Opsumit^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Macitentan.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lactosum monohydricum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, polysorbatum 80, povidonum K-30, carboxymethylamylum natricum A.

Film di rivestimento:

Polyalcohol vinylicus, lecithinum ex soya, talcum, titanii dioxidum (E171), xanthani gummi.

Una compressa rivestita con film da 10 mg contiene 38,86 mg di lattosio monoidrato e 0,21 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film: 10 mg (bianca, rotonda, biconvessa, con impresso «10»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) in pazienti in classe funzionale OMS (WHO) da II a III per ridurre la morbilità e il rischio di mortalità.

Posologia/Impiego

Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Opsumit è efficace sia in monoterapia che in combinazione con inibitori della fosfodiesterasi-5 o prostanoidi per inalazione/orali.

Le compresse rivestite con film non sono divisibili e devo essere ingerite intere.

Posologia abituale

Opsumit va assunto una volta al giorno in una dose di 10 mg a stomaco pieno o a digiuno. Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con un po' d'acqua e non devono essere masticate, divise né frantumate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base ai dati di farmacocinetica non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi lievi, moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»).

Non c'è alcuna esperienza clinica con l'impiego di Opsumit in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi. Non si può pertanto consigliare di utilizzare Opsumit in questi pazienti (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base ai dati di farmacocinetica non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Non c'è alcuna esperienza con l'impiego di Opsumit in pazienti affetti da PAH con gravi disturbi della funzionalità renale. Per questo motivo si sconsiglia l'uso di Opsumit in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale, come pure nei pazienti dializzati.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti di età superiore ai 65 anni (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono state determinate la sicurezza e l'efficacia di Opsumit in bambini di età inferiore ai 12 anni. L'esperienza clinica negli adolescenti con più di 12 anni di età è limitata. La dose giornaliera raccomandata è di 10 mg.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al macitentan o a una delle sostanze ausiliarie.

·Gravidanza.

·Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati.

·Incremento delle transaminasi epatiche – ovvero aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) – a livelli più di tre volte più elevati del limite superiore della norma prima dell'inizio del trattamento (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Funzione epatica

Aumenti dei livelli delle aminotransferasi epatiche (AST, ALT) sono correlati alla PAH e ad antagonisti recettoriali dell'endotelina (ERAs).

Se prima dell'inizio della terapia il livello delle aminotrasferasi epatiche risulta già elevato (>3× ULN), non si deve iniziare la terapia con Opsumit. Per mancanza di dati non si può raccomandare il trattamento con Opsumit nei pazienti con disturbi da moderati a gravi della funzionalità epatica.

I valori degli enzimi epatici vanno misurati prima dell'inizio della terapia e va effettuato un controllo qualora clinicamente appropriato.

In caso di livelli delle aminotrasferasi persistentemente elevati, non chiari e clinicamente rilevanti, o qualora l'aumento di questi livelli sia accompagnato da un aumento della bilirubina >2× ULN, o in caso di sintomi clinici di danno epatico, bisogna interrompere l'assunzione di Opsumit. Nei pazienti senza sintomi clinici di danno epatico si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento, non appena si siano normalizzati gli enzimi epatici. È raccomandato consultare uno specialista delle malattie epatiche.

Concentrazione emoglobinica

Come accade per altri ERAs, il trattamento con Opsumit può essere correlato con una diminuzione della concentrazione emoglobinica. Negli studi placebo-controllati le diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al macitentan si sono presentate all'inizio del trattamento e sono rimaste stabili durante il trattamento cronico.

Con l'uso di Opsumit e altri ERAs, sono stati riportati casi di anemia, per i quali si è resa necessaria una trasfusione di sangue.

Se prima della terapia è presente anemia grave, il trattamento con Opsumit è sconsigliato.

Si raccomanda di determinare la concentrazione emoglobinica prima dell'inizio del trattamento e anche in seguito durante il trattamento, qualora questo sia clinicamente appropriato.

Malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD)

Sono stati riportati casi di edema polmonare in seguito all'uso di vasodilatatori (principalmente prostacicline) in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Qualora si sviluppassero segni di edema polmonare in pazienti affetti da PAH e sotto trattamento con Opsumit, si deve prendere in considerazione la possibilità che vi sia associata una malattia veno-occlusiva polmonare.

Funzionalità renale

Il trattamento con Opsumit può portare a un rischio accresciuto di calo della pressione e anemia in pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi. Per questo motivo bisogna prendere in considerazione il monitoraggio della pressione sanguigna e dell'emoglobina. Non c'è alcuna esperienza con l'impiego di Opsumit in pazienti affetti da gravi disturbi della funzionalità renale e in pazienti dializzati. Non si può quindi consigliare l'uso di Opsumit in questi pazienti.

Ipertensione arteriosa polmonare associata con infezioni da HIV, medicamenti e tossine

L'esperienza clinica con Opsumit nel trattamento di pazienti affetti allo stesso tempo da PAH e da HIV, o con Opsumit in associazione ad altri medicamenti e tossine è limitata.

Impiego nelle donne in età fertile

Cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento».

Fertilità maschile

In seguito a trattamento cronico con macitentan nei ratti, è stata osservata atrofia dei tubuli testicolari negli animali di sesso maschile. Una diminuzione del numero degli spermatozoi è stata osservata nei pazienti in terapia con ERA. Opsumit, come altri ERA, può interferire con la spermatogenesi.

Impiego in concomitanza con altri medicamenti

Vedere paragrafo «Interazioni».

Sostanze ausiliarie

Opsumit contiene:

·lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Opsumit;

·meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Il metabolismo di macitentan nel suo metabolita attivo aprocitentan viene catalizzato principalmente da CYP3A4 e in misura minore da CYP2C19.

Il macitentan e il suo metabolita attivo non sono, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, dei substrati per OATP1B1 e OATP1B3, e il macitentan non è un substrato per P-gp e MDR-1.

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti, il macitentan e il suo metabolita attivo non causano inibizione degli enzimi del citocromo P450 (CYP), né sono inibitori della maggior parte dei trasportatori di principi attivi epatici o renali, compresi P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 e OAT3.

In vitro, il macitentan inibisce BCRP alle concentrazioni intestinali clinicamente rilevanti.

Studi specifici sulle interazioni con altri medicamenti hanno prodotto i risultati esposti qui di seguito.

Warfarina: il macitentan somministrato a dosi multiple da 10 mg una volta al giorno dopo una dose singola di 25 mg di warfarina non ha avuto alcun effetto sulla disponibilità della S-warfarina (substrato di CYP2C9) o della R-warfarina. L'effetto farmacodinamico della warfarina sul valore INR (International Normalized Ratio) non è stato compromesso dal macitentan.

Non sono disponibili dati di questo tipo per l'acenocumarolo e il fenprocumone.

Sildenafil: allo stato stazionario (steady-state), l'esposizione a sildenafil 20 mg tre volte al giorno è stata incrementata del 15% per quanto riguarda il valore dell'AUC e del 26% per quanto riguarda la C_max durante la somministrazione concomitante di macitentan 10 mg una volta al giorno. L'esposizione al metabolita attivo di sildenafil è stata incrementata dell'8% per quanto riguarda il valore dell'AUC e del 10% per quanto riguarda la C_max durante la somministrazione concomitante di macitentan. Sildenafil, un substrato di CYP3A4, non aveva alcun influsso sulla farmacocinetica del macitentan (aumento del valore dell'AUC del 6%, e diminuzione della C_max dell'1%), mentre invece il valore dell'AUC e la C_max del metabolita attivo del macitentan erano ridotti rispettivamente del 15% e del 18%.

Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. L'efficacia e la sicurezza di Opsumit in combinazione con sildenafil è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo eseguito in pazienti affetti da PAH.

Ketoconazolo: in presenza di 400 mg giornalieri di ketoconazolo, un forte inibitore di CYP3A4, l'esposizione (valore dell'AUC) a una singola dose orale di macitentan 10 mg è aumentata di circa due volte. La C_max in presenza di ketoconazolo è aumentata del 28%. Il valore dell'AUC e la C_max del metabolita attivo di macitentan erano ridotti rispettivamente del 26% e del 51%.

È necessaria prudenza quando macitentan viene utilizzato contemporaneamente con forti inibitori di CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir).

Fluconazolo: secondo il modello farmacocinetico fisiologico (PBPK), con uso concomitante di fluconazolo 400 mg/die, un moderato inibitore duale del CYP3A4 e del CYP2C9, l'esposizione a macitentan può aumentare di circa 3,8 volte.

Si consiglia di evitare l'uso concomitante di moderati inibitori duali del CYP3A4 e del CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone). Si consiglia inoltre di evitare l'uso concomitante di moderati inibitori del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapramil) e di un moderato inibitore del CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina).

Ciclosporina A: il trattamento concomitante con 100 mg due volte al giorno di ciclosporina A, un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non risultava allo stato stazionario in alcuna variazione clinicamente rilevante dell'esposizione al macitentan (aumento del valore dell'AUC del 10% e diminuzione della C_max del 3%) o al suo metabolita attivo (diminuzione del valore dell'AUC e della C_max rispettivamente del 3% e del 4%).

Rifampicina: il trattamento concomitante con 600 mg al giorno di rifampicina, un forte induttore di CYP3A4, riduceva l'esposizione al macitentan allo stato stazionario del 79% per quanto riguarda il valore dell'AUC e del 60% per quanto riguarda la C_max, non aveva però alcun impatto sull'esposizione al metabolita attivo (nessuna variazione del valore dell'AUC e aumento della C_max del 17%).

Si deve prendere in considerazione una riduzione dell'efficacia di Opsumit quando questo viene somministrato contemporaneamente a rifampicina.

Contraccettivi ormonali:

la somministrazione una volta al giorno di macitentan 10 mg non aveva alcun impatto sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 35 μg di etinilestradiolo).

Principi attivi, che fungono da substrati per BCRP: 10 mg di macitentan una volta al giorno non avevano alcun influsso sulla farmacocinetica di riociguat somministrato per via orale o rosuvastatina (1 mg di riociguat; 10 mg di rosuvastatina).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La PAH è di per sé una controindicazione per una gravidanza, a causa dell'alto rischio di mortalità per la madre e per il feto. Esistono dati molto limitati (singoli casi) sull'utilizzo di Opsumit da parte di donne incinte. Il rischio potenziale per l'uomo non è ancora noto. Studi di sperimentazione animale hanno mostrato teratogenicità. Le donne che vengono trattate con Opsumit dovrebbero essere informate del rischio che ne possono derivare danni per il feto.

Opsumit è controindicato durante la gravidanza (cfr. paragrafo «Controindicazioni»).

Il trattamento con Opsumit in donne in età fertile può venir intrapreso solo quando si sia esclusa una gravidanza, e si sia discusso in modo appropriato dei possibili metodi anticoncezionali affidabili, e venga quindi usato un contraccettivo affidabile.

Le donne dovrebbero evitare di rimanere incinte anche durante il mese successivo al termine del trattamento con Opsumit. A causa della possibilità di fallimento di una contraccezione ormonale durante il trattamento con Opsumit e considerato il rischio che l'ipertensione polmonare peggiori considerevolmente durante la gravidanza, si raccomanda di effettuare test di gravidanza ogni mese durante il trattamento con Opsumit, per poter identificare tempestivamente un'eventuale gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il macitentan passi al latte materno nella specie umana. Nei ratti, si è osservata secrezione di macitentan e dei suoi metaboliti nel latte materno. È sconsigliato l'uso di Opsumit alle donne che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Esperienze negli studi clinici

La sicurezza di macitentan è stata valutata in uno studio a lungo termine controllato con placebo su 742 pazienti con PAH sintomatica, uno studio controllato con placebo su 379 pazienti con ipertensione essenziale e uno studio controllato con placebo su 178 pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.

Altri fattori, quali la diversa durata degli studi, la presenza di patologie preesistenti e le caratteristiche basali dei pazienti non sono stati presi in considerazione nella classificazione in base alla frequenza.

Gli effetti collaterali sono elencati per classe sistemico-organica, con indicazioni della frequenza basate sulla seguente definizione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000)

Tabella 1: Effetti indesiderati

* Incidenza in pazienti trattate di sesso femminile.

** Di questi fanno parte studi in doppio cieco raggruppati: AC-055-302 (SERAPHIN) per la PAH, AC-055-201 per l'ipertensione essenziale e AC-055B201 per la fibrosi polmonare idiopatica.

^# A causa dell'effetto vasodilatatorio di macitentan bisogna prevedere effetti sulla pressione sanguigna. Poiché i pazienti dello studio in doppio cieco per l'ipertensione essenziale (AC-055-201) erano ipertesi al basale (questa era l'indicazione valutata), questo studio non è stato incluso nei dati raggruppati.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità (angioedema, prurito ed eruzione cutanea).

Patologie vascolari: rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: congestione nasale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: sanguinamento uterino aumentato.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema, ritenzione idrica.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Edema/ritenzione idrica sono stati correlati alla somministrazione di ERAs e sono inoltre la manifestazione clinica di uno scompenso cardiaco destro e di una PAH soggiacente. In uno studio in doppio cieco a lungo termine su pazienti affetti da PAH, l'incidenza di edemi come eventi indesiderati era di 11,0 eventi/ 100 anni paziente sotto 10 mg macitentan, in confronto con 12,5 eventi/100 anni paziente sotto placebo. L'incidenza di edema/ritenzione idrica nelle persone anziane era di 15,3 eventi/100 anni paziente sotto 10 mg macitentan, in confronto con 17,7 eventi/100 anni paziente sotto placebo.

L'utilizzo di antagonisti recettoriali dell'endotelina è stato associato a ipotensione. In uno studio a lungo termine in doppio cieco su pazienti affetti da PAH, è stata riportata ipotensione come effetto indesiderato nel 7,0% dei pazienti sotto macitentan e nel 4,4% di quelli sotto placebo. Questo correla con 3,5 eventi/ 100 anni paziente sotto macitentan in confronto a 2,7 eventi/100 anni paziente sotto placebo.

Modificazione dei valori di laboratorio

Aminotransferasi epatiche: l'incidenza di aumento delle aminotrasferasi (ALT/AST) >3× ULN in uno studio in doppio cieco su pazienti affetti da PAH era di 3,4% nel gruppo con 10 mg macitentan e 4,5% nel gruppo con placebo. Aumenti >5× ULN si sono verificati nel 2,5% dei pazienti sotto 10 mg macitentan vs. 2% dei pazienti sotto placebo. L'incidenza degli aumenti delle aminotrasferasi > 8× ULN è stata pari al 2,1% con 10 mg di Opsumit e allo 0,4% nel gruppo con placebo.

Emoglobina: in uno studio in doppio cieco su pazienti affetti da PAH, 10 mg di macitentan sono stati messi in relazione con una diminuzione media dell'emoglobina di 1g/dl in confronto al placebo. Una riduzione della concentrazione dell'emoglobina dal basale a meno di 10 g/dl è stata riportata per 8,7% dei pazienti trattati con 10 mg macitentan e 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

Leucociti: in uno studio in doppio cieco con pazienti affetti da PAH, la somministrazione di 10 mg macitentan è stata associata con un calo di 0,7× 10⁹/l della conta leucocitaria media rispetto al valore basale, mentre non sono state osservate variazioni nei pazienti sotto placebo.

Trombociti: In uno studio in doppio cieco con pazienti affetti da PAH la somministrazione di 10 mg macitentan è stata associata con un calo di 17× 10⁹/l della conta piastrinica media contro un calo di 11× 10⁹/l nel gruppo trattato con placebo.

Sicurezza a lungo termine

Dei 742 pazienti che hanno preso parte allo studio registrativo in doppio cieco SERAPHIN, 550 sono stati inclusi in uno studio di estensione a lungo termine in aperto (182 pazienti hanno continuato ad assumere 10 mg di Opsumit, mentre 368 pazienti, che avevano ricevuto il placebo o 3 mg di macitentan, sono stati passati a 10 mg di Opsumit).

Il follow-up a lungo termine dei pazienti sotto trattamento con 10 mg di Opsumit (N = 242) per un periodo mediano di 4,6 anni e pari al massimo a 11,8 anni negli studi di estensione in doppio cieco/in aperto ha fornito un profilo di sicurezza omogeneo come precedentemente descritto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una dose singola di macitentan fino a un massimo di 600 mg è stata somministrata a volontari sani.

Segni e sintomi

Gli effetti indesiderati sono stati mal di testa, nausea e vomito. In considerazione del meccanismo d'azione, il sovradosaggio potrebbe eventualmente portare anche a ipotensione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto standard secondo quanto necessario. A causa dell'alto legame di macitentan con le proteine, è improbabile che la dialisi sia efficace.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C02KX04

Meccanismo d'azione

L'endotelina (ET)-1 e i suoi recettori (ET_A e ET_B) mediano una vasta gamma di effetti come la vasocostrizione, la fibrosi, la proliferazione, l'ipertrofia e l'infiammazione. In presenza di patologie come la PAH, il sistema delle endoteline locale è sovraespresso ed è coinvolto nell'ipertrofia vascolare e nel danno agli organi.

Il macitentan è un antagonista dei recettori dell'endotelina attivo per via orale su entrambi i recettori ET_A e ET_B, e impedisce il legame di ET-1 al recettore. Il macitentan presenta elevata affinità e occupazione protratta nel tempo dei recettori ET delle cellule muscolari lisce umane delle arterie polmonari.

Le proprietà chimico-fisiche di macitentan ne favoriscono la penetrazione nel tessuto, in particolare nel tessuto polmonare colpito dalla patologia.

Anche uno dei metaboliti del macitentan (aprocitentan) è attivo farmacologicamente a livello dei recettori ET e si stima che la sua azione in vitro corrisponda a circa il 20% di quella della sostanza di partenza.

In modelli di ipertensione polmonare macitentan riduceva in modo selettivo la pressione polmonare media senza avere effetti sulla pressione sanguigna sistemica, inibiva l'ipertrofia arteriosa polmonare e il rimodellamento del ventricolo destro e aumentava significativamente il tasso di sopravvivenza.

Farmacodinamica

In volontari sani macitentan induceva dopo somministrazione singola e multipla un aumento della concentrazione plasmatica di ET-1 che era proporzionale alla dose.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, con quattro vie di cross-over e con controllo positivo, i volontari sani ricevevano dosi ripetute di macitentan 10 mg e 30 mg. Questo non aveva alcun effetto significativo sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Per valutare l'effetto a lungo termine di macitentan sulla mortalità e la morbilità è stato condotto uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, event-driven in gruppi paralleli (SERAPHIN). Sono stati randomizzati 742 pazienti affetti da PAH sintomatica in tre bracci di trattamento [placebo (n=250), 3 mg macitentan (n=250) o 10 mg macitentan (n=242)]. All'inizio dello studio la maggior parte dei pazienti inclusi (64%) era già sotto trattamento con una dose stabile di un farmaco specifico per la PAH, costituito o da un inibitore orale della fosfodiesterasi (61%) o da un prostanoide per inalazione/ orale (6%). L'endpoint primario era il tempo intercorso tra l'inizio dello studio e l'insorgenza del primo evento di morbilità o mortalità, nella cui definizione erano compresi: decesso, settostomia atriale, trapianto polmonare, introduzione di una terapia a base di prostanoidi per via endovenosa o sottocutanea o un altro motivo di peggioramento della PAH.

Un'altra forma di peggioramento della PAH è stata definita come la presenza di tutte e tre le componenti seguenti: una riduzione protratta nel tempo di almeno il 15% rispetto all'inizio dello studio nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia; un peggioramento dei sintomi di PAH (peggioramento della classe funzionale WHO o scompenso cardiaco destro); e necessità di aggiungere un nuovo trattamento per PAH. Tutti gli eventi sono stati analizzati e classificati da un comitato di aggiudicazione indipendente tenuto in cieco rispetto al gruppo di trattamento.

La durata di trattamento media era di 101 settimane per il gruppo placebo, di 116 settimane per il gruppo con 3 mg di macitentan e di 118 settimane per il gruppo con 10 mg di macitentan. La durata massima di trattamento nel gruppo con macitentan è stata di 188 settimane. Lo stato di salute dei pazienti che hanno interrotto l'assunzione del medicamento dello studio prima del tempo è stata monitorata fino al termine dello studio. La percentuale di esami effettuati sui pazienti è stata del 95%.

L'età media considerando tutti i pazienti era di 46 anni (12-85 anni). La maggior parte dei soggetti era di origine caucasica (55%) e di sesso femminile (77%). Il 52%, 46% e 2% circa dei pazienti appartenevano rispettivamente alla classe funzionale WHO II, III e IV.

Nella popolazione allo studio, l'eziologia più frequente era quella di PAH idiopatica o ereditaria (57%), seguita da PAH associata a patologie del tessuto connettivo (31%), PAH in relazione con cardiopatia congenita semplice corretta (8%) e PAH di altra origine [medicamenti e tossine (3%) e HIV (1%)].

Con l'uso di macitentan 10 mg è stato possibile ridurre nel corso del trattamento il rischio di eventi di morbilità o mortalità del 45% rispetto all'uso del placebo (HR 0,55, IC 97,5%, 0,39-0,76; logrank-test p<0,0001). Questo effetto del trattamento si è mostrato già in fase precoce, ed è migliorato sull'arco della durata di tutto lo studio.

È stato possibile dimostrare in modo consistente l'efficacia di macitentan 10 mg per quanto riguarda l'endpoint primario in tutti i sottogruppi, divisi per età, sesso, etnia, regione geografica, eziologia, monoterapia o terapia in combinazione con un'altra terapia per la PAH e per classe funzionale WHO.

In confronto al placebo, con macitentan si è ridotto del 50% (p<0,001) il rischio di casi di decesso dovuti a PAH (14/250 con placebo; 7/242 con macitentan) o di ospedalizzazione a causa della PAH (82/250 con placebo; 49/242 con macitentan).

Altri endpoint secondari definiti nel piano dello studio erano variazioni nel test dei 6 minuti di marcia, nella classe funzionale WHO e nel tempo intercorso fino al decesso per qualsiasi causa. In confronto al placebo, macitentan aveva effetti positivi e statisticamente significativi. Per quanto riguarda il decesso dovuto a cause qualsiasi non si sono trovate differenze significative tra macitentan e placebo.

Per un sottogruppo di pazienti (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N=57]) è stata effettuata una valutazione dei parametri emodinamici dopo 6 mesi di trattamento. Nei pazienti trattati con macitentan 10 mg si sono ottenuti, in confronto al placebo, una riduzione mediana della resistenza vascolare polmonare del 36,5% (IC 97,5%: da 21,7 a 49,2%) e un aumento dell'indice cardiaco di 0,58 l/min./m² (IC 97,5%; da 0,28 a 0,93 l/min./m²).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo aprocitentan è stata testata principalmente su volontari sani.

L'esposizione di macitentan nei pazienti affetti da PAH è stata di circa 1,3 volte più alta che nei volontari sani per quanto riguarda il valore dell'AUC e la C_max. L'esposizione (espressa come valore dell'AUC e C_max) del metabolita attivo, la cui potenza d'azione è circa 5 volte minore di quella del macitentan, era circa 1,3 volte più alta nei pazienti che nei volontari sani.

La farmacocinetica di macitentan non è influenzata dal livello di gravità della malattia nei pazienti affetti da PAH.

In seguito a dosaggio multiplo, la farmacocinetica di macitentan è proporzionale alla dose per una dose pari o inferiore a 10 mg.

Assorbimento

La concentrazione massima di macitentan nel plasma è stata raggiunta circa 8 ore dopo la somministrazione. In seguito, la concentrazione plasmatica di macitentan e del suo metabolita attivo diminuiva lentamente. L'emivita di eliminazione era apparentemente di circa 16, rispettivamente 48 ore.

Nei volontari sani la disponibilità di macitentan e del suo metabolita attivo era indipendente dall'assunzione di alimenti. Il macitentan può dunque essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno.

Distribuzione

Il macitentan e il suo metabolita attivo aprocitentan presentano una buona distribuzione nei tessuti, come indicato dal loro volume di distribuzione apparente (Vss/F) di circa 50 l e 40 l rispettivamente.

Il macitentan e il suo metabolita attivo sono per la maggior parte legati alle proteine plasmatiche (>99%), prima di tutto all'albumina e in misura minore all'alfa-1-glicoproteina acida.

Metabolismo

Il macitentan viene metabolizzato attraverso 4 vie metaboliche primarie. La depropilazione ossidativa della sulfamide produce un metabolita farmacologicamente attivo, aprocitentan. Questa reazione dipende dal sistema del citocromo P450, principalmente da CYP3A4 con un contributo secondario di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo circola nel plasma umano e può contribuire all'effetto farmacologico.

Altre vie metaboliche determinano la formazione di prodotti senza attività farmacologica, tra i quali il CYP2C9 gioca un ruolo preponderante con una partecipazione minima di CYP2C8, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione

Il macitentan viene escreto esclusivamente dopo metabolismo radicale. La principale via di escrezione è quella urinaria che rappresenta circa il 50% della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, l'appartenenza all'etnia caucasica piuttosto che asiatica, o il sesso non hanno alcun impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità epatica, i livelli plasmatici di macitentan erano ridotti rispettivamente del 21%, 34% e 6%, mentre quelli del metabolita attivo erano ridotti del 20%, 25% e 25%. Questa riduzione non è considerata clinicamente rilevante.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale grave i livelli plasmatici di macitentan e del suo metabolita attivo erano aumentati rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Questo aumento non viene considerato clinicamente rilevante.

Dati preclinici

Studi di tossicità nei topi, nei ratti e nei cani per un trattamento di una durata fino a 39 a settimane con somministrazione ripetuta di una dose da 2 a 6 volte più elevata rispetto alla dose terapeutica per l'uomo di 10 mg al giorno, non hanno mostrato effetti negativi.

Nei cani, macitentan riduceva la pressione sanguigna a una concentrazione plasmatica paragonabile a quella terapeutica per l'uomo. A una concentrazione plasmatica di 17 volte superiore a quella terapeutica nell'uomo si è osservato ispessimento dell'intima delle arterie coronariche dopo un periodo di trattamento da 4 a 39 settimane. A causa delle differenze nella sensibilità e nel margine di sicurezza da specie a specie, questo risultato non è considerato rilevante per l'uomo.

Tossicità a lungo termine

Non è stata riscontrata tossicità epatica in studi di tossicità su un lungo periodo nei topi, nei ratti e nei cani, con una concentrazione plasmatica da 12 a 116 volte superiore a quella terapeutica nell'uomo.

Cancerogenicità

Studi sulla cancerogenicità della durata di 2 anni non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno in ratti e topi a concentrazioni plasmatiche pari, rispettivamente, a 18 e 116 volte la concentrazione terapeutica per l'uomo.

In studi sulla tossicità cronica condotti su ratti e cani maschi è stata osservata una dilatazione tubolare testicolare con quantità superiori di rispettivamente 7 volte e 23 volte alla concentrazione plasmatica terapeutica nell'uomo. Nei ratti, dopo due anni di trattamento con una concentrazione plasmatica quadrupla rispetto a quella terapeutica nell'uomo, è stata osservata atrofia tubolare testicolare.

Tossicità per la riproduzione

Macitentan non aveva alcun effetto sulla fertilità né dei ratti di sesso maschile né di quello femminile a una concentrazione plasmatica da 18 a 44 volte superiore a quella terapeutica nell'uomo e nei ratti di sesso maschile non aveva alcun effetto sul numero di spermatozoi, né sulla loro motilità e morfologia.

Nei topi non è stato osservato alcun effetto indesiderato sui testicoli dopo un trattamento della durata di 2 anni.

Macitentan si è rivelato teratogeno a tutti i dosaggi testati nei conigli e nei topi. In entrambe le specie sono emerse anomalie cardiovascolari e anomalie di fusione dell'arco mandibolare - A.

La somministrazione di macitentan a ratti femmina in avanzato stato di gravidanza e durante l'allattamento riduceva il tasso di sopravvivenza dei cuccioli e la loro capacità riproduttiva a concentrazioni plasmatiche 5 volte superiori a quelle terapeutiche per l'uomo.

Il trattamento di ratti giovani nel periodo tra il quarto e 114. giorno dalla nascita portava a una riduzione dell'aumento del peso corporeo e ad atrofia tubolare testicolare a una concentrazione plasmatica di 7 volte superiore a quella terapeutica per l'uomo. La fertilità non era compromessa.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

In una batteria standard di esperimenti in vitro e in vivo, macitentan non ha mostrato genotossicità. Macitentan non era fototossico in vivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61863 (Swissmedic).

Confezioni

Opsumit: 30 compresse rivestite con film [B]

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zug

Stato dell'informazione

Gennaio 2026