna evidenza di induzione di danno cromosomico. Pertanto, quanto osservato nelle cellule CHO è considerato un effetto citotossico e non genotossico. Se ne conclude che il clortalidone non presenta alcun rischio di effetti mutageni per l'uomo.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine con il clortalidone.

Gli studi di teratogenicità nel topo, nel ratto, nel criceto e nel coniglio non evidenziano alcun potenziale teratogeno. Un aumento del numero di riassorbimenti è stato osservato in uno studio sui topi ad un dosaggio; tale effetto tuttavia non è stato osservato in altri tre studi condotti nel topo allo stesso livello di dose. Uno studio nel ratto ha rivelato un aumento della tossicità embriofetale già alla dose minima di 75 mg/kg in presenza di tossicità materna; tuttavia, risultati simili non sono stati riportati in altri studi nel ratto, neanche a livelli di dose più elevati.

È stato dimostrato che il clortalidone non ha alcun effetto sulla fertilità nei ratti ad un dosaggio.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

63145 (Swissmedic)

Confezioni

Edarbyclor 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film:

Blister da 28, 56 e 98 compresse rivestite con film (B).

Edarbyclor 40 mg/25 mg compresse rivestite con film:

Blister da 28, 56 e 98 compresse rivestite con film (B).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Maggio 2025