Tyverb®
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Lapatinibum ut lapatinibi ditosylat monohydricus.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
Rivestimento della compressa: hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogol 400, polysorbatum 80, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172).
Una compressa contiene circa 2.82 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 250 mg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
In associazione con capecitabina per il trattamento di pazienti affette da carcinoma mammario avanzato o metastatico, in caso di sovraespressione di ErbB2 (HER2) con progressione dopo una precedente terapia con trastuzumab in stato metastatico.
Posologia/Impiego
Il trattamento con Tyverb deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.
Prima dell'inizio del trattamento e nel corso dello stesso, è necessario determinare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).
Tyverb viene assunto in associazione con capecitabina. L'associazione con altri agenti citotossici non è stata studiata.
La dose di Tyverb è di 1 250 mg (5 compresse) una volta al giorno come terapia a lungo termine. Pertanto, la dose non deve essere mai suddivisa. Tyverb deve essere assunto almeno un'ora prima o almeno un'ora dopo un pasto leggero. Non recuperare le eventuali dosi dimenticate, ma assumere la dose successiva secondo l'orario previsto. Non assumere Tyverb con succo di pompelmo.
La dose di capecitabina è di 2 000 mg/m2 al giorno suddivisa in 2 dosi nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni. La capecitabina deve essere assunta entro 30 minuti dopo un pasto.
Adeguamento della dose a seguito di tossicità
Interrompere la somministrazione di Tyverb in caso di paziente con tossicità di grado 2 o superiore. In caso di miglioramento dei sintomi (tossicità di grado 1 o meglio), la somministrazione può essere ripresa alla dose di 1 250 mg/die. In caso di ricomparsa della tossicità, la dose deve essere ridotta a 1 000 mg/die.
Cardiotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»):
Tyverb deve essere interrotto nelle pazienti con cardiotossicità di grado 3 o superiore oppure in caso di comparsa di sintomi che suggeriscono una riduzione della LVEF oppure se la loro LVEF scende al di sotto del limite inferiore della norma. L'assunzione di Tyverb potrà essere ripresa dopo almeno 2 settimane in dose ridotta da 1 000 mg/die solo se la LVEF si normalizza e se la paziente non accusa alcun sintomo.
Malattia interstiziale polmonare/polmonite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»):
La somministrazione di Tyverb deve essere interrotta in pazienti con sintomi polmonari che suggeriscono la presenza di una malattia interstiziale polmonare/polmonite di grado 3 o superiore.
Gravi reazioni cutanee (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»):
La somministrazione di lapatinib deve essere interrotta nelle pazienti affette da grave esantema della cute progressivo con formazione di vescicole o lesioni delle mucose.
Istruzioni posologiche speciali
Insufficienza renale:
Non vi è alcuna esperienza sull'impiego di Tyverb in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Poiché meno del 2% di una dose viene escreto per via renale, non sono necessari adeguamenti della dose.
Insufficienza epatica:
A causa dell'elevata esposizione al lapatinib (cfr. «Farmacocinetica»), è necessario prestare attenzione durante la somministrazione di Tyverb nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave. I dati disponibili sulla sicurezza e l'efficacia di Tyverb in pazienti affette da compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire una raccomandazione sull'adeguamento della dose.
Bambini e adolescenti:
L'efficacia e la tollerabilità di lapatinib in pediatria non sono state studiate.
Pazienti anziane:
Non sono presenti raccomandazioni posologiche specifiche per le pazienti anziane.
I dati sull'impiego di lapatinib in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati. In generale, non sono state osservate differenze in base all'età in termini di sicurezza ed efficacia in questi regimi di trattamento. Non è possibile escludere una maggiore sensibilità al lapatinib nelle persone anziane.
Per le indicazioni sull'adeguamento della dose, consultare l'informazione professionale della capecitabina.
Controindicazioni
Ipersensibilità al lapatinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Per le controindicazioni e le misure precauzionali della capecitabina, consultare l'informazione professionale della capecitabina.
Avvertenze e misure precauzionali
Cardiotossicità
Sono stati riscontrati casi di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), generalmente nelle prime 9 settimane di trattamento, in circa l'1% delle pazienti, di solito senza sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali casi di riduzione della LVEF si sono risolti o sono migliorati in più del 60% dei casi dopo l'interruzione del trattamento con Tyverb. In circa lo 0.3% delle pazienti è stata riscontrata una riduzione sintomatica della LVEF. Tra i sintomi osservati sono stati riscontrati dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni. Dopo aver sospeso la terapia con Tyverb, tali episodi si sono risolti in poco tempo. Prima di iniziare il trattamento con Tyverb e nel corso dello stesso è necessario stabilire la LVEF in tutte le pazienti (cfr. «Posologia/impiego»). Occorre prestare cautela nel caso di somministrazione di Tyverb in pazienti con condizioni che possono ridurre la funzionalità ventricolare sinistra.
È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc concentrazione-dipendente nel corso di uno studio crossover specifico controllato con placebo fra le partecipanti con tumori solidi in stato avanzato (cfr. «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»). Prestare cautela se il lapatinib viene somministrato in pazienti con un prolungamento dell'intervallo QTc o un rischio elevato di prolungamento QTc. Queste includono pazienti con sindrome congenita del QT lungo, ipokaliemia o ipomagnesiemia così come pazienti trattate con antiaritmici o altri medicamenti che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT (ad es. antibiotici macrolidi o chinolonici, antidepressivi triciclici, antipsicotici). Un'eventuale ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima della somministrazione di lapatinib.
Diarrea
Sono stati segnalati casi di diarrea grave, inclusi alcuni con esito fatale.
La diarrea si verifica generalmente nelle prime fasi del trattamento con lapatinib. In quasi la metà dei soggetti interessati, la diarrea insorge per la prima volta entro i primi 6 giorni e di solito dura dai 4 ai 5 giorni. La diarrea indotta dal lapatinib presenta in genere un grado di severità ridotto; casi gravi di diarrea di grado NCI-CTCAE 3 e 4 si sono verificati, rispettivamente, in < 10% e in < 1% delle pazienti. Alla comparsa dei primi segni di diarrea, si raccomanda di assumere immediatamente antidiarroici (come ad es. il loperamide).
In caso di diarrea grave, può essere necessario ricorrere alla somministrazione di elettroliti o liquidi per via orale o endovenosa oppure l'interruzione o la sospensione della terapia con Tyverb.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
In associazione alla terapia con lapatinib, sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale e polmonite (cfr. «Effetti indesiderati»). Le pazienti devono pertanto essere monitorate per l'insorgenza di sintomi polmonari che suggeriscano la presenza di malattia polmonare interstiziale e polmonite (cfr. «Posologia/impiego»).
Epatotossicità
Casi di epatotossicità (ALT o AST > 3 volte l'ULN e bilirubina totale > 1.5 volte l'ULN) o eventi epatobiliari gravi associati al lapatinib o casi di «Hy's law» (legge di Hy) sono stati osservati sia negli studi clinici che nei report di post-commercializzazione (esperienza post-marketing); (cfr. «Effetti indesiderati»). Ci sono stati rari casi di epatotossicità grave, talvolta con esito letale. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi dopo aver interrotto la terapia con Tyverb.
La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento ed in seguito mensilmente o in base alla situazione clinica.
Le pazienti portatrici degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 presentano un rischio maggiore di epatotossicità associata a lapatinib. Secondo un ampio studio clinico randomizzato con lapatinib in monoterapia (n = 1194), il rischio complessivo di danno epatico di grado elevato (ALT superiore a cinque volte il limite superiore normale, grado 3 di NCI-CTCAE) era del 2% (1:50); nelle portatrici degli alleli DQA1*02: 01 e DRB1*07:01 il rischio era dell'8% (1:12) mentre nelle non portatrici dello 0.5% (1:200). Nelle popolazioni caucasiche, asiatiche, africane e latinoamericane, l'allele HLA a rischio è comune (15-25%), ma meno comune nelle popolazioni giapponesi (1%). In caso di grave compromissione epatica, la somministrazione di Tyverb deve essere interrotta e non ripresa successivamente.
Gravi reazioni di ipersensibilità cutanea
Durante il trattamento con Tyverb sono stati osservati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi tossica epidermica (TEN). Le pazienti devono essere istruite a consultare immediatamente il proprio medico in presenza di esantema della cute doloroso.
In questi casi, il trattamento con il medicamento deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia alternativa.
Trattamento concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 deve avvenire con estrema cautela a causa dell'aumento o della riduzione dell'esposizione a lapatinib (cfr. «Interazioni»).
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».
Interazioni
Il lapatinib è sostanzialmente un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo, inibitore del CYP3A4, e lapatinib ha aumentato l'esposizione sistemica al lapatinib di circa 3.6 volte e ha prolungato l'emivita a 1.7 volte. La somministrazione concomitante di carbamazepina, induttore del CYP3A4, e lapatinib ha ridotto l'esposizione sistemica di lapatinib di circa il 72%. La somministrazione concomitante di Tyverb con inibitori del CYP3A4 (inclusi ma non limitati a eritromicina, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, succo di pompelmo, ritonavir, saquinavir, cisapride, verapamil, pimozide, nefazodone, ciclosporina) o induttori del CYP3A4 (inclusi ma non limitati a rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) deve avvenire solo quando strettamente necessario ed è obbligatorio monitorare la risposta clinica e l'eventuale insorgenza di eventi indesiderati.
La dissoluzione di lapatinib è pH-dipendente. Il pretrattamento con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) ha ridotto l'esposizione sistemica al lapatinib in media del 27% (6-49%). Pertanto, lapatinib deve essere usato con cautela in caso di pazienti trattate con inibitori della pompa protonica.
Il lapatinib inibisce il CYP3A4 in vitro. La somministrazione concomitante di lapatinib con midazolam somministrato per via orale ha determinato un aumento di circa il 45% dell'AUC di midazolam. La somministrazione endovenosa di midazolam non ha comportato alcun aumento clinicamente significativo dell'AUC. Di conseguenza, prestare particolare attenzione nella somministrazione orale concomitante di Tyverb con substrati del CYP3A4 a basso indice terapeutico (cfr. «Farmacocinetica»).
Il lapatinib inibisce il CYP2C8 in condizioni in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.
La somministrazione concomitante di lapatinib con paclitaxel per via endovenosa ha aumentato l'esposizione a paclitaxel del 23% a causa dell'inibizione da parte di lapatinib del CYP2C8 e/o della glicoproteina P (Pgp). Con questa combinazione, negli studi clinici è stato osservato un aumento dell'incidenza e della gravità di diarrea e neutropenia. Pertanto, durante la somministrazione concomitante di lapatinib e paclitaxel, si raccomanda di prestare estrema cautela.
La somministrazione concomitante di lapatinib e docetaxel per via endovenosa non ha avuto effetti significativi sull'AUC né sulla Cmax dei due medicamenti. Per contro, è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia indotta da docetaxel.
Si raccomanda di prestare cautela durante la somministrazione concomitante di lapatinib con medicamenti a basso indice terapeutico che sono substrati del CYP2C8 (cfr. «Farmacocinetica»).
La somministrazione concomitante di lapatinib con irinotecan ha determinato un aumento di circa il 40% dell'AUC dell'SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan. L'esatto meccanismo di questa interazione non è noto. Pertanto, durante la somministrazione concomitante di lapatinib e irinotecan, si raccomanda di prestare estrema cautela.
Lapatinib è un substrato di BCRP (ABCG2) e inibisce questo trasportatore di efflusso e il trasportatore di captazione epatica OATP 1B1. La rilevanza clinica di tali effetti sulla farmacocinetica di altri medicamenti o sull'attività farmacologica di altri medicamenti chemioterapici non è nota.
Il lapatinib non ha causato un'inibizione significativa dei trasportatori renali OAT od OCT (i valori di IC50 in condizioni in vitro erano ≥6.9 μg/ml).
Il lapatinib inibisce la proteina di trasporto Pgp in condizioni in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di lapatinib con digossina somministrata per via orale ha determinato un aumento di circa il 98% dell'AUC della digossina. Si raccomanda di prestare estrema cautela durante la somministrazione concomitante di lapatinib con medicamenti a basso indice terapeutico che sono substrati della Pgp.
Il succo di pompelmo influenza il CYP3A4 e l'efflusso della glicoproteina P. La somministrazione concomitante di lapatinib e succo di pompelmo può comportare un aumento significativo della biodisponibilità di lapatinib. Pertanto, la somministrazione di lapatinib con succo di pompelmo deve essere rigorosamente evitata.
La somministrazione concomitante di Tyverb con capecitabina o trastuzumab non altera in modo significativo la farmacocinetica di tali medicamenti (o dei metaboliti della capecitabina) né di lapatinib.
La biodisponibilità di lapatinib viene compromessa dall'assunzione di cibo (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli esperimenti sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide, lapatinib non ha mostrato alcun effetto teratogeno, ma ha causato anomalie minori a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»). Non sono stati effettuati studi per valutare il rischio potenziale nell'essere umano. Tyverb non deve essere assunto in gravidanza a meno che ciò non sia assolutamente necessario.
Le donne in età fertile non devono intraprendere gravidanze durante la terapia con Tyverb e per almeno cinque giorni dopo l'ultima dose, e devono ricorrere a metodi contraccettivi efficaci.
Allattamento
Non sono stati effettuati studi per valutare se lapatinib venga escreto nel latte materno. Poiché non è possibile escludere il rischio per il lattante, l'allattamento al seno deve essere sospeso prima della terapia con Tyverb e almeno cinque giorni dopo l'ultima dose.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
A causa di effetti indesiderati quali nausea, vomito o affaticamento, prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.
Effetti indesiderati
Gli eventi indesiderati più frequenti (> 25%) osservati durante la terapia con Tyverb in associazione a capecitabina erano di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea e vomito) o dermatologico (eritrodisestesia palmo-plantare [PPE] ed esantema della cute). Nei bracci di trattamento Tyverb più capecitabina o solo capecitabina, si sono verificati casi di PPE con un'incidenza altrettanto elevata. La diarrea è stato l'evento indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento, con un'incidenza simile nei due gruppi di trattamento (Tyverb più capecitabina: 5%, capecitabina: 3%).
Gli effetti indesiderati da medicamento sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ogni classe organica, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza a partire dai più frequenti. Le categorie di frequenza sono definite nel modo seguente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1 000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1 000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi (cfr. «Controindicazioni»).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: anoressia (17%).
Malattie psichiatriche
Molto comune: insonnia (10%).
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Patologie cardiache
Comune: riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra1.
Non nota: aritmie ventricolari/torsioni di punta (TdP), prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico.
1 La riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata riportata in circa l'1% dei pazienti ed era asintomatica in più del 70% dei casi. Grazie alla sospensione del trattamento con lapatinib, la riduzione della LVEF si è risolta o è migliorata in più del 70% dei casi, di cui circa il 60% dopo l'interruzione del trattamento con lapatinib e circa il 40% dopo ulteriore trattamento con lapatinib. In circa lo 0.3% dei pazienti trattati con lapatinib è stata osservata una riduzione sintomatica della LVEF. Gli effetti indesiderati osservati sono stati dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni. Complessivamente, il 58% di questi pazienti sintomatici si ristabiliva. La riduzione della LVEF è stata riportata nel 2.5% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione a capecitabina, rispetto all'1.0% trattato con capecitabina da sola.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: malattia polmonare interstiziale/polmonite.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (58%), nausea (38%), vomito (22%), dispepsia (11%), stomatite (14%), stipsi (10%), dolore addominale (13%).
Patologie epatobiliari
Comune: iperbilirubinemia, epatotossicità.
Non comune: possibili casi di «Hy's law» (legge di Hy)*.
*I possibili casi di «Hy's law» includono casi con AST o ALT > 3 volte l'ULN e bilirubina totale ≥2 volte l'ULN senza risultati iniziali di colestasi (attività alcalina della fosfatasi ≤2 volte l'ULN). Ai fini della completezza, le segnalazioni di livelli di fosfatasi alcalina superiori a 2 volte l'ULN nel carcinoma metastatico sono state incluse nella categoria dei «possibili casi di Hy's law».
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: esantema della cute, dermatite acneiforme (37%), eritrodisestesia palmo-plantare (53%), cute secca (10%).
Comune: disturbi nell'area delle unghie, ad es. paronichia, screpolature cutanee**.
Molto raro: gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi tossica epidermica (TEN)***.
** I casi riportati provengono dalla fase di post-marketing. Nei dati aggregati degli studi clinici, l'incidenza delle screpolature cutanee era del 4.9%
*** I casi riportati provengono da studi clinici in combinazione con trastuzumab o letrozolo, dalla sorveglianza post-marketing e da segnalazioni spontanee
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: dolore agli arti (12%), dolore dorsale (11%).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di applicazione
Molto comune: affaticamento (32%), infiammazione della mucosa (15%)..
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Nei pazienti trattati con lapatinib sono stati segnalati casi di posologia eccessiva. I sintomi osservati erano: dolore al cuoio capelluto, tachicardia sinusale e/o mucosite.
Non esiste un antidoto per il lapatinib.
Lapatinib si lega fortemente alle proteine plasmatiche, quindi non si prevede che l'emodialisi sia un metodo efficace per una più rapida escrezione di lapatinib.
Le eventuali prosecuzioni di trattamento devono tenere conto della situazione clinica corrente o delle raccomandazioni del Centro svizzero di informazione tossicologica (Tox Info Suisse).
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EH01
Meccanismo d'azione
Lapatinib è un inibitore dei domini tirosin-chinasici dei recettori EGF (ErbB1) ed ErbB2 (HER2). La sostanza inibisce la crescita di tumori ErbB-positivi sia in condizioni in vitro che in diversi modelli animali.
In vitro, l'aggiunta di lapatinib in combinazione con 5-FU ha determinato un effetto additivo in quattro linee cellulari tumorali ErbB-positive.
Lapatinib non ha mostrato alcuna resistenza crociata con trastuzumab in vitro.
Elettrofisiologia cardiaca
Prolungamento dell'intervallo QT
Studio EGF114271
Gli effetti di lapatinib sull'intervallo QT sono stati valutati mediante uno studio crossover in singola sequenza in singolo cieco, controllato con placebo (placebo e trattamento attivo) in pazienti affetti da tumori solidi avanzati (n = 58). Durante il periodo di trattamento di quattro giorni, sono stati somministrati tre dosi di placebo corrispondenti a intervalli di 12 ore, ossia la mattina e la sera del giorno 1 e la mattina del giorno 2. A ciò, sono seguite tre dosi di lapatinib 2 000 mg somministrate allo stesso modo. Le misurazioni degli ECG e dei campioni di farmacocinetica sono state effettuate al basale e sia il giorno 2 che il giorno 4.
Nella popolazione valutabile (n = 37), il massimo valore ΔΔQTcF (IC 90%) medio di 8.75 ms (4.08; 13.42) è stato osservato 10 ore dopo l'assunzione della terza dose di lapatinib 2 000 mg. Il valore ΔΔQTcF ha superato la soglia di 5 ms e i limiti superiori dell'IC al 90% hanno superato la soglia di 10 ms in diversi punti nel tempo. I risultati della popolazione PD (n = 52) corrispondevano a quelli della popolazione valutabile (massimo valore ΔΔQTcF medio (IC 90%) 7.91 ms (4.13; 11.68)) 10 ore dopo l'assunzione della terza dose di lapatinib. Le analisi di PK e PD hanno confermato la presenza di un'associazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di lapatinib e ΔΔQTcF.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
I dati disponibili indicano che, in determinate situazioni, lapatinib è meno efficace dei regimi di trattamento a base di trastuzumab.
L'efficacia e la sicurezza di lapatinib sono state studiate in combinazione con capecitabina in uno studio randomizzato in aperto (EGF100151) in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con sovraespressione di ErbB2- (HER2-) (IHC3+ o IHC2+ verificata con FISH) con progressione dopo trattamento con trastuzumab, antracicline e taxani.
Le pazienti sono state randomizzate a ricevere lapatinib 1 250 mg al giorno più capecitabina 2 000 mg/m2 al giorno o capecitabina da sola 2 500 mg/m2 al giorno. Il lapatinib è stato somministrato ogni giorno, la capecitabina nei giorni 1-14 dei cicli da 21 giorni.
L'endpoint primario era la progressione della malattia (TTP, time to progression). Sulla base di un'analisi ad interim predefinita, l'inclusione di ulteriori pazienti è stata interrotta su consiglio di un comitato indipendente per il «monitoraggio dei dati». In quel punto di tempo, erano state randomizzate 399 pazienti.
Nell'analisi ad interim indipendente, la TTP della terapia combinata lapatinib + capecitabina era significativamente superiore rispetto alla monoterapia con capecitabina (36.7 vs. 19.1 settimane, hazard ratio 0.49 (IC 0.34; 0.71), p = 0.00008). Nella valutazione della TTP effettuata dagli sperimentatori, le differenze erano leggermente inferiori (25.3 vs. 18.9 settimane, hazard ratio 0.63 (IC 0.44; 0.89), p = 0.007). Nell'analisi aggiornata (al momento, poiché è stato interrotto l'arruolamento delle pazienti), la TTP nell'analisi indipendente era di 27.1 vs. 18.6 settimane nella terapia combinata vs. monoterapia con capecitabina, rispettivamente (HR 0.57 (IC 0.43; 0.77) p = 0.0001). Il tasso di risposta è stato del 23.7% vs. il 13.9% con p = 0.017. Le recidive dell'SNC erano del 2% con la terapia combinata rispetto al 7% con la capecitabina in monoterapia. Con una sopravvivenza globale di 67.7 vs. 66.6 settimane (HR 0.78 (IC 0.55; 1.12) p = 0.177) non è stato evidenziato alcun vantaggio significativo.
In altri due studi con lapatinib in monoterapia con 78 e 150 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico dopo fallimento della terapia con trastuzumab, i tassi di risposta (endpoint primario) sono stati, rispettivamente, del 5% e dell'1.4% alle dosi somministrate di lapatinib da 1 250 mg o 1 500 mg.
Uno studio randomizzato di fase III (EGF111438) che ha valutato l'effetto dell'associazione di lapatinib con capecitabina rispetto alla combinazione di trastuzumab con capecitabina sull'incidenza delle prime recidive localizzate sull'SNC nelle donne affette da carcinoma mammario metastatico HER2 positivo è stato interrotto prematuramente. Sono disponibili i risultati di un'analisi intermedia pianificata (n = 475). La sopravvivenza libera da progressione è stata di 6.6 mesi nel braccio di trattamento con lapatinib e di 8.0 mesi nel braccio di trattamento con trastuzumab (HR = 1.3 [IC 95%: 1.0; 1.7]). Al momento dell'analisi intermedia, la sopravvivenza globale mediana nel braccio di trattamento con lapatinib più capecitabina era inferiore rispetto al braccio di trattamento con trastuzumab più capecitabina (HR = 1.58 [IC 95%: 1.07; 2.32]). I risultati finali dello studio mostrano una sopravvivenza globale di 22.7 vs. 27.3 mesi (HR = 1.34 [IC 95%: 0.95; 1.90], p = 0.095).
L'incidenza degli eventi dell'SNC era bassa, con il 3.2% nel braccio di trattamento a base di lapatinib e il 4.8% nel braccio di trattamento a base di trastuzumab.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità orale di lapatinib oscilla tra il 50 e il 100%. La Tmax è di 4 ore. La somministrazione di una dose giornaliera di 1 250 mg porta a valori Cmax allo stato di equilibrio dinamico (media geometrica, intervallo di confidenza al 95%) di 2.43 (da 1.57 a 3.77) μg/ml e a valori di AUC di 36.2 (da 23.4 a 56) μg x h/ml.
L'assunzione di lapatinib con pasti a basso contenuto di grassi (5%) e ad alto contenuto di grassi (50%) comporta, rispettivamente, valori dell'AUC 3 e 4 volte più alti e valori della Cmax 2.5 e 3.0 volte più alti.
Distribuzione
Lapatinib si lega a più del 99% all'albumina e all'alfa-1 glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è sconosciuto.
Metabolismo
Il lapatinib viene ampiamente metabolizzato, prevalentemente tramite CYP3A4 e con bassi contributi di CYP2C19 e CYP2C8. Dei metaboliti, nessuno espelle più del 14% della dose rilevata nelle feci o più del 10% della concentrazione plasmatica di lapatinib. I metaboliti hanno solo una bassa attività e difficilmente contribuiscono all'attività farmacologica di lapatinib.
Eliminazione
L'emivita di lapatinib dopo la somministrazione di dosi singole aumenta con l'aumentare della dose. La somministrazione giornaliera di lapatinib raggiunge uno stato di equilibrio dinamico entro 6-7 giorni, il che indica un'emivita effettiva di 24 ore. Il lapatinib e i suoi metaboliti vengono escreti prevalentemente con le feci e per meno del 2% con l'urina.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Compromissione renale
La farmacocinetica di lapatinib non è stata studiata in modo specifico nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale o in pazienti sottoposte a emodialisi.
Compromissione epatica
L'esposizione sistemica (AUC) a lapatinib dopo una singola dose orale di 100 mg è aumentata circa del 56% e dell'85% nelle pazienti con compromissione epatica moderata e grave, rispettivamente (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti pediatrici, pazienti anziani
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti pediatrici e anziani.
Dati preclinici
Un confronto tra i parametri di legame cinetico e l'attività di lapatinib su ErbB1 ed ErbB2 di diverse specie (cane e ratto) non ha mostrato differenze significative rispetto all'uomo.
Mutagenicità
Grazie a numerosi test in vitro e in vivo si è dimostrato che il lapatinib non era né clastogenico né mutageno.
Cancerogenicità
Negli studi di cancerogenicità nei topi e nei ratti con dosi orali di lapatinib fino a 500 mg/kg, sono state osservate gravi lesioni cutanee ai più alti livelli di dose testati. Le esposizioni corrispondenti per valore di AUC arrivavano fino a 2 volte nei topi e nei ratti maschi e fino a 15 volte nei ratti femmina rispetto all'esposizione umana dopo somministrazione di lapatinib 1 250 mg una volta al giorno. Non è stata trovata alcuna evidenza di cancerogenicità nei topi. Nei ratti, l'incidenza di emangiomi benigni dei linfonodi mesenterici era più alta in alcuni gruppi rispetto ai controlli effettuati in parallelo, ma è rimasta nell'intervallo di fondo. Inoltre, si è verificato un aumento degli infarti renali e della necrosi della papilla nei ratti femmine con esposizioni equivalenti a 7 e 10 volte l'esposizione nell'uomo a lapatinib 1 250 mg una volta al giorno, rispettivamente.
Tossicità per la riproduzione
Il lapatinib è stato valutato in studi effettuati su ratte e coniglie gravide cui sono state somministrate dosi periorali rispettivamente di 30, 60 e 120 mg/kg di peso corporeo/giorno. Non sono stati rilevati effetti teratogeni; tuttavia, nella dose tossica per la madre di 120 mg/kg di peso corporeo/giorno (equivalente a 8 volte l'esposizione clinica umana prevista), si sono verificate lievi anomalie nel ratto (arteria ombelicale al lato sinistro, costa cervicale e ossificazione precoce). Nel coniglio, lapatinib è stato associato a tossicità materna a dosi di 60 e 120 mg/kg di peso corporeo/giorno (8% e 23% l'esposizione clinica attesa nell'uomo, rispettivamente) e ad aborto a 120 mg/kg di peso corporeo/giorno. La tossicità materna era associata a pesi corporei fetali inferiori e ad alterazioni scheletriche minori. Nello studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, è stata osservata una riduzione del tasso di sopravvivenza della progenie tra la nascita e il giorno postnatale 21 a dosi di 60 mg/kg di peso corporeo/giorno (5 volte l'esposizione clinica umana prevista). La massima dose senza effetto in questo studio è stata di 20 mg/kg di peso corporeo/giorno.
Nei ratti maschi e femmine, con una somministrazione massima di 120 mg/kg di peso corporeo/giorno (femmine) e di 180 mg/kg di peso corporeo/giorno (maschi) (8 e 3 volte l'esposizione clinica prevista nell'uomo, rispettivamente) non si sono verificati effetti sulla funzionalità gonadica, sull'accoppiamento né sulla fertilità. Tuttavia, con una somministrazione superiore a 60 mg/kg di peso corporeo/giorno, sono stati osservati un aumento dell'embrioletalità e una riduzione dei pesi fetali. L'effetto sulla funzionalità gonadica nell'uomo non è noto.
I dati sulla fototossicità di lapatinib raccolti in topi nudi non mostrano alcun rischio aggiuntivo rilevante per la sicurezza.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a 15-30°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Durante la manipolazione e lo smaltimento di Tyverb, devono essere rispettate le norme vigenti in materia di agenti citotossici.
Numero dell'omologazione
57937 (Swissmedic)
Confezioni
Compresse rivestite con film da 250 mg: 70 e 140 compresse in flaconi HDPE con tappo di sicurezza a prova di bambini [A]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Maggio 2022