OCALIVA^®

Composizione

Principi attivi

Acido obeticolico

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina (E 460), glicolato di amido di sodio (tipo A), stearato di magnesio, alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E 1203), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b), coloranti: biossido di titanio (E 171) e ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film da 5 mg o 10 mg di acido obeticolico.

Aspetto

Compressa rivestita con film da 5 mg: compressa di forma rotonda di 8 mm, di colore giallo, con inciso «INT» su un lato e «5» sull’altro.

Compressa rivestita con film da 10 mg: compressa di forma triangolare di 7,6 mm × 7,4 mm, di colore giallo, con inciso «INT» su un lato e «10» sull’altro.

Indicazioni/possibilità d’impiego

OCALIVA, un agonista del recettore farnesoide X (FXR), è indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC)

§senza cirrosi o

§con cirrosi compensata senza evidenze di ipertensione portale,

in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano l’UDCA.

Questa indicazione è stata approvata a seguito della riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP).

Non è stato dimostrato alcun miglioramento del tasso di sopravvivenza o dei sintomi associati alla malattia. Il mantenimento dell’approvazione per questa indicazione può dipendere dal beneficio clinico che viene valutato e descritto negli studi di conferma.

Posologia/impiego

Dose iniziale e titolazione della dose

Prima di iniziare il trattamento con OCALIVA determinare se il/la paziente è affetto/a da cirrosi scompensata (incluse classi B o C di Child-Pugh), ha manifestato un pregresso evento di scompenso oppure è affetto/a da cirrosi compensata con evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee o trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l), poiché OCALIVA è controindicato in questi pazienti (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Regime posologico raccomandato

Di seguito è riportato il dosaggio raccomandato di OCALIVA per pazienti con PBC senza cirrosi o con cirrosi compensata senza evidenze di ipertensione portale, i quali non hanno raggiunto una risposta biochimica adeguata a un dosaggio appropriato di UDCA per minimo 1 anno o sono intolleranti all’UDCA (vedere «Efficacia clinica»):

§La dose iniziale raccomandata di acido obeticolico è di 5 mg una volta al giorno per i primi 3 mesi.

§Dopo i primi 3 mesi, per i pazienti che non hanno raggiunto una riduzione adeguata della fosfatasi alcalina (ALP) e/o della bilirubina totale e che stanno tollerando l’acido obeticolico, aumentare a una dose massima di 10 mg una volta al giorno.

Monitoraggio per valutare la sicurezza e la necessità di interruzione di OCALIVA

Monitorare regolarmente i pazienti nel corso del trattamento con OCALIVA per riposta biochimica, tollerabilità e progressione della PBC. Monitorare attentamente i pazienti con cirrosi compensata, malattia epatica concomitante (ad es. epatite autoimmune, epatite alcolica), e/o patologia intercorrente grave per nuove evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee, trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l) o aumenti oltre il limite superiore della norma di bilirubina totale, bilirubina diretta o tempo di protrombina. Interrompere in modo permanente OCALIVA nei pazienti che sviluppano evidenze cliniche o di laboratorio di scompenso epatico, sono affetti da cirrosi compensata e sviluppano evidenze di ipertensione portale, manifestano effetti collaterali clinicamente significativi o sviluppano un’ostruzione biliare completa (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gestione dei pazienti con prurito intollerabile durante il trattamento con OCALIVA

Per i pazienti con intollerabilità dovuta a prurito intollerabile durante il trattamento con OCALIVA, vanno considerate una o più delle seguenti opzioni:

§Aggiunta di resine leganti gli acidi biliari o antistaminici.

§Riduzione della dose di OCALIVA a:

o5 mg a giorni alterni, per pazienti intolleranti a 5 mg una volta al giorno.

o5 mg una volta al giorno, per pazienti intolleranti a 10 mg una volta al giorno.

§Interrompere temporaneamente l’assunzione di OCALIVA per un massimo di 2 settimane, seguita da ripresa a dosaggio ridotto.

Per i pazienti il cui dosaggio viene ridotto o interrotto, titolare la dose sulla base della risposta biochimica e della tollerabilità (vedere «Regime posologico raccomandato»).

Considerare la sospensione del trattamento con OCALIVA per i pazienti che continuano a manifestare prurito intollerabile e persistente.

Resine leganti gli acidi biliari

Per i pazienti che assumono resine leganti gli acidi biliari, l’acido obeticolico deve essere somministrato almeno 4 a 6 ore prima o 4 a 6 ore dopo dall’assunzione di una resina legante gli acidi biliari, o all’intervallo maggiore possibile (vedere «Interazioni»).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

A oggi, esistono soltanto dati limitati riguardo ai pazienti anziani. Non è richiesto alcun aggiustamento di dose nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (studio di una dose singola, vedere «Farmacocinetica»). La sicurezza di OCALIVA nella terapia di mantenimento per pazienti con insufficienza renale non è stata studiata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Durante il trattamento con OCALIVA sono stati riportati scompenso e insufficienza epatici, in alcuni casi fatali o risultanti in un trapianto del fegato, in pazienti affetti da PBC con cirrosi sia compensata che scompensata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). OCALIVA è controindicato nei pazienti affetti da cirrosi scompensata (ad es. classi B o C di Child-Pugh), con un pregresso evento di scompenso o con cirrosi compensata con evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee, trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l) (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici per la PBC è stata osservata una correlazione dose-risposta per la ricorrenza di effetti collaterali epatici con OCALIVA (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L’esposizione plasmatica all’acido obeticolico e ai suoi coniugati attivi aumenta in modo significativo nei pazienti affetti da insufficienza epatica da moderata a grave (vedere «Farmacocinetica»).

Durante il trattamento con OCALIVA, i pazienti devono essere monitorati in merito alla comparsa di effetti collaterali epatici. OCALIVA deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano effetti collaterali epatici clinicamente significativi (vedere sopra «Monitoraggio per valutare la sicurezza e la necessità di interruzione di OCALIVA», come pure «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico dell’acido obeticolico nei bambini e negli adolescenti per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC).

Modalità di somministrazione

La compressa va assunta per via orale con o senza cibo.

Controindicazioni

§Cirrosi scompensata (ad es. classi B o C di Child-Pugh) o un pregresso evento di scompenso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

§Cirrosi compensata con evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee, trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

§Ostruzione biliare completa.

§Ipersensibilità al principio attivo a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Scompenso e insufficienza epatici nei pazienti affetti da PBC con cirrosi

Durante il trattamento con OCALIVA sono stati riportati scompenso e insufficienza epatici, talvolta con esito fatale o risultanti in un trapianto di fegato, in pazienti affetti da PBC con cirrosi, sia compensata che scompensata. Tra i casi riportati nella fase post-marketing, il tempo mediano allo scompenso epatico (ad es. ascite di nuova comparsa) era di 4 mesi nei pazienti con cirrosi compensata; il tempo mediano a un nuovo evento di scompenso (ad es. encefalopatia epatica) era di 2,5 mesi per i pazienti affetti da cirrosi scompensata.

Alcuni di questi casi si sono verificati in pazienti con cirrosi scompensata trattati con una dose superiore a quella raccomandata per quella popolazione di pazienti; tuttavia, casi di scompenso e insufficienza epatici hanno continuato a essere riportati in pazienti con cirrosi scompensata anche quando ricevevano la dose raccomandata.

Negli studi clinici con OCALIVA è stata osservata epatotossicità. È stata osservata una correlazione dose-risposta per la frequenza di effetti collaterali epatici inclusi ittero, peggioramento dell’ascite e riacutizzazione della colangite biliare primitiva con dosaggi di OCALIVA da 10 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno (fino a 5 volte la dose massima raccomandata), a partire da un mese dopo l’inizio del trattamento con OCALIVA, in due studi clinici controllati con placebo della durata di 3 mesi in pazienti affetti principalmente da PBC allo stadio iniziale (vedere «Posologia eccessiva»). In un’analisi dei dati raggruppati di tre studi clinici controllati con placebo in pazienti affetti principalmente da PBC allo stadio iniziale, i tassi d’incidenza aggiustati per l’esposizione di tutti gli effetti collaterali epatici gravi e altrimenti clinicamente significativi e gli aumenti isolati delle analisi biochimiche sul fegato per 100 anni-paziente di esposizione erano pari a: 5,2 nel gruppo OCALIVA 10 mg (dose massima raccomandata), 19,8 nel gruppo OCALIVA 25 mg (2,5 volte la dose massima raccomandata) e 54,5 nel gruppo OCALIVA 50 mg (5 volte la dose massima raccomandata) in confronto a 2,4 nel gruppo placebo.

Incrementi di alanina amino transferasi (ALT) e aspartato amino transferasi (AST) sono stati osservati in pazienti che assumono acido obeticolico. Sono anche stati osservati segni clinici e sintomi di scompenso epatico. Tali eventi si sono verificati entro il primo mese di trattamento.

Dopo l’inizio della terapia, tutti i pazienti vanno monitorati regolarmente per verificare la progressione della PBC, inclusi gli effetti collaterali epatici, con una valutazione clinica e di laboratorio per stabilire la necessità di interruzione del trattamento a base di acido obeticolico (vedere «Posologia/impiego»).

Monitorare attentamente i pazienti con cirrosi compensata, patologia epatica concomitante (ad es. epatite autoimmune, epatite alcolica) e/o con patologia intercorrente grave per nuove evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee, trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l) o aumenti oltre il limite superiore della norma di bilirubina totale, bilirubina diretta o tempo di protrombina per stabilire la necessità di interruzione del medicamento (vedere «Posologia/impiego»).

Interrompere in modo permanente OCALIVA nei pazienti che:

§sviluppano evidenza clinica o di laboratorio di scompenso epatico (ad es. ascite, ittero, emorragia da rottura di varici gastroesofagee, encefalopatia epatica, classi B o C di Child-Pugh) (vedere «Controindicazioni»);

§sono affetti da cirrosi compensata e sviluppano evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee, trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l) (vedere «Controindicazioni»);

§manifestano effetti collaterali clinicamente significativi;

§sviluppano un’ostruzione biliare completa (vedere «Controindicazioni»).

Il trattamento a base di acido obeticolico deve essere interrotto in caso di patologie intercorrenti gravi ed è necessario monitorare la funzionalità epatica del paziente. Dopo la risoluzione della patologia intercorrente, considerare i rischi potenziali e i benefici della ripresa del trattamento con acido obeticolico.

Prurito grave

Nello studio clinico di fase III su OCALIVA (POISE), è stato riportato forte prurito nel 23% dei pazienti randomizzati nel braccio OCALIVA 10 mg al giorno, nel 19% dei pazienti nel braccio OCALIVA in titolazione e nel 7% dei pazienti nel braccio placebo. Il tempo mediano all’insorgenza del prurito grave era rispettivamente di 11, 158 e 75 giorni per i pazienti nei bracci OCALIVA 10 mg, OCALIVA in titolazione e placebo. Le strategie di gestione comprendono l’aggiunta di resine leganti gli acidi biliari o antistaminici, la riduzione della dose, la riduzione della frequenza delle assunzioni e/o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Effetto di altri medicamenti sull’acido obeticolico

Resine leganti gli acidi biliari

Le resine leganti gli acidi biliari quali colestiramina, colestipolo o colesevelam adsorbono e riducono l’assorbimento degli acidi biliari, riuscendo pertanto a ridurre l’efficacia dell’acido obeticolico. Quando vengono somministrate resine leganti gli acidi biliari, l’acido obeticolico va assunto almeno 4 a 6 ore prima o 4 a 6 ore dopo l’assunzione di una resina legante gli acidi biliari o all’intervallo maggiore possibile.

Effetto dell’acido obeticolico su altri medicamenti

Substrati di CYP1A2 con indice terapeutico stretto

L’acido obeticolico può aumentare l’esposizione a medicamenti che sono substrati di CYP1A2 assunti in concomitanza. Si raccomanda il monitoraggio terapeutico dei substrati di CYP1A2 con stretto indice terapeutico (ad es. teofillina e tizanidina).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di acido obeticolico in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, l’acido obeticolico non va usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento.

Allattamento

Non è noto se l’acido obeticolico sia escreto nel latte materno. In base agli studi sugli animali e alla risposta farmacologia voluta, l’acido obeticolico non sembra interferire con l’allattamento al seno o con la crescita o lo sviluppo di un bambino allattato al seno. Va presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con acido obeticolico considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

L’acido obeticolico non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

In totale sono stati valutati 432 pazienti con PBC in tre studi in doppio cieco, controllati verso placebo. Di questi, 290 pazienti sono stati trattati con OCALIVA per almeno 6 mesi, 232 per almeno 12 mesi e 70 per almeno 2 anni. 131 pazienti hanno ricevuto OCALIVA 10 mg una volta al giorno e 70 pazienti hanno ricevuto OCALIVA 5 mg una volta al giorno.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state prurito (63%) e affaticamento (22%). Il tasso di interruzione della terapia è stato del 12% nel braccio OCALIVA 10 mg, del 10% nel braccio OCALIVA in titolazione e del 4% nel braccio placebo dello studio POISE di fase III su OCALIVA. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione è stata il prurito. Il più delle volte, il prurito si verificava entro il primo mese di trattamento e tendeva a risolversi nel tempo con dosaggio costante.

Elenco degli effetti indesiderati

Nella tabella qui di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate con OCALIVA nel corso dello studio clinico di fase III in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1’000, < 1/100), raro (≥ 1/10’000, < 1/1’000), molto raro (< 1/10’000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse in pazienti con PBC

* Le reazioni avverse vengono definite come eventi che si verificano in una percentuale maggiore o uguale al 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con acido obeticolico e con un’incidenza maggiore o uguale all’1% in più rispetto al braccio di trattamento con placebo.

^# Identificato nella fase postmarketing, vedere di seguito «Effetti indesiderati derivanti dalla fase postmarketing».

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Prurito

Circa il 60% dei pazienti presentava in anamnesi prurito all’arruolamento nello studio di fase III. Generalmente il prurito legato al trattamento si presentava entro il primo mese dall’inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti che avevano iniziato con 10 mg una volta al giorno nel braccio OCALIVA 10 mg, i pazienti nel braccio OCALIVA in titolazione presentavano una minore incidenza di prurito (70% e 56%, rispettivamente) e un minore tasso di interruzione a causa del prurito (10% e 1%, rispettivamente).

Le percentuali di pazienti con prurito che richiedevano interventi (vale a dire, aggiustamenti del dosaggio, interruzioni del trattamento o inizio di antistaminici o di resine leganti gli acidi biliari) erano pari a 30 su 51 pazienti (59%) nel braccio OCALIVA 10 mg, 24 su 39 pazienti (62%) nel braccio OCALIVA in titolazione e 14 su 28 pazienti (50%) nel gruppo placebo.

Effetti indesiderati derivanti dalla fase postmarketing

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica (talvolta con esito fatale), aumento della bilirubina, ittero, cirrosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, i pazienti con PBC che ricevevano OCALIVA 25 mg una volta al giorno (2,5 volte la dose massima raccomandata) o 50 mg una volta al giorno (5 volte la dose massima raccomandata) manifestavano un aumento dose-dipendente dell’incidenza di effetti collaterali epatici, quali aumenti dei parametri biochimici epatici, ascite, ittero, ipertensione portale e riacutizzazione della colangite biliare primitiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di sovradosaggio, i pazienti vanno attentamente monitorati e assistiti con una terapia di supporto.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A05AA04

Categoria farmacoterapeutica: acidi biliari e derivati

Meccanismo d’azione

L’acido obeticolico è un selettivo e potente agonista del recettore X farnesoide (FXR), un recettore nucleare espresso ad alti livelli nel fegato e nell’intestino. Il FXR è considerato un regolatore chiave della via dell’acido biliare e del processo infiammatorio, fibrotico e metabolico. L’attivazione di FXR riduce le concentrazioni di acidi biliari intracellulari nell’epatocita sopprimendo la sintesi de novo a partire dal colesterolo, nonché aumentando il trasporto degli acidi biliari fuori dagli epatociti. Tali meccanismi limitano il volume complessivo del pool di acidi biliari circolanti promuovendo al contempo la coleresi e riducendo così l’esposizione del fegato agli acidi biliari.

Farmacodinamica

Titolazione della dose

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di 12 mesi, a gruppi paralleli, di fase III (POISE), la riduzione dell’ALP è stata osservata dopo circa 3 mesi nella maggior parte dei pazienti trattati con OCALIVA 5 mg una volta al giorno. L’aumento della dose di OCALIVA a 10 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità e alla risposta ha portato a un’ulteriore riduzione dell’ALP nella maggior parte dei pazienti (vedere «Posologia/impiego»).

Marcatori farmacodinamici

Nello studio POISE, dall’inizio della terapia al mese 12, l’uso di OCALIVA 10 mg una volta al giorno è stato associato a un aumento del 173% delle concentrazioni di FGF-19, un’enterochina indotta da FXR coinvolta nell’omeostasi degli acidi biliari. Dall’inizio della terapia al mese 12, le concentrazioni di acido colico e acido chenodesossicolico erano ridotte (rispettivamente 1,4 μM e 2,7 μM). Il significato clinico di tali risultati non è chiaro.

Elettrofisiologia cardiaca

A una dose pari a 10 volte la dose massima raccomandata, OCALIVA non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di 12 mesi (POISE) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di OCALIVA in 216 pazienti con PBC che assumevano UDCA da almeno 12 mesi (dose stabile da ≥ 3 mesi prima dell’inclusione nello studio) o che non riuscivano a tollerare UDCA e non ricevevano UDCA da ≥ 3 mesi prima dell’inclusione nello studio. I pazienti venivano inclusi nello studio se la fosfatasi alcalina (ALP) era ≥ 1,67 × il limite superiore della norma (ULN, Upper Limit of Normal) e/o se la bilirubina totale era > 1 × l’ULN ma < 2 × l’ULN.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) per ricevere una volta al giorno placebo, OCALIVA 10 mg o OCALIVA in titolazione (5 mg titolati a 10 mg a 6 mesi a seconda della risposta/tollerabilità terapeutica). La maggior parte (93%) dei pazienti riceveva il trattamento in combinazione con UDCA mentre un piccolo numero di pazienti (7%) che non riusciva a tollerare UDCA, riceveva placebo, OCALIVA (10 mg) o OCALIVA in titolazione (da 5 mg a 10 mg) come monoterapia.

ALP e bilirubina totale venivano valutate come variabili categoriche nell’endpoint composito primario, nonché come variabili continue nel tempo.

La popolazione dello studio era formata in maniera predominante da donne (91%) ed era di razza caucasica (94%). L’età media era di 56 anni, con la maggioranza dei pazienti di età inferiore a 65 anni. I valori basali medi di ALP variavano da 316 U/l a 327 U/l. I valori basali medi della bilirubina totale variavano da 10 μmol/l a 12 μmol/l tra i bracci di trattamento, con il 92% di pazienti entro l’intervallo di normalità.

Rispetto al placebo, il trattamento con OCALIVA 10 mg o OCALIVA in titolazione (da 5 mg a 10 mg) ha dato luogo a incrementi clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,0001) nel numero di pazienti che otteneva l’endpoint composito primario in tutti i punti temporali dello studio (vedere Tabella 2). Le risposte si verificavano in parte già dopo 2 settimane ed erano dose-dipendenti (OCALIVA 5 mg rispetto a 10 mg a 6 mesi, p = 0,0358).

Tabella 2. Percentuale di pazienti con PBC che raggiungeva l’endpoint composito primario^a al mese 6 e al mese 12 (con o senza UDCA)^b

^a Percentuale di soggetti che otteneva una risposta, definita come un valore ALP inferiore di 1,67 volte l’ULN, bilirubina totale entro l’intervallo di normalità e riduzione dell’ALP di almeno il 15%. I valori mancanti erano considerati una non-risposta. Per calcolare gli intervalli di confidenza (IC) al 95% veniva utilizzato il test esatto di Fisher.

^b Nello studio erano presenti 16 pazienti (7%) che erano intolleranti e non ricevevano UDCA concomitante: 6 pazienti (8%) nel braccio OCALIVA 10 mg, 5 pazienti (7%) nel braccio OCALIVA in titolazione e 5 pazienti (7%) nel braccio placebo.

^c I pazienti erano randomizzati (1:1:1) per ricevere OCALIVA 10 mg una volta al giorno per i 12 mesi dello studio, OCALIVA in titolazione (5 mg una volta al giorno per i primi 6 mesi, con l’opzione di incrementare a 10 mg una volta al giorno per gli ultimi 6 mesi, se il paziente tollerava OCALIVA ma aveva un livello di ALP non inferiore a 1,67 volte l’ULN e/o bilirubina totale superiore all’ULN, o una riduzione dell’ALP inferiore al 15%) o placebo.  

^d OCALIVA in titolazione e OCALIVA 10 mg rispetto al gruppo placebo. I valori p venivano ottenuti utilizzando il test di associazione generale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per intolleranza a UDCA e livelli di ALP pretrattamento superiori a 3 volte l’ULN e/o con livelli di AST maggiori di 2 volte l’ULN e/o con bilirubina totale maggiore dell’ULN.

^e Le percentuali di risposta venivano calcolate in base all’analisi del caso osservata ([n = responder osservato]/[N = popolazione Intention-to-treat (ITT)]); la percentuale di pazienti con valori al mese 12 era 86%, 91% e 96% per i bracci OCALIVA 10 mg, OCALIVA in titolazione e placebo, rispettivamente.

^f Il valore medio basale di bilirubina totale era compreso tra 10 μmol/l e 12 μmol/l in tutti i bracci di trattamento e rientrava nell’intervallo di normalità (ovvero inferiore o uguale all’ULN) nel 92% dei pazienti arruolati.

Riduzione media in ALP

La Figura 1 mostra la riduzione media dell‘ALP nei pazienti trattati con OCALIVA rispetto al placebo. Riduzioni, osservate già dalla settimana 2, si sono assestate fino al mese 3 e mantenute fino al mese 12 per pazienti che venivano mantenuti allo stesso dosaggio per tutti i 12 mesi. Benché nello studio POISE la titolazione sia stata valutata dopo 6 mesi, i dati sono a favore della titolazione di OCALIVA già dopo 3 mesi. Per i pazienti nel braccio di titolazione in cui il dosaggio di OCALIVA veniva aumentato da 5 mg una volta al giorno a 10 mg una volta al giorno, venivano osservate ulteriori riduzioni di ALP al mese 12 nella maggior parte dei pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Figura 1: Valore medio di ALP per 12 mesi nello studio POISE, per braccio di trattamento, con o senza UDCA^a

^a  Nello studio erano presenti 16 pazienti (7%) che erano intolleranti e non ricevevano concomitante UDCA: 6 pazienti (8%) nel braccio OCALIVA 10 mg, 5 pazienti (7%) nel braccio OCALIVA in titolazione e 5 pazienti (7%) nel braccio placebo.

^b I pazienti randomizzati al braccio di OCALIVA in titolazione hanno ricevuto nei primi 6 mesi OCALIVA 5 mg una volta al giorno. Dal mese 6, i pazienti che tolleravano OCALIVA ma avevano un livello di ALP non inferiore a 1,67 volte l’ULN e/o bilirubina totale superiore all’ULN, o una riduzione dell’ALP inferiore al 15%, sono stati considerati per la titolazione da 5 mg una volta al giorno a 10 mg una volta al giorno negli ultimi 6 mesi dello studio.

Riduzione media di GGT

La riduzione media (IC 95%) di gammaglutamil transferasi (GGT) era di 178 (137, 219) U/l nel braccio OCALIVA 10 mg, 138 (102, 174) U/l nel braccio OCALIVA in titolazione e 8 (-32, 48) U/l nel braccio placebo

OCALIVA in monoterapia

Cinquantuno pazienti affetti da PBC con livelli di ALP al basale non inferiori a 1,67 × l’ULN e/o con bilirubina totale maggiore dell’ULN sono stati valutati per una risposta biochimica a OCALIVA utilizzato in monoterapia (24 pazienti ricevevano OCALIVA 10 mg una volta al giorno e 27 pazienti ricevevano placebo) in un’analisi di dati raggruppati provenienti da uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 12 mesi (POISE) e da uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 3 mesi. Al mese 3, 9 (38%) pazienti trattati con OCALIVA ottenevano una risposta all’endpoint composito, rispetto a 1 (4%) paziente trattato con placebo. La riduzione media (IC 95%) di ALP nei pazienti trattati con OCALIVA era di 246 (165, 327) U/l rispetto a un aumento di 17 (-7, 42) U/l nei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’acido obeticolico viene assorbito con concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) che si ottengono in un tempo mediano (t_max) di circa 1,5 ore. La co-somministrazione di cibo non altera il grado di assorbimento dell’acido obeticolico.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche dell’acido obeticolico e dei suoi coniugati nell’uomo è maggiore del 99%. Il volume di distribuzione di acido obeticolico è 618 l. I volumi di distribuzione di acido glico- e tauro-obeticolico non sono stati determinati.

Metabolismo

L’acido obeticolico si coniuga con glicina e taurina nel fegato e viene secreto nella bile. Questi coniugati di glicina e taurina dell’acido obeticolico vengono assorbiti nel piccolo intestino realizzando un ricircolo enteroepatico. I coniugati possono essere deconiugati nell’ileo e nel colon dal microbiota intestinale, con conversione in acido obeticolico che può essere riassorbito o escreto nelle feci, la principale via di eliminazione.

Dopo somministrazione quotidiana di acido obeticolico, era presente un accumulo dei coniugati di glicina e taurina dell’acido obeticolico che avevano attività farmacologiche in vitro simili al farmaco originario. I rapporti metabolita-farmaco originario dei coniugati di glicina e taurina dell’acido obeticolico erano rispettivamente 13,8 e 12,3, dopo somministrazione giornaliera. Si forma anche un ulteriore terzo metabolita dell’acido obeticolico, 3-glucuronide, ma questo sembra avere attività farmacologica minima.

Eliminazione

Dopo somministrazione di acido obeticolico radiomarcato, oltre l’87% viene escreto nelle feci. L’escrezione urinaria è inferiore al 3%.

Proporzionalità dose/tempo

In seguito alla somministrazione di dosi multiple di 5, 10 e 25 mg una volta al giorno per 14 giorni, le esposizioni sistemiche di acido obeticolico sono aumentate in proporzione con la dose. Le esposizioni di acido glico- e acido tauro-obeticolico, e di acido obeticolico totale sono aumentate più che proporzionalmente con la dose. L’esposizione allo stato di equilibrio dinamico raggiunta il giorno 14 (AUC_0-24h) dell’acido obeticolico totale era pari, rispettivamente, a 4,2, 6,6 e 7,8 volte l’esposizione sistemica raggiunta il giorno 1 (AUC_0-24h) dopo somministrazione giornaliera di una dose di 5, 10 o 25 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è risultato un fattore di previsione importante della farmacocinetica dell’acido obeticolico secondo cui un peso corporeo maggiore lasciava prevedere un’esposizione inferiore all’acido obeticolico nel plasma. Tuttavia, si presume che il peso corporeo non abbia alcun influsso significativo sull’efficacia.

Pazienti anziani

Esistono dati farmacocinetici limitati nei pazienti anziani (≥ 65 anni). L’analisi farmacocinetica della popolazione, sviluppata utilizzando i dati provenienti da pazienti di età non superiore a 65 anni, indicava che l’età non sembrava influenzare in modo significativo la clearance dell’acido obeticolico dal circolo.

Bambini e adolescenti

Non sono stati eseguiti studi farmacocinetici con l’acido obeticolico in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza la farmacocinetica dell’acido obeticolico.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la razza non sembra influenzare la farmacocinetica dell’acido obeticolico.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio di farmacocinetica speciale a dose singola con 25 mg di acido obeticolico, l’esposizione plasmatica rispetto all’acido obeticolico e ai suoi coniugati dei soggetti con disfunzioni renali lievi (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR ≥60 e <90 ml/min/1,73 m²), moderate (MDRD eGFR ≥30 e <60 ml/min/1,73 m²) e gravi (MDRD eGFR ≥15 e <30 ml/min/1,73 m²) era aumentata di circa 1,4-1,6 volte rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. La sicurezza di OCALIVA nella terapia di mantenimento per pazienti con insufficienza renale non è stata studiata.

Disturbi della funzionalità epatica

L’acido obeticolico viene metabolizzato nel fegato e nell’intestino. L’esposizione sistemica all’acido obeticolico, ai suoi coniugati attivi ed agli acidi biliari endogeni è aumentata nei pazienti con disturbi moderati e severi della funzionalità epatica rispetto ai controlli sani. L’uso di acido obeticolico è controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata (ad es. classi B o C di Child-Pugh), un pregresso evento di scompenso o con cirrosi compensata con evidenze di ipertensione portale (ad es. ascite, varici gastroesofagee, trombocitopenia persistente <150 × 10⁹/l) (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L’impatto dei disturbi lievi della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh) sulla farmacocinetica dell’acido obeticolico è risultata trascurabile.

Nei soggetti con disturbi lievi, moderati e severi della funzionalità epatica (classe A, B e C di Child-Pugh rispettivamente), l’AUC (area sotto la curva) media dell’acido obeticolico totale, somma dell’acido obeticolico e dei suoi due coniugati attivi, aumentava di 1,13, 4 e 17 volte, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale a seguito della somministrazione in singola dose di 10 mg di acido obeticolico.

Dati preclinici

La somministrazione orale di acido obeticolico al di sopra del NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) in topi, ratti e cani in studi cardine di tossicità a dosi ripetute ha portato principalmente a effetti sul sistema epatobiliare. Questi comprendevano aumento del peso del fegato, alterazioni nei parametri sierologici (ALT, AST, LDH, ALP, GGT e/o bilirubina) e alterazioni macroscopiche/microscopiche. Tutte le modificazioni erano reversibili sospendendo l’assunzione ed erano coerenti con la tossicità dose-limitante nell’uomo e la prevedevano.

Il potenziale cancerogeno dell’acido obeticolico è stato valutato in studi di cancerogenesi di durata fino a 2 anni in topi e ratti. Nei topi, dosi fino a 25 mg/kg/die di acido obeticolico non hanno portato a neoplasie farmaco-dipendenti. Con queste dosi, nei topi sono state raggiunte esposizioni sistemiche di circa 12 volte superiori alla dose massima di 10 mg raccomandata nell’uomo (MRHD). L’acido obeticolico è stato somministrato ai ratti a dosi di 2, 7 e 20 mg/kg/die. Con 20 mg/kg/die (circa 12 volte l’esposizione nell’uomo con la MRHD), l’acido obeticolico ha portato a un aumento dell’incidenza dei tumori benigni a cellule granulari dell’ovaio e dei tumori benigni a cellule granulari della cervice uterina e della vagina nei ratti femmina. Nei ratti maschi non sono state riscontrate neoplasie farmaco-dipendenti.

L’acido obeticolico è risultato non genotossico nel test di Ames, in un test di aberrazione cromosomica su linfociti del sangue periferico umano e in un test del micronucleo nel topo. Anche il coniugato di glicina dell’acido obeticolico è risultato non genotossico nel test di Ames e nel test di aberrazione cromosomica su linfociti del sangue periferico umano. Il coniugato di taurina dell’acido obeticolico è risultato non genotossico nel test di Ames e negativo in un test di aberrazione cromosomica su linfociti del sangue periferico umano in presenza di attivazione metabolica; i risultati del test di aberrazione cromosomica umano in assenza di attivazione metabolica sono stati discordanti.

L’acido obeticolico è stato somministrato a ratti maschi a dosi orali di 5, 25 e 50 mg/kg/die per 28 giorni prima dell’accoppiamento e durante il periodo di accoppiamento, e a ratti femmina 14 giorni prima dell’accoppiamento, durante il periodo di accoppiamento e fino al giorno 7 di gravidanza. Con nessuna dose (la dose di 50 mg/kg/die è di circa 13 volte superiore all’esposizione nell’uomo con la MRHD) sono state osservate alterazioni della fertilità maschile o femminile o dello sviluppo embrionale precoce.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto, l’acido obeticolico è stato somministrato per via orale durante l’organogenesi a dosi di 5, 25 e 75 mg/kg/die. Con 25 mg/kg/die (una dose corrispondente a un’esposizione sistemica di circa 13 volte superiore all’esposizione nell’uomo con la MRHD di 10 mg) non è stata riscontrata alcuna tossicità materna o per lo sviluppo. Con 75 mg/kg/die (circa 40 volte superiore all’esposizione nell’uomo con la MRHD), il peso fetale era ridotto ed è stato osservato un aumento di riassorbimenti precoci o tardivi e feti non vitali. Nelle madri, con 75 mg/kg/die sono stati osservati mortalità, perdita del feto, ridotto peso corporeo, ridotta assunzione di cibo e ridotto aumento del peso corporeo. Pertanto, la tossicità per lo sviluppo osservata con questa dose può essere un effetto secondario della tossicità materna. Nei conigli, l’acido obeticolico è stato somministrato per via orale durante l’organogenesi a dosi di 3, 9 e 20 mg/kg/die. A dosi ≤ 20 mg/kg/die (circa 6 volte superiori all’esposizione nell’uomo con la MRHD), l’acido obeticolico è risultato non teratogeno e non sono stati riscontrati indizi di danni al feto.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, l’acido obeticolico è stato somministrato dall’organogenesi all'allattamento a dosi di 5, 25 e 40 mg/kg/die. Nessuna dose ha avuto effetti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale (la dose di 40 mg/kg/die corrisponde a circa 21 volte l’esposizione nell’uomo con la MRHD). Nello studio, il coniugato di taurina dell’acido obeticolico è stato riscontrato nei cuccioli allattati dalle femmine trattate con acido obeticolico.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non va utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C).

Numero dell’omologazione

66530 (Swissmedic)

Confezioni

OCALIVA 5 mg: 30 compresse rivestite con film in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino (B)

OCALIVA 10 mg: 30 compresse rivestite con film in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino (B)

Titolare dell’omologazione

Advanz Pharma Specialty Medicine Switzerland GmbH, Zurigo

Stato dell’informazione

Marzo 2022