Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

ZEPZELCA ha indicazioni omologate temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

ZEPZELCA

Composizione

Principi attivi

Lurbinectedina

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, acido lattico e sodio idrossido (equivalente a 2,9 mg di sodio).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (e.v.)

ZEPZELCA viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata in un flaconcino di vetro monodose da 30 ml per la ricostituzione. La formulazione liofilizzata di ZEPZELCA è composta da 4 mg di lurbinectedina. Prima dell’uso, il liofilizzato viene ricostituito con l’aggiunta di 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili, che forma una soluzione contenente 0,5 mg/ml di lurbinectedina.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Indicazione omologata temporaneamente

ZEPZELCA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro a piccole cellule del polmone (small cell lung cancer, SCLC) metastatico e progressione della malattia insorta dopo precedente terapia a base di platino con successivo intervallo libero da chemioterapia (chemotherapy-free interval, CTFI) ≥30 giorni e senza metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).

A causa dell’incompletezza della documentazione in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L’omologazione temporanea è vincolata necessariamente all’adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l’omologazione temporanea può essere trasformata in un’omologazione senza oneri particolari.

Indicazione omologata in via non temporanea

ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab è indicato come terapia di mantenimento in pazienti adulti con cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso (extensive stage small cell lung cancer, ES‑SCLC) senza metastasi del SNC la cui malattia non è progredita dopo una terapia di induzione di prima linea con atezolizumab, carboplatino ed etoposide (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/impiego

Solo per infusione endovenosa (e.v.).

Il trattamento con ZEPZELCA deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto in oncologia.

Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Popolazione target generale

La dose raccomandata per la monoterapia e la terapia combinata con atezolizumab è di 3,2 mg/m² come infusione endovenosa della durata di 1 ora, ripetuta ogni 21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Se ZEPZELCA viene somministrato nello stesso giorno, atezolizumab deve essere somministrato per primo (cfr. «Proprietà/effetti»). Per la posologia raccomandata di atezolizumab per via endovenosa o sottocutanea, consultare la rispettiva informazione professionale.

Prima di iniziare o di ripetere il trattamento con ZEPZELCA, i pazienti devono soddisfare i criteri riportati di seguito.

Criteri di trattamento: prima dell’inizio del primo ciclo

a)Emoglobina ≥9,0 g/dl, sono consentite precedenti trasfusioni di eritrociti se clinicamente indicato; conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; e conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l.

b)Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN).

c)Bilirubina totale ≤1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ULN (con bilirubina totale >1,5 x ULN).

d)Albumina ≥3 g/dl.

e)Clearance della creatinina (creatinine clearance, CrCl) calcolata ≥30 ml/min (con formula di Cockcroft e Gault).

Criteri di ripetizione del trattamento:

a)Emoglobina ≥8,0 g/dl, sono consentite precedenti trasfusioni di eritrociti se clinicamente indicato (per iniziare il trattamento).

b)Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l.

c)Conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l.

d)Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN.

e)Bilirubina totale ≤1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ULN (con bilirubina totale >1,5 x ULN).

f)Albumina ≥3 g/dl.

g)Clearance della creatinina (CrCl) calcolata ≥30 ml/min (con formula di Cockcroft e Gault).

Prosecuzione del trattamento e ritardi nel trattamento

I cicli di trattamento successivi (ovvero Ciclo 2 o successivi) vengono effettuati ogni 21 giorni se il paziente soddisfa tutti i criteri di trattamento e ripetizione del trattamento elencati sopra.

Se un paziente non soddisfa i requisiti per la ripetizione del trattamento nel giorno 1 di qualsiasi ciclo dopo il ciclo 1, il trattamento sarà sospeso fino ad adeguato recupero (fino a un massimo di 21 giorni dopo la data originariamente prevista per il trattamento). In assenza di recupero dopo questi 21 giorni di ritardo, il trattamento deve essere interrotto.

Se atezolizumab viene interrotto a causa di un evento immunologico indesiderato grave, il trattamento con lurbinectedina può essere proseguito in monoterapia alla stessa dose. L’evidenza a favore di una prosecuzione della terapia di mantenimento con lurbinectedina in monoterapia è limitata (2 pazienti nello studio di omologazione IMforte). Se l’immunotossicità si ripresenta nonostante l’interruzione di atezolizumab, anche la lurbinectedina deve essere interrotta.

Medicazione pre‑infusione:

Somministrare i seguenti medicamenti pre-infusione per la profilassi antiemetica:

·corticosteroidi (desametasone 8 mg per via endovenosa o equivalente)

·antagonisti della serotonina (ondansetron 8 mg per via endovenosa o equivalente)

Quando ZEPZELCA viene usato con atezolizumab come terapia di mantenimento nel cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso, può essere presa in considerazione la somministrazione di una profilassi primaria con fattore stimolante le colonie di granulociti (G‑CSF) (se non controindicato), al fine di ridurre il rischio di neutropenia febbrile. In tal caso, occorre attenersi alle linee guida specifiche per l’uso della profilassi con G-CSF. Non sono disponibili evidenze comparative sulla profilassi con G-CSF rispetto a una terapia con G-CSF al bisogno durante l’uso di ZEPZELCA + atezolizumab.

Medicazione post‑infusione:

Se necessario, dopo l’infusione è possibile somministrare la seguente post‑medicazione:

Somministrazione prolungata per 2 giorni dopo l’infusione di uno dei seguenti antiemetici:

·corticosteroidi (desametasone 4 mg per via orale o equivalente)

·antagonisti della serotonina (ondansetron 8 mg per via orale o equivalente)

·metoclopramide (10 mg per via endovenosa od orale o equivalente ogni 8 ore)

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Adeguamenti della dose a causa di effetti indesiderati

Nella Tabella 1 sono riportate le riduzioni della dose di ZEPZELCA raccomandate in caso di effetti indesiderati. Per le misure raccomandate relativamente alla posologia di atezolizumab in caso di effetti indesiderati, consultare anche la rispettiva informazione professionale.

Tabella 1: Riduzione della dose di ZEPZELCA in caso di effetti indesiderati

Nella Tabella 2 sono indicati gli adeguamenti della dose di ZEPZELCA da effettuare in caso di effetti indesiderati.

Tabella 2: Criteri di adeguamento della dose di ZEPZELCA in caso di effetti indesiderati

^a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versione 4.0.

^b I pazienti con neutropenia isolata di grado 4 (conta dei neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³) e che non hanno ricevuto G‑CSF come profilassi primaria possono ricevere la profilassi con G‑CSF invece di una riduzione della dose di lurbinectedina.

Una volta ridotta la dose, non è consentito aumentarla nuovamente.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di lurbinectedina nei bambini e negli adolescenti finora non sono dimostrate. Pertanto, questo medicamento non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti con disturbi della renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl 60‑89 ml/min) o moderata (CrCl 30‑59 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose.

La lurbinectedina non è stata valutata nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) o in stadio terminale in numero sufficiente da consentire una stima del rischio, pertanto non deve essere somministrata a questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Insufficienza epatica lieve

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN o bilirubina totale 1,0‑1,5 × ULN e qualsiasi AST) non è necessario alcun adeguamento della dose.

Insufficienza epatica moderata

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale tra >1,5 e ≤3 volte l’ULN e qualsiasi AST) è raccomandata una riduzione del 50% della dose iniziale. A seconda della tollerabilità, nei cicli successivi può essere preso in considerazione un aumento alla dose piena di 3,2 mg/ m² (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

L’uso è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina totale >3 volte l’ULN) (cfr. «Controindicazioni», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Controindicazioni

-Insufficienza epatica grave.

-L’uso di ZEPZELCA è controindicato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo/ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

-Gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Mielodepressione

La mielodepressione (principalmente neutropenia) è la tossicità dose‑limitante di ZEPZELCA.

L’emocromo completo, comprese la formula leucocitaria e la conta piastrinica, deve essere monitorato all’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di ZEPZELCA. Potrebbero essere necessari adeguamenti della dose.

ZEPZELCA non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili inferiori a 1,5 x 10⁹/l e conte piastriniche inferiori a 100 x 10⁹/l al basale.

Neutropenia

Nell’ambito di uno studio clinico condotto in pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA in monoterapia, il 71% dei pazienti ha manifestato neutropenia (di qualsiasi grado, neutropenia di grado 3/4 nel 47% dei casi e neutropenia febbrile nel 5%).

Dai dati aggregati relativi a 554 pazienti trattati con ZEPZELCA come agente singolo ogni 21 giorni, fra cui pazienti con SCLC e altri tumori solidi, l’insorgenza di neutropenia di grado 3/4 (meno di 1000 cellule/mm³) è stata osservata nel 41% dei pazienti, con esordio mediano al giorno 15 e una durata di 7 giorni. La neutropenia febbrile/sepsi neutropenica hanno colpito il 6% dei pazienti.

In studi clinici condotti in 242 pazienti con ES‑SCLC in stadio avanzato trattati con ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab, il 35,7% (valori di laboratorio) dei pazienti ha sviluppato neutropenia (qualsiasi grado), il 17,8% (valori di laboratorio) dei pazienti neutropenia di grado 3/4 e l’1,7% dei pazienti neutropenie febbrili.

In caso di neutropenia febbrile o neutropenia con gravi complicanze infettive, si raccomanda l’uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G‑CSF).

Epatotossicità

Durante la terapia con ZEPZELCA è stata osservata epatotossicità con aumenti di AST e ALT fino al grado 4 (cfr. «Effetti indesiderati»).Nessun paziente ha soddisfatto i criteri di alto rischio di danno epatico fatale indotto dal medicamento, definito come un aumento di ALT/AST >3 volte il limite superiore della norma (ULN) e un aumento della bilirubina totale (TBL) >2 volte l’ULN in assenza di reperti basali di colestasi (ossia in assenza di un aumento della fosfatasi alcalina [ALP] a >2 volte l’ULN) o altri fattori che giustifichino un aumento combinato dei livelli di ALT e TBL.

In studi clinici condotti in 242 pazienti con ES‑SCLC in stadio avanzato trattati con ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab sono stati riportati un aumento di ALT nel 25,3% (valori di laboratorio) dei pazienti (3,3% grado ≥3, valori di laboratorio) e un aumento di AST nel 24,2% (valori di laboratorio) dei pazienti (2,5% grado ≥3, valori di laboratorio).

È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica, ivi compresi i livelli di ALT, AST e bilirubina. Potrebbero essere necessari adeguamenti della dose.

Stravaso con conseguente necrosi tissutale

Può verificarsi uno stravaso di ZEPZELCA con conseguente lesione della cute e dei tessuti molli e possibili necrosi, da trattare con sbrigliamento. Per ridurre il rischio di stravaso, in particolare nei pazienti con accesso venoso limitato, valutare l’impiego di un catetere venoso centrale. Monitorare i pazienti per l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di stravaso durante l’infusione di ZEPZELCA. In caso di stravaso, interrompere immediatamente l’infusione, rimuovere il catetere per infusione e monitorare il paziente per segni e sintomi di necrosi tissutale. Il tempo all’insorgenza della necrosi dopo lo stravaso è variabile.

Adottare misure di supporto e, se necessario, consultare lo specialista di competenza per la gestione dei segni e sintomi di stravaso. Somministrare le infusioni successive in una sede corporea non interessata dallo stravaso.

Rabdomiolisi

Episodi di rabdomiolisi sono stati segnalati in pazienti trattati con ZEPZELCA. Controllare i livelli di creatinfosfochinasi (CPK) prima di iniziare il trattamento con ZEPZELCA e periodicamente durante il trattamento, secondo quanto clinicamente indicato. A seconda della gravità, la dose va sospesa o ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).

In caso di rabdomiolisi, devono essere prontamente stabilite misure di supporto come l’idratazione parenterale, l’alcalinizzazione delle urine e la dialisi. L’uso di medicamenti notoriamente associati a rabdomiolisi (ad es. statine) in concomitanza con lurbinectedina richiede cautela, poiché il rischio di rabdomiolisi può essere aumentato.

Contenuto di sodio

ZEPZELCA contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Inibitori forti o moderati del CYP3A

Effetti degli inibitori del CYP3A su lurbinectedina

Inibitori forti del CYP3A: la co‑somministrazione di itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 12 giorni) con lurbinectedina determina un rapporto di 2,68 per l’AUC e di 1,02 per la Cmax rispetto alla somministrazione di lurbinectedina da sola.

Inibitori moderati del CYP3A: la co‑somministrazione di verapamil (80 mg ogni 8 ore) ed eritromicina (500 mg ogni 6 ore) con lurbinectedina determina presumibilmente un rapporto rispettivamente di 2,25 e 2,13 per l’AUC e di 1,02 per la Cmax rispetto alla somministrazione di lurbinectedina da sola.

Inibitori deboli del CYP3A: la co‑somministrazione di fluvoxamina (150 mg ogni 12 ore) con lurbinectedina determina presumibilmente un rapporto di 1,08 per l’AUC e di 1,00 per la Cmax rispetto alla somministrazione di lurbinectedina da sola.

Raccomandazioni posologiche per ZEPZELCA quando co‑somministrata con un inibitore forte o moderato del CYP3A

La co‑somministrazione di ZEPZELCA con un inibitore forte o moderato del CYP3A aumenta l’esposizione sistemica a lurbinectedina, il che può aumentare la frequenza e la gravità degli effetti collaterali di ZEPZELCA.

Astenersi dal consumo di pompelmo e arance amare durante il trattamento con ZEPZELCA, poiché contengono inibitori forti o moderati del CYP3A.

La co‑somministrazione di ZEPZELCA con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitata. Se la co‑somministrazione di ZEPZELCA con un inibitore forte o moderato del CYP3A non può essere evitata, la dose di ZEPZELCA deve essere ridotta del 50%. Dopo l’interruzione di un inibitore forte o moderato del CYP3A per 5 emivite dell’inibitore, la dose di ZEPZELCA deve essere aumentata alla dose utilizzata prima dell’avvio dell’inibitore (cfr. la rubrica «Istruzioni posologiche speciali»).

Induttori forti o moderati del CYP3A

Si prevede che la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 riduca l’esposizione sistemica a lurbinectedina, limitandone in tal modo l’attività antitumorale. Pertanto, la somministrazione di forti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) con ZEPZELCA deve essere evitata. Valutare l’impiego di agenti alternativi con un’azione di induzione del CYP3A meno potente.

Nell’ambito di uno studio d’interazione farmacologica (n=8) con bosentan, un induttore moderato del CYP3A4, l’esposizione sistemica a lurbinectedina totale è diminuita del 20% circa (AUC_0-∞) e la clearance plasmatica totale è aumentata del 25% quando lurbinectedina è stata somministrata in concomitanza con bosentan (125 mg due volte al giorno per 5 giorni). Data l’entità di tali variazioni, non sono attesi effetti clinicamente rilevanti legati alla co‑somministrazione di induttori moderati del CYP3A4 (ad es- bosentan, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidone, sotorasib) sull’esposizione a lurbinectedina e non si sono resi necessari adeguamenti della dose.

Effetto di ZEPZELCA sugli enzimi CYP

In vitro, la lurbinectedina ha un potenziale di inibizione o induzione limitato sui principali enzimi CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Il potenziale di ZEPZELCA di influire sui substrati del CYP3A4 è dunque limitato.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età in età fertile prima di iniziare il trattamento con ZEPZELCA.

Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con ZEPZELCA e per i 7 mesi successivi. I pazienti di sesso maschile compagni di donne in età fertile devono essere istruiti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con ZEPZELCA e per i 4 mesi successivi. Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull’uso di ZEPZELCA in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali condotti su ratte gravide durante l’organogenesi hanno evidenziato letalità embriofetale e tossicità materna (cfr. «Dati preclinici»). L’uso di lurbinectedina durante la gravidanza può danneggiare il feto a causa del meccanismo d’azione del medicamento. ZEPZELCA non deve essere usato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Non sono disponibili esperienze quanto al passaggio di lurbinectedina nel latte materno, agli effetti sul bambino allattato al seno o agli effetti sulla produzione di latte. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi di ZEPZELCA sul bambino allattato, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con ZEPZELCA e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di lurbinectedina sulla fertilità umana. Non sono stati effettuati studi sulla fertilità negli animali, ma nell’ambito degli studi di tossicità generale sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In pazienti trattati con lurbinectedina sono stati tuttavia segnalati alcuni casi di stanchezza, cefalea, capogiri, vomito, nausea e spasmi muscolari. I pazienti che manifestano eventi di questo tipo nel corso del trattamento non devono guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Se non diversamente specificato, il seguente profilo di sicurezza di lurbinectedina si basa sulla valutazione dei pazienti trattati nell’ambito di studi clinici.

Riassunto del profilo di sicurezza

Uso di lurbinectedina in monoterapia

I dati descritti di seguito rispecchiano l’esposizione in 554 pazienti trattati con ZEPZELCA come agente singolo. La sicurezza di ZEPZELCA è stata valutata nell’ambito di uno studio in aperto di fase 2 su tumori solidi selezionati [Basket (n=335)] e di uno studio randomizzato di fase 3 sul cancro dell’ovaio platino‑resistente [CORAIL (n=219)]. Tutti i pazienti sono stati trattati con ZEPZELCA al regime posologico raccomandato di 3,2 mg/m² ogni 21 giorni. Di questi pazienti,105 presentavano SCLC, 230 tumori di varia tipologia (carcinoma endometriale [n=73], tumori neuroendocrini [n=32], tumori di Ewing [n=28], tumori a cellule germinali [n=23], carcinoma mammario metastatico associato a BRCA 1/2 [n=21], carcinoma del dotto biliare [n=19], carcinoma da tumore primitivo ignoto [n=19] e carcinoma della testa e del collo [n=15]) e 219 cancro dell’ovaio.

Per i 554 pazienti trattati con ZEPZELCA come agente singolo, la durata mediana del trattamento è stata di 13,3 settimane (intervallo: 1,1‑162,3) con una dose cumulativa mediana di 12,6 mg/m² (intervallo: 3,1‑167,1).

La Tabella 3 e la Tabella 4 riportano rispettivamente effetti indesiderati e anomalie di laboratorio selezionati, osservati nella coorte SCLC dello studio Basket e derivanti dall’esperienza combinata di 554 pazienti nell’ambito degli studi Basket e CORAIL.

Nella coorte di pazienti con SCLC, gli effetti indesiderati ematologici più comuni (≥20%) (di qualsiasi grado, indipendentemente dalla correlazione) sono stati anemia (94%), linfopenia (86%), leucopenia (79%), neutropenia (71%) e trombocitopenia (44%). Gli effetti indesiderati ematologici di grado 3/4 verificatisi nel ≥5% dei pazienti sono stati neutropenia (47%), linfopenia (44%), leucopenia (29%), anemia (10%), trombocitopenia (7%) e neutropenia febbrile (5%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella coorte di pazienti con SCLC, gli effetti indesiderati non ematologici (di qualsiasi grado) più comuni (≥20%) sono state stanchezza (59%), nausea (33%), appetito ridotto (22%), prove di funzionalità epatica anormali con aumento di ALT (72%), AST (45%) e alcalina fosfatasi (33%), prove di funzionalità renale anormali, tra cui creatinina aumentata (83%) rispetto al valore basale e 25% rispetto al limite superiore della norma. La maggior parte degli effetti indesiderati non ematologici di grado 3/4 è stata di frequenza non comune; l’evento più frequento (verificatosi nel ≥5% dei pazienti) è stata la stanchezza (8%).

La dose è stata ridotta a causa di un effetto indesiderato nel 27% dei pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA.

Gli effetti indesiderati che hanno richiesto una riduzione della dose nel >2% dei pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA sono stati neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, infezione polmonare e stanchezza.

Nell’1,9% dei pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA si è reso necessario interrompere il trattamento a causa di un effetto indesiderato.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati e delle anomalie di laboratorio osservati nell’ambito degli studi clinici (lurbinectedina in monoterapia)

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Tabella 3: Effetti indesiderati osservati nel ≥1% dei pazienti

Note:

^a Include: infezione polmonare, polmonite atipica e polmonite da Pneumocystis jirovecii

^b Include: parestesia, neuropatia sensitiva periferica, ipoestesia, disestesia, iperestesia, neuropatia motoria periferica e polineuropatia

^c Include: dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore gastrointestinale e fastidio epigastrico

^d Include: glossite, ulcerazione della bocca, ulcera aftosa e gengivite

^e Include: eruzione cutanea maculo-papulare, orticaria, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare ed eritema

^f Include: prurito generalizzato

^g Include: dolore dorsale, dolore a un arto, mialgia, dolore toracico muscoloscheletrico e dolore al collo

^h Include: astenia

ⁱ Include: edema ed edema periferico

^j Include: dolore in sede di catetere, infiammazione in sede di catetere, reazione correlata alla sede del catetere, infezione correlata a dispositivo, infezione in sede di catetere, reazione correlata a infusione, flebite in sede di infusione, eritema in sede di iniezione ed eruzione cutanea in sede di iniezione

^k Dati di laboratorio per il grado ≥3 indipendentemente dalla correlazione

Un caso fatale di infezione polmonare è stato segnalato in un paziente dello studio Basket.

Tabella 4: Anomalie di laboratorio osservate nel ≥10% dei pazienti indipendentemente dalla correlazione

* Cfr. la descrizione degli effetti indesiderati selezionati nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»

** NCI‑CTCAE v 4.0 / NCI‑CTCAE v 3.0

Uso di lurbinectedina in combinazione con atezolizumab

La sicurezza di lurbinectedina in combinazione con atezolizumab è stata esaminata nell’ambito di IMforte, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, nel quale 242 pazienti con ES‑SCLC senza progressione della malattia dopo la terapia di induzione di prima linea con atezolizumab, carboplatino ed etoposide hanno ricevuto una terapia di mantenimento con lurbinectedina 3,2 mg/m² e.v. e atezolizumab 1200 mg e.v. il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

La durata mediana dell’esposizione a lurbinectedina nei 242 pazienti trattati con ZEPZELCA e atezolizumab è stata di 4,4 mesi.

Gli effetti collaterali più comuni, incluse le anomalie di laboratorio (≥20%), sono stati linfopenia (57,3%), trombocitopenia (54,8%), anemia (48,5%), leucopenia (38,6%), nausea (37,6%), neutropenia (37,2%), stanchezza/astenia (34,3%), fosfatasi alcalina aumentata (30,7%), sodio diminuito (28,6%), alanina aminotransferasi aumentata (28,2%), calcio diminuito (26,1%), aspartato aminotransferasi aumentata (25,8%), creatinina aumentata (laboratorio: 22,1%), magnesio diminuito (20,6%) e albumina diminuita (20,1%).

Il 5% dei pazienti trattati con ZEPZELCA e atezolizumab ha manifestato effetti collaterali fatali, tra cui arresto cardiocircolatorio, infarto miocardico (2 pazienti ciascuno), polmonite da COVID‑19, infezione polmonare, polmonite virale, sepsi, neutropenia, infezione del sistema di accesso vascolare e neutropenia febbrile (1 paziente ciascuno).

Il 34,1% dei pazienti trattati con ZEPZELCA e atezolizumab ha manifestato effetti collaterali gravi. Gli effetti collaterali gravi osservati con frequenza superiore al 2% sono stati infezione polmonare (2,9%), infezione delle vie respiratorie (2,1%), dispnea (2,1%) e conta delle piastrine diminuita (2,1%).

Il trattamento con ZEPZELCA è stato interrotto in via definitiva a causa di effetti collaterali nel 5,8% dei pazienti trattati con ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab. Gli effetti collaterali più comuni che hanno richiesto l’interruzione definitiva di ZEPZELCA sono stati conta dei neutrofili diminuita e anemia (1,2% ciascuno).

Effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento con ZEPZELCA si sono manifestati nel 28,9% dei pazienti che hanno ricevuto ZEPZELCA insieme ad atezolizumab; gli effetti collaterali più comuni (≥2%) che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati anemia (5,04%), stanchezza/astenia (4,6%), conta dei neutrofili diminuita (3,3%), conta delle piastrine diminuita (2,9%), COVID-19 e neutropenia (2,1% ciascuno).

Una riduzione della dose di ZEPZELCA a causa di effetti collaterali è stata effettuata nel 16,1% dei pazienti che hanno ricevuto ZEPZELCA insieme ad atezolizumab. Tra gli effetti collaterali che hanno richiesto una riduzione della dose e che si sono manifestati nel ≥2% dei pazienti trattati con ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab figuravano conta delle piastrine diminuita (3,3%), stanchezza/astenia (3,1%), nausea (2,1%) e vomito (2,1%).

Complessivamente, il 16,9% di tutti i pazienti trattati nel braccio atezolizumab + lurbinectedina (n = 242) dello studio IMforte ha manifestato (trombo)flebiti/eventi infiammatori vascolari di qualsiasi grado rispetto allo 0,8% del braccio atezolizumab dello studio IMforte (n = 240), al 2,9% del gruppo atezolizumab in monoterapia (n = 3178) e al 5,8% del gruppo lurbinectedina in monoterapia (n = 554). La maggior parte di tutti gli eventi registrati nel braccio trattato con atezolizumab + lurbinectedina è stata classificata come correlata al preparato sperimentale, in particolare a lurbinectedina (percentuale assoluta 9,5%/percentuale relativa 56%), e ha richiesto trattamento (11,2%/66%). La maggior parte dei casi nel braccio trattato con atezolizumab + lurbinectedina riguardava flebiti e tromboflebiti non ulteriormente specificate. La maggior parte di tutti i casi di (trombo)flebite/eventi infiammatori vascolari registrati nel braccio trattato con atezolizumab + lurbinectedina è stata di grado da 1 a 2 (percentuale assoluta 15,7%/percentuale relativa 93%) e non grave (15.2%/90%) e la maggior parte si è risolta entro la data di cut-off dei dati (56,1%). Il periodo mediano all’esodio è stato di circa 3 mesi e il periodo mediano dall’esordio alla risoluzione è stato di 79 giorni. Le flebiti e le tromboflebiti, ossia i casi più comuni, si sono risolti più rapidamente (1-1,5 mesi circa).

Gli effetti indesiderati riportati nell’ambito degli studi clinici sono riportati nelle Tabelle 5 e 6 per classe sistemica organica MedDRA e frequenza.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Effetti indesiderati nei pazienti trattati con lurbinectedina e atezolizumab nello studio IMforte

Tabella 6: Anomalie di laboratorio peggiorate rispetto al basale e osservate nel ≥20% dei pazienti con SCLC in stadio esteso trattati con ZEPZELCA e atezolizumab nell’ambito dello studio IMforte

Elenco delle reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee post-marketing

Casi non comuni di stravaso sono stati riportati nell’ambito dell’impiego di ZEPZELCA dopo l’introduzione sul mercato. In pochi casi è stata segnalata necrosi tissutale che ha richiesto sbrigliamento.

Nell’ambito dell’impiego di ZEPZELCA dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi.

Nell’ambito dell’impiego di ZEPZELCA dopo l’introduzione sul mercato sono rari casi di sindrome da lisi tumorale.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Mielodepressione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Epatotossicità

In una coorte di 105 pazienti con SCLC trattati con ZEPZELCA in monoterapia, sono stati segnalati aumenti di ALT nel 72% dei pazienti (4% grado ≥3) e aumenti AST nel 45% dei pazienti (2% grado ≥3).

Dei 554 pazienti trattati con ZEPZELCA in monoterapia ogni 21 giorni, rispettivamente il 6% e 3% dei pazienti ha mostrato aumenti di ALT e di AST di grado 3, mentre aumenti di grado 4 dei livelli di ALT e AST sono stati osservati rispettivamente nello 0,4% e 0,5% dei pazienti (cfr. «Posologia/impiego»).

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Secondo quanto emerso dallo studio cardine Basket, gli effetti indesiderati di grado ≥3 osservati nel corso del trattamento con lurbinectedina verificatisi con una frequenza >5% sono stati: stanchezza (18,9%), neutropenia febbrile (10,8%), sepsi (10,8%), iponatriemia (8,1%), neuropatia periferica (5,4%), dispnea (8,1%), iperglicemia (5,4%), infezione polmonare (5,4%). Gli eventi indesiderati gravi di grado ≥3, verificatisi con una frequenza >5%, sono stati: neutropenia febbrile (10,8%), sepsi (10,8%), iponatriemia (5,4%), neuropatia periferica (5,4%) e infezione polmonare (5,4%).

Le anomalie di laboratorio di grado ≥3 osservate durante il trattamento con una frequenza >5% sono state: neutropenia (59,5%), linfopenia (54,1%), leucopenia (37,8%), anemia (13,5%) e trombocitopenia (10,8%).

Dei 242 pazienti con ES‑SCLC trattati con ZEPZELCA e atezolizumab nello studio IMforte, 124 (51%) avevano almeno 65 anni e 29 (12%) almeno 75 anni.

Tabella 7: Riepilogo comparativo dei pazienti <65 anni rispetto a quelli ≥65 anni trattati con atezolizumab + lurbinectedina

Gli EI di qualsiasi gravità (tutti gli eventi) che si sono verificati con una frequenza ≥10% nei pazienti anziani sono stati anemia e dolore muscoloscheletrico. Gli EI di grado ≥3 che si sono verificati con una frequenza ≥2% nei pazienti anziani sono stati anemia, neutropenia, trombocitopenia e artralgia. L’EI grave che si è verificato con una frequenza ≥2% nei pazienti anziani è stata la neutropenia. L’EI che ha portato all’interruzione del trattamento con una frequenza ≥2% nei pazienti anziani è stata la neutropenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospettoattraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sospetta posologia eccessiva, occorre monitorare il paziente per mielosoppressione e controllare gli enzimi epatici. Se necessario, devono essere attuate misure di supporto.

Presumibilmente l’emodialisi non aumenta l’eliminazione di ZEPZELCA, in quanto lurbinectedina è ampiamente (99%) legata alle proteine plasmatiche e l’escrezione renale è trascurabile.

Non esiste un antidoto noto in caso di posologia eccessiva con ZEPZELCA.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XX69 - Altri agenti antineoplastici

Meccanismo d’azione

La lurbinectedina (ZEPZELCA) è un agente alchilante che si lega ai residui di guanina nel solco minore del DNA. Lo sviluppo dell’addotto induce una flessione dell’elica del DNA verso il solco maggiore e può inibire il legame/l’attività dei fattori di trascrizione. Questi processi interrompono il ciclo cellulare, determinando apoptosi cellulare.

La lurbinectedina ha inibito l’infiltrazione dei macrofagi in tumori umani impiantati nei topi.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di prolungamento del QTc con lurbinectedina è stato valutato in 39 pazienti con tumore in stadio avanzato. Non sono stati rilevati effetti importanti (>10 ms) sull’intervallo QTc con lurbinectedina somministrata a una posologia di 3,2 mg/m² ogni 21 giorni.

Efficacia clinica

Cancro a piccole cellule polmonare metastatico (ZEPZELCA in monoterapia)

Nell’ambito di uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, a braccio singolo, 105 pazienti con SCLC senza coinvolgimento del SNC sono stati trattati con ZEPZELCA a una dose di 3,2 mg/m² somministrata come infusione e.v. della durata di 60 minuti e ripetuta ogni 21 giorni. Dei 105 pazienti trattati, il 60% era di sesso maschile, il 75% era di etnia caucasica e il 92% presentava un punteggio PS ECOG di 0 o 1. L’età mediana era di 60 anni (intervallo, 40‑83 anni; il 35% aveva ≥65 anni). Due dei 105 pazienti trattati (2%) avevano subito in precedenza un intervento chirurgico (resezione curativa in un paziente). Settantasei (76) pazienti (72%) erano stati in precedenza trattati con radioterapia. I pazienti avevano già ricevuto una (mediana) linea di chemioterapia per malattia avanzata.

Il trattamento è proseguito fino al verificarsi di uno dei seguenti eventi: progressione del tumore; tossicità inaccettabile; ritardo del trattamento >21 giorni dalla data prevista per la somministrazione del trattamento (eccetto in caso di chiaro beneficio clinico, previa approvazione da parte del promotore); necessità di >2 riduzioni della dose; malattia intercorrente di entità tale da precludere il prosieguo in sicurezza dello studio; discrepanza maggiore dal protocollo con potenziali effetti sul rapporto rischio/beneficio per il paziente partecipante; decisione dello sperimentatore, non conformità ai requisiti dello studio; rifiuto del paziente.

L’endpoint primario era il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v1.1 e verificato da una Comitato di revisione indipendente. Un ulteriore endpoint di efficacia era la durata della risposta. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 8.

Tabella 8: Efficacia di ZEPZELCA in pazienti con cancro non a piccole cellule polmonare in base alla valutazione dello sperimentatore (IA) e al Comitato di revisione indipendente (IRC)

IC: intervallo di confidenza, CR: remissione completa, PR: remissione parziale, IA: valutazione dello sperimentatore, IRC: Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee), OS: sopravvivenza complessiva,
PFS: sopravvivenza libera da progressione

Cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso (ZEPZELCA con atezolizumab)

L’efficacia della terapia di mantenimento con ZEPZELCA e atezolizumab è stata esaminata in IMforte, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto condotto in 483 pazienti con ES‑SCLC in prima linea. I partecipanti erano ritenuti idonei alla randomizzazione se al termine di 4 cicli di terapia di induzione con atezolizumab, carboplatino ed etoposide non presentavano progressione della malattia e avevano uno stato di validità ECOG pari a 0 o 1. Questi pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una terapia di mantenimento con ZEPZELCA e atezolizumab o atezolizumab da solo. Salvo controindicazioni, la profilassi primaria con G-CSF prevista dal protocollo per i pazienti assegnati al braccio lurbinectedina e atezolizumab è stata somministrata complessivamente all’84% dei pazienti.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con uno stato di validità ECOG >1, (anamnesi o presenza attuale di) metastasi del SNC, anamnesi di malattia autoimmune o trattati con immunosoppressori sistemici entro 1 settimana prima dell’inizio dello studio, pazienti con malattia leptomeningea, funzionalità ematologica e degli organi terminali insufficiente, con radioterapia toracica di consolidamento pianificata, versamento pleurico o pericardico/ascite non controllati, con lesioni che hanno richiesto radioterapia palliativa, nonché pazienti con tossicità clinicamente significative di grado >1 derivanti dalla terapia di induzione. La randomizzazione è stata stratificata per stato di validità ECOG (0 vs 1), LDH (≤ULN vs >ULN), presenza di metastasi epatiche (sì vs no) e precedente radioterapia profilattica del cranio (sì vs no).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a uno dei seguenti bracci di trattamento:

·ZEPZELCA 3,2 mg/m² e.v. con atezolizumab 1200 mg e.v. una volta ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

·Atezolizumab 1200 mg e.v. una volta ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I parametri dell’outcome primario di efficacia erano la OS e la PFS valutata da un Comitato di revisione indipendente secondo RECIST v1.1 nella popolazione randomizzata.

Complessivamente sono stati randomizzati 483 pazienti, di cui 242 nel braccio con ZEPZELCA e atezolizumab e 241 nel braccio atezolizumab. L’età mediana era di 66 anni (intervallo: 35‑85 anni). La maggior parte dei pazienti era di etnica caucasica (81,6%), il 12,8% era asiatico, il 6,6% era di origine ispanica e meno dell’1% era nero. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (62,5%) e il 97,5% era costituito da fumatori o ex‑fumatori. Lo stato di validità ECOG prima dell’inizio della terapia era pari a 0 (42,9%) o 1 (57,1%).

Al momento dell’analisi primaria, la durata mediana del follow-up era di 15 mesi. Per il trattamento con ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS (HR stratificato: 0,73 [IC 95%: 0,57, 0,95]; p = 0,0174, OS mediana: 13,2 mesi rispetto a 10,6 mesi) e della PFS valutata dall’IRF (HR stratificato: 0,54 [IC 95%: 0,43, 0,67]; p <0,0001, PFS mediana: 5,4 mesi rispetto a 2,1 mesi) rispetto al solo atezolizumab. I risultati di efficacia al momento dell’analisi primaria sono rappresentati nella Tabella 9.

Tabella 9: Risultati di efficacia provenienti dallo studio IMforte (analisi primaria)

Nell’analisi descrittiva dell’OS, effettuata circa 6,5 mesi dopo l’analisi primaria, l’hazard ratio (IC 95%) era pari a 0,81 (0,65, 1,01) [decessi 159 (65,7%) nel braccio lurbinectedina con atezolizumab e 169 (70.1%) nel braccio atezolizumab]. I risultati dell’analisi esplorativa dei sottogruppi per l’OS erano generalmente coerenti con quelli della popolazione dello studio (N=483).

L’hazard ratio per l’OS (IC 95%) nel sottogruppo di pazienti con stato di validità ECOG pari a 0 al momento dell’inclusione nello studio nella fase del trattamento di induzione e al momento della randomizzazione nella fase del trattamento di mantenimento era rispettivamente di 1,21 (0,84, 1,74) e 0,99 (0,70, 1,40) e pari a 1,03 (0,73, 1,46) nei pazienti <65 anni [dimensioni dei sottogruppi: 40‑43% della popolazione dello studio].

Al momento dell’analisi primaria, il numero di pazienti dello studio IMforte che presentavano una prima progressione nel cervello era maggiore nel braccio lurbinectedina con atezolizumab (16,1%) rispetto al braccio atezolizumab (7,9%). Nei pazienti con prima progressione nel cervello non sono emerse evidenze di una più rapida progressione della malattia nel braccio lurbinectedina con atezolizumab. Una successiva radioterapia del cervello è stata registrata nel 24,0% dei pazienti nel braccio lurbinectedina con atezolizumab e nel 14,5% nel braccio atezolizumab, mentre un successivo intervento chirurgico del cervello è stato registrato nel 2,1% vs lo 0% dei pazienti.

Tuttavia, dato il numero esiguo di pazienti e il carattere esplorativo di questa analisi, non è possibile trarre conclusioni definitive sulla base di questi dati.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della lurbinectedina è lineare nell’intervallo di dosi di 0,02‑6,9 mg/m². Dopo una dose di 3,2 mg/m² di lurbinectedina somministrata come infusione e.v. di 1 ora, le medie geometriche della C_max e dell’AUC_∞ plasmatiche totali erano rispettivamente 107 μg/l e 551 μg*h/l. Dopo somministrazione ripetuta ogni 21 giorni non è stato osservato alcun accumulo di lurbinectedina.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione tipico della lurbinectedina allo stato stazionario è di 504 l. Il legame alle proteine plasmatiche albumina e α‑1 glicoproteina acida è del 99%.

Metabolismo

Studi in vitro con microsomi e supersomi epatici umani indicano che il CYP3A4 è il principale enzima CYP responsabile del metabolismo epatico della lurbinectedina.

Eliminazione

L’emivita terminale della lurbinectedina è di 51 ore. La clearance plasmatica totale della lurbinectedina è di 11 l/h.

Escrezione

La principale via di escrezione della lurbinectedina radiomarcata è stata quella fecale (89% della dose). Il metabolita più abbondante riscontrato nelle feci costituiva l’1% della dose, con sole tracce di lurbinectedina immodificata (<0,2% della dose). L’escrezione nelle urine svolge un ruolo minore (6% della dose) e avviene principalmente sotto forma di composto immodificato (1% della dose) e un metabolita (fino all’1% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che il peso (intervallo: 39‑154 kg), l’età (intervallo: 18‑85 anni) e il sesso non hanno un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione sistemica alla lurbinectedina.

Disturbi della funzionalità epatica

Insufficienza epatica lieve

Dopo somministrazione di 3,2 mg/m² a pazienti con insufficienza epatica lieve (n=9, bilirubina totale ≤1 volta l’ULN e AST >1 volta l’ULN o bilirubina totale tra >1,0 e ≤1,5 volte l’ULN e AST = qualsiasi), non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di lurbinectedina nei pazienti con insufficienza epatica lieve.

Insufficienza epatica moderata

Rispetto ai pazienti con insufficienza epatica lieve, nei pazienti con insufficienza epatica moderata (n=8, bilirubina totale tra >1,5 e ≤3 volte l’ULN e AST = qualsiasi) che hanno ricevuto una dose di ZEPZELCA ridotta del 50% è stata osservata una riduzione (23%) dell’AUC normalizzata per la dose (quoziente: 0,77, IC 90%: 0,47-1,28).

Insufficienza epatica grave

Rispetto ai pazienti con insufficienza epatica lieve, nei pazienti con insufficienza epatica grave (n=6, bilirubina totale tra >3 volte l’ULN) che hanno ricevuto una dose di ZEPZELCA ridotta del 50% è stato osservato un aumento (16%) dell’AUC normalizzata per la dose (quoziente: 1,16, IC 90%: 0,67-2,00).

Disfunzioni renali

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non sono state osservate differenze farmacocinetiche evidenti in 165 pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl 60‑89 ml/min], 73 pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30‑59 ml/min) trattati con ZEPZELCA a una posologia di 3,2 mg/m² ogni 21 giorni rispetto a 166 pazienti con funzionalità renale nella norma. Le proprietà farmacocinetiche della lurbinectedina in pazienti con CrCl <30 ml/min o pazienti in dialisi non sono note.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

I principali organi bersaglio per la tossicità nelle specie precliniche (ratto, cane e scimmia) erano il sistema ematopoietico, il tratto gastrointestinale e il fegato. Altri reperti riguardavano reni, cuore (degenerazione miocardica), sedi di iniezione e organi riproduttivi maschili (cfr. «Tossicità per la riproduzione»). I reperti sono stati osservati a posologie inferiori alla posologia clinica.

Genotossicità

La lurbinectedina è genotossica nelle cellule dei mammiferi.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi di fertilità con lurbinectedina. Nell’ambito degli studi di tossicità generale sono state osservate atrofia testicolare e ipospermia in ratti e cani a posologie inferiori alla posologia clinica raccomandata.

In studi su ratte gravide trattate con ZEPZELCA come dose singola di 0,6 mg/m² (corrispondente a circa il 20% della dose stimata di 3,2 mg/m² nell’uomo) durante l’organogenesi, sono stati osservati letalità embriofetale al 100% e segni clinici di tossicità materna, nonché calo/aumento ponderale e una diminuzione del consumo di cibo.

Altre indicazioni

ZEPZELCA può essere somministrato con o senza filtri in linea. Se si utilizzano linee infusionali con filtri in linea, si raccomandano filtri in polieteresolfone (PES) con pori da 0,22 μm.

Non utilizzare filtri in linea a membrana di nylon quando la soluzione ricostituita di ZEPZELCA viene diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9%. Con l’uso della soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% come diluente è stato osservato l’adsorbimento di ZEPZELCA sui filtri a membrana di nylon.

La soluzione diluita di ZEPZELCA è compatibile con:

- contenitori in poliolefina (polietilene, polipropilene e miscele);

- set di infusione in PVC (senza DEHP), poliuretano e poliolefina (polietilene, polipropilene e polibutadiene);

- filtri in linea in polieteresolfone con pori da 0,22 µm;

- sistemi di accesso venoso impiantabili con porte in titanio e resina sintetica e con cateteri endovenosi in poliuretano o silicone.

Incompatibilità

- Il medicamento può essere somministrato soltanto con i diluenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

- Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per infusione ricostruita e diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico‑fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore dopo la ricostituzione e la diluizione (compresa la durata dell’infusione) a temperatura ambiente (15‑25°C) o in frigorifero (2‑8°C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate e che la soluzione non venga conservata per più di 24 ore a una temperatura di 2‑8°C. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore. La quantità residua deve essere smaltita.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑8°C).

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

ZEPZELCA è un medicamento citostatico. Seguire le procedure speciali applicabili per la manipolazione e lo smaltimento.

Preparare la soluzione per infusione in asepsi attenendosi alle istruzioni riportate di seguito:

·Iniettare 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino per ottenere una soluzione contenente 0,5 mg/ml di lurbinectedina. Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione. La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra e pressoché priva di particelle visibili.

·Ispezionare visivamente la soluzione per escludere la presenza di tracce di particolato e alterazioni del colore. Diluire la soluzione ricostituita con soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/ml (5%).

·Calcolare il volume necessario di soluzione ricostituita utilizzando la formula seguente:

volume (ml) = area di superficie corporea (m²) x dose individuale (mg/m²)

0,5 mg/ml

·Per la somministrazione in una linea venosa centrale, prelevare la quantità adeguata di soluzione ricostituita dal flaconcino e trasferirla in un contenitore per infusione contenente almeno 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro diluente da 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/ml (5%).

·Per la somministrazione in una linea venosa periferica, prelevare la quantità adeguata di soluzione ricostituita dal flaconcino e trasferirla in un contenitore per infusione contenente almeno 250 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro diluente da 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/ml (5%).

Numero dell’omologazione

67729 (Swissmedic)

Confezioni

ZEPZELCA 1 flaconcino da 4 mg (A)

Titolare dell’omologazione

PharmaMar AG

c/o OBC Suisse AG

Aeschengraben 29

4051 Basel

Fabbricante

Prodotto da

Pharma Mar, S.A.

Avenida de los Reyes 1, Pol. Ind. La Mina,

Colmenar Viejo 28770, Madrid

Spagna (ESP)

Stato dell’informazione

Novembre 2025