▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

BEYONTTRA

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Acoramidisum ut Acoramidisi hydrochloridum

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Cellulosum microcristallinum (E 460), Carmellosum natricum conexum (E 468), Silica colloidalis hydrica (E 551), Magnesii stearas (E 470b)

Film di rivestimento: Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Talcum (E 553b),

Titanii dioxidum (E 171), Glyceroli monocaprylocapras, tipo I (E 471), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203)

Inchiostro da stampa: Ferrum oxydatum nigrum (E 172), Propylenglycolum (E 1520), Hypromellosum (E 464)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 356 mg di acoramidis sotto forma di acoramidis cloridrato.

Compresse rivestite con film di colore bianco, ovali, di circa 15 mm × 7,5 mm, con impresso «BEYONTTRA» in inchiostro nero su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

BEYONTTRA è indicato per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina wild type o ereditaria in pazienti adulti con cardiomiopatia (ATTR-CM).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina (ATTR-CM).

Posologia raccomandata

La dose raccomandata di acoramidis è di 712 mg (due compresse da 356 mg ciascuna) da assumersi per via orale, due volte al giorno, corrispondenti a una dose giornaliera totale di 1424 mg.

Non sono disponibili dati sull'efficacia in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA (New York Heart Association) IV (cfr. «Efficacia clinica»).

Dose dimenticata

Non si deve assumere una dose doppia per compensare singole dosi dimenticate. Riprendere l'assunzione della dose al successivo orario previsto.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere. BEYONTTRA può essere assunto con acqua, con o senza cibo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Acoramidis non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica e, pertanto, l'uso in questi pazienti non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base della bassa clearance renale di acoramidis, non è richiesto alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). I dati nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sono limitati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Non esistono dati relativi ai pazienti in dialisi. Pertanto, acoramidis deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni, cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Per l'indicazione «trattamento dell'amiloidosi da transtiretina wild type o ereditaria con cardiomiopatia» non è previsto l'uso di acoramidis nei bambini e negli adolescenti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbo della funzionalità epatica

Acoramidis non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica e, pertanto, l'uso in questi pazienti non è consigliato (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Disturbo della funzionalità renale

I dati relativi ai pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sono limitati (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Non esistono dati relativi ai pazienti in dialisi. Pertanto, acoramidis deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Parametri emodinamici renali

Nel primo mese di trattamento, i pazienti trattati con acoramidis hanno manifestato una diminuzione iniziale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e un corrispondente aumento della creatinina sierica misurata (cfr. «Proprietà/effetti»).

Questa variazione dell'eGFR e della creatinina sierica è risultata non progressiva e non associata a danno renale. Nei pazienti che avevano interrotto il trattamento, le variazioni sono risultate reversibili, coerentemente con un effetto emodinamico renale.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica di acoramidis

Diuretici

Sulla base dell'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, l'uso concomitante di diuretici nei pazienti non influisce sulle concentrazioni plasmatiche di acoramidis allo stato stazionario.

Inibitori della proteina di resistenza del carcinoma mammario

Acoramidis è un substrato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Sulla base di uno studio in vitro, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con inibitori della BCRP.

Medicamenti riduttori dell'acido gastrico

Non sono stati effettuati studi in vivo di interazione con medicamenti per la riduzione dell'acido gastrico. Pertanto, l'effetto di questi medicamenti sulla farmacocinetica di acoramidis non è noto. Nonostante la solubilità di acoramidis sia marcatamente dipendente dal pH nell'intervallo di pH fisiologico, nello studio di fase 3 non sono state osservate differenze nell'esposizione sistemica ad acoramidis o nel marker farmacodinamico (stabilizzazione della TTR) tra i pazienti che assumevano medicamenti riduttori dell'acido gastrico e quelli che non ne assumevano.

Effetto di acoramidis sulla farmacocinetica di altre sostanze

Sistemi di trasportatori

Sulla base di uno studio clinico condotto con soggetti sani adulti, non si prevede che l'inibizione del trasportatore anionico organico (OAT)-1 e 3 determini interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati di OAT-1 e OAT-3 (ad es. antinfiammatori non steroidei, bumetanide, furosemide, lamivudina, metotrexato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina).

Sulla base di uno studio in vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti non è prevista alcuna interazione farmacologica in caso di somministrazione concomitante di substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).

Sulla base di studi in vitro, è improbabile che acoramidis causi interazioni clinicamente rilevanti dipendenti da uridina 5'-difosfo (UDP)-glucuronosil transferasi o dal citocromo P450. Tuttavia, acoramidis ha dimostrato di essere in vitro un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9. Non sono stati condotti studi in vivo. Pertanto, l'uso concomitante dei substrati CYP2C8 e CYP2C9 con indice terapeutico ristretto richiede cautela.

Effetto sulle analisi di laboratorio

Acoramidis può ridurre le concentrazioni sieriche di tiroxina libera senza concomitante modifica della tireotropina (thyroid stimulating hormone, TSH). Non sono stati osservati dati clinici indicativi di una disfunzione tiroidea.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di acoramidis in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per lo sviluppo a una dose che ha causato anche tossicità materna (cfr. «Dati preclinici»). L'uso di acoramidis non è consigliato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace.

Allattamento

Non è noto se acoramidis o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso (cfr. «Dati preclinici»). Acoramidis non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità umana.  In studi preclinici non è stata osservata compromissione della fertilità con esposizioni a dosi sovraterapeutiche.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

BEYONTTRA non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sulla base dello studio clinico, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state diarrea (11,6%) e gotta (11,2%).

I dati di sicurezza riflettono l'esposizione di 421 pazienti con ATTR-CM ad acoramidis 712 mg (sotto forma di due compresse da 356 mg) somministrato per via orale due volte al giorno in uno studio pivotale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con durata fissa del trattamento di 30 mesi.

Le reazioni avverse insorte nell'ambito degli studi clinici sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e per frequenza. La frequenza viene definita sulla base delle seguenti indicazioni: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e «frequenza non nota».

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Gotta (11,2%)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (11,6%)

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

La maggior parte dei casi di diarrea e gotta non sono stati gravi e si sono risolti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste esperienza clinica di sovradosaggio.

In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento deve essere di supporto e finalizzato alla gestione dei sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01EB25

Meccanismo d'azione

La cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina trova la sua origine nella dissociazione del tetramero della transtiretina (TTR) nei suoi monomeri costituenti. Questi si ripiegano in maniera errata e si aggregano sotto forma di precursori oligomerici dell'amiloide depositandosi nel cuore, dove si assemblano in fibrille amiloidi.

Acoramidis è uno stabilizzatore specifico di TTR. Acoramidis è stato sviluppato per mimare la variante genetica protettiva T119M, attraverso la formazione di legami idrogeno con i residui di serina adiacenti all'interno di entrambi i siti di legame della tiroxina del tetramero. Questa interazione migliora la stabilità del tetramero, inibendo la sua dissociazione in monomeri e rallentando così il processo amiloidogenico che conduce alla ATTR-CM.

Farmacodinamica

La stabilizzazione quasi completa della transtiretina è stata osservata con acoramidis nel genotipo wild type e in tutti i genotipi varianti amiloidogenici analizzati, inclusi i genotipi a maggior prevalenza V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) e V122I (p.V142I). Nello studio ATTRibute-CM, nei pazienti (ATTR wild type e ereditaria) trattati con acoramidis (712 mg due volte al giorno), la stabilizzazione quasi completa di TTR (≥90%) è stata osservata alla prima valutazione effettuata dopo l'inizio del trattamento (giorno 28) ed è stata mantenuta per tutto il periodo osservazionale di 30 mesi. A tutte le misurazioni successive all'inizio del trattamento (dal giorno 28 al mese 30), il livello di TTR era più elevato nel gruppo acoramidis rispetto al gruppo placebo (al mese 30, la variazione media rispetto al basale è stata 9,1 mg/dl con acoramidis rispetto a 1,3 mg/dl con placebo).

Nello studio ATTRibute-CM, l'aumento del pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) è risultato a favore di acoramidis rispetto al placebo e al mese 30 era circa la metà. È stato osservato anche un aumento inferiore della troponina I con acoramidis rispetto al placebo.

Nello studio ATTRibute-CM, la creatinina sierica media (e l'eGFR) al basale era 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m²) nel gruppo acoramidis e 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m²) nel gruppo placebo. Al giorno 28, è stata osservata una variazione della creatinina sierica media (e della eGFR) rispetto al basale, che era maggiore nel gruppo acoramidis (valori della creatinina sierica osservati al giorno 28: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m²) rispetto al gruppo placebo (valori della creatinina sierica osservati al giorno 28: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m²). Successivamente al giorno 28, la creatinina sierica (eGFR) è rimasta stabile nel gruppo acoramidis per la durata rimanente dello studio. Nel gruppo placebo, dal basale fino al mese 30, sono stati osservati un aumento progressivo della creatinina sierica e una corrispondente riduzione progressiva dell'eGFR. Al mese 30, la creatinina sierica era di 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m²) nel gruppo acoramidis e di 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m²) nel gruppo placebo. L'aumento osservato della creatinina sierica e la corrispondente diminuzione dell'eGFR osservati nei pazienti trattati con acoramidis sono risultati reversibili in caso di interruzione della terapia.

Elettrofisiologia cardiaca

La singola dose massima di acoramidis, pari a 1780 mg, studiata in soggetti adulti sani non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla conduzione o sulla ripolarizzazione cardiaca (non è stato osservato alcun effetto concentrazione-QTc). Queste osservazioni indicano un basso rischio proaritmico.

Efficacia clinica

ATTRibute-CM era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 632 partecipanti con ATTR-CM wild type o variante (ereditaria e de novo) e con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-III, con sintomatologia da insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza cardiaca sintomatica. I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere acoramidis 712 mg (n=421) o un corrispondente placebo (n=211) due volte al giorno per 30 mesi. L'assegnazione del trattamento è stata stratificata in base al fatto che i partecipanti presentavano ATTR-CM ereditaria (ATTRv-CM) o ATTR-CM wild type (ATTRwt-CM) e in base alla gravità della malattia, ovvero il livello di NT-proBNP e la funzionalità renale definita dall'eGFR. I pazienti con eGFR <15 ml/min/1,73 m² sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

Tabella 1: Dati demografici e caratteristiche basali (popolazione mITT¹)

Abbreviazioni: ATTRv = amiloidosi da transtiretina ereditaria, ATTRwt = amiloidosi da transtiretina wild type, NAC = National Amyloidosis Centre (Londra, Regno Unito), NYHA = New York Heart Association, eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata, NT-proBNP = pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico di tipo B, TTR = transtiretina

¹ mITT = Intent-to-Treat modificata (eGFR al basale ≥30 ml/min/1,73 m²).

² Fattori di stratificazione.

³ Stadio NAC I (NT-proBNP ≤3000 pg/ml ed eGFR ≥45 ml/min/1,73 m²), stadio II (NT-proBNP ≤3000 pg/ml ed eGFR <45 ml/min/1,73 m² o NT-proBNP >3000 pg/ml ed eGFR ≥45 ml/min/1,73 m²), stadio III (NT-proBNP >3000 pg/ml ed eGFR <45 ml/min/1,73 m²).

Dopo 12 mesi di permanenza nello studio, i partecipanti potevano iniziare tafamidis in aperto, se prescritto come terapia concomitante. Complessivamente 107 partecipanti hanno ricevuto tafamidis, 61 (14,9%) nel braccio acoramidis e 46 (22,8%) nel braccio placebo.

L'obiettivo primario dello studio era la dimostrazione della superiorità di acoramidis rispetto al placebo sulla base di un endpoint gerarchico composto da mortalità per tutte le cause ( ACM) e frequenza cumulativa di ospedalizzazione per cause cardiovascolari (CVH). Fra gli obiettivi secondari rientravano la valutazione di ACM, CVH, della distanza percorsa a piedi in 6 minuti, del punteggio generale riassuntivo KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, una misura della qualità della vita), del livello di TTR sierica e di NT-proBNP. Le analisi di efficacia principali sono state condotte nei 611 partecipanti della popolazione Intent-to Treat-modificata (mITT) senza alcun aggiustamento per l'introduzione di tafamidis in aperto.

Analisi di efficacia

L'analisi di efficacia ha applicato gerarchicamente il test stratificato di Finkelstein-Schoenfeld (F-S) alla mortalità per tutte le cause (ACM) e alla frequenza cumulativa di ospedalizzazione per cause cardiovascolari (CVH) nel corso dello studio di 30 mesi. Il metodo ha confrontato ogni paziente con ciascuno degli altri pazienti all'interno di ogni strato, secondo un procedimento gerarchico a coppia. In questo approccio gerarchico è stata considerata innanzitutto la ACM, seguita dalla frequenza di CVH, quando non era possibile differenziare i pazienti in base alla ACM. Il risultato di questa analisi è stato statisticamente significativo (Tabella 2).

La ACM è risultata rispettivamente del 19,3% nel gruppo acoramidis e del 25,7% nel gruppo placebo. La maggior parte (79%) dei casi di morte era correlata a cause cardiovascolari (CV) e acoramidis ha mostrato una riduzione del rischio relativo di mortalità CV del 30% rispetto al placebo. La mortalità CV è stata rispettivamente del 14,9% nei partecipanti del gruppo acoramidis rispetto al  21,3% nei partecipanti del gruppo placebo; hazard ratio: 0,709 (IC al 95%: 0,476; 1,054, p = 0,0889, modello dei rischi proporzionali di Cox).

Un'analisi di regressione di Cox ha indicato una diminuzione del 35,5% nel rischio dell'evento composito di ACM o prima ospedalizzazione per cause CV (hazard ratio: 0,645 [IC al 95%: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). La separazione delle curve di Kaplan-Meier è stata osservata a partire dal mese 3, con una divergenza delle curve costante fino al mese 30 (Figura 1).

I risultati di efficacia in termini di ACM e CVH emersi per la popolazione mITT sono stati osservati anche nella popolazione ITT (tutti i soggetti randomizzati indipendentemente dall'eGFR basale).

Tabella 2: Risultati dell'analisi di efficacia secondo Finkelstein-Schoenfeld, mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per cause CV fino al mese 30 nello studio ATTRibute-CM (popolazione mITT)

Abbreviazioni: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; ACM = mortalità per tutte le cause; CVH = ospedalizzazione per cause cardiovascolari; mITT = Intent-To-Treat modificata; IC = intervallo di confidenza

¹ Il metodo F-S confronta ogni coppia di pazienti all'interno di ogni strato in modo gerarchico, a partire dall'ACM. Se non era possibile una differenziazione in base all'ACM, si procedeva con la differenziazione sulla base della frequenza di CVH.

² Il trapianto di cuore e l'impianto di dispositivi di assistenza meccanica cardiaca sono considerati indicatori di prossimo stadio terminale. Per questo motivo, questi eventi sono trattati nell'analisi come equivalenti a casi di morte. Pertanto, questi pazienti non sono inclusi nel conteggio del «numero di pazienti in vita al mese 30», benché risultino tali sulla base di una valutazione di follow-up dello stato vitale al mese 30. Lo stato vitale al mese 30 era noto per tutti i pazienti.

³La frequenza annuale di CVH per ciascun partecipante è calcolata come (numero totale di CVH osservati per partecipante) / (durata del follow-up in anni), e include gli eventi di interesse clinico (Events of Clinical Interest, EOCI). Gli EOCI sono definiti come visite mediche (ad es. pronto soccorso, ambulatorio di emergenza, ambulatorio diurno) di durata <24 ore per terapia diuretica endovenosa per la gestione dell'insufficienza cardiaca scompensata.

⁴ Dal modello di regressione binomiale negativa.

Figura 1: Tempo alla mortalità per tutte le cause o alla prima ospedalizzazione correlata a cause cardiovascolari

Test distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) e KCCQ

L'effetto del trattamento con acoramidis sulla capacità funzionale e sullo stato di salute è stato valutato rispettivamente mediante il test 6MWD e il punteggio riassuntivo globale KCCQ-OS (KCCQ Overall Summary; composto dai domini di limitazione fisica, sintomi, limitazione sociale e qualità della vita) (Tabella 3). Un effetto del trattamento a favore di acoramidis è stato osservato per la prima volta per 6MWD e KCCQ-OS rispettivamente al mese 18 e al mese 3 ed è stato mantenuto fino al mese 30.

Tabella 3: Punteggi 6MWD e KCCQ-OS

Abbreviazioni: 6MWD = test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti; IC = intervallo di confidenza; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score; LS = minimi quadrati; DS = deviazione standard; ES = errore standard

* Valori più elevati indicano uno stato di salute migliore.

Analisi dei sottogruppi

I risultati del test F-S applicato ad ACM e CVH (integrato dal win ratio) erano costantemente a favore di acoramidis rispetto al placebo per tutti i parametri di stratificazione (wild type o ereditaria), per classe NYHA e stadio NAC (National Amyloidosis Centre) dell'ATTR (Figura 2).

Figura 2: Combinazione gerarchica di mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per cause CV, risultati del test di Finkelstein-Schoenfeld e win ratio, complessivi e per sottogruppo (popolazione mITT)¹

Abbreviazioni: ATTRwt-CM = ATTR-CM wild type; ATTRv-CM = ATTR-CM ereditaria; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (Londra, Regno Unito); NYHA = New York Heart Association; stadio NAC I (NT-proBNP ≤3000 pg/ml ed eGFR ≥45 ml/min/1,73 m²), stadio II (NT-proBNP ≤3000 pg/ml ed eGFR <45 ml/min/1,73 m² o NT-proBNP >3000 pg/ml ed eGFR ≥45 ml/min/1,73 m²), stadio III (NTproBNP >3000 pg/ml ed eGFR <45 ml/min/1,73 m²)

¹ Il win ratio è il numero di coppie «vincenti» nei partecipanti trattati con acoramidis diviso per il numero di coppie «vincenti» nei partecipanti trattati con placebo.

Bambini e adolescenti

Swissmedic ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati in tutte le fasce di età pediatrica per l'ATTR-CM (cfr. rubrica «Posologia/impiego» per l'uso nei bambini e negli adolescenti).

Farmacocinetica

Assorbimento

L'aumento dei parametri di esposizione (area sotto la curva concentrazione-tempo [AUC] e concentrazione plasmatica massima [Cmax]) è risultato meno che dose-proporzionale con somministrazione di dosi singole (fino a 1780 mg) o dosi multiple (fino a 712 mg) due volte al giorno.

Dopo somministrazione orale, acoramidis viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica di picco di acoramidis immodificato viene solitamente raggiunta entro 1 ora. Sono stati osservati aumenti della concentrazione plasmatica per acoramidis a posologie comprese tra 44,5 mg una volta al giorno e 712 mg una volta al giorno. Le esposizioni plasmatiche si sono saturate a posologie di acoramidis superiori a 712 mg e fino a 1 068 mg. Uno stato stazionario si ottiene con 10 giorni di somministrazione di 712 mg due volte al giorno e la somministrazione ripetuta determina un minor accumulo (circa 1,3-1,6 volte) di acoramidis.

La biodisponibilità assoluta non è nota; tuttavia, sulla base di uno studio di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) nell'uomo, viene assorbito almeno il 75-80% di una singola dose da 712 mg somministrata per via orale.

L'entità complessiva dell'assorbimento di acoramidis non è influenzata dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario di acoramidis 712 mg due volte al giorno è di 654 litri. Il legame in vitro di acoramidis alle proteine plasmatiche umane è del 96,4%. Acoramidis si lega principalmente alla TTR.

Metabolismo

La metabolizzazione di acoramidis è stata caratterizzata in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di [¹⁴C]-acoramidis a soggetti sani adulti. Acoramidis è metabolizzato prevalentemente attraverso la glucuronidazione e acoramidis-β-D-glucuronide (acoramidis-AG) è il metabolita predominante (7,6% della radioattività totale circolante). Acoramidis-AG è circa 3 volte meno farmacologicamente attivo di acoramidis, ha un basso potenziale di legame covalente e non contribuisce in modo significativo all'attività farmacologica.

Eliminazione

L'emivita terminale di acoramidis è di circa 27 ore dopo una singola dose. Allo stato stazionario, la clearance orale apparente di acoramidis è di 15,6 l/h.

Dopo somministrazione di una singola dose orale di [¹⁴C]-acoramidis a soggetti sani adulti, circa il 34% della dose di radioattività è stata recuperata nelle feci (acoramidis era il componente principale) e circa il 68% è stato recuperato nelle urine. La percentuale di acoramidis immodificato nelle urine era <10%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di acoramidis in base all'età (18,0-89,3 anni), all'appartenenza etnica (inclusi giapponesi e non giapponesi), al sesso o alla compromissione della funzionalità renale (eGFR 25,4-157 ml/min/1,73 m²).

Sulla base del modelli PK di popolazione, l'AUC di acoramidis allo stato stazionario nei soggetti sani era del 37% più elevata rispetto alla popolazione di pazienti. Inoltre, rispetto ai soggetti bianchi, l'AUC allo stato stazionario era del 23% più elevata nei soggetti neri e del 38% più elevata nei soggetti non bianchi e non neri. Questi effetti rientrano nell'intervallo di variabilità interindividuale (CV = 38%). Il modello ha anche previsto l'assenza di differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di acoramidis dovute al peso corporeo, all'interno dell'intervallo di peso corporeo compreso tra 50,9 e 133 kg.

Non è stato condotto uno studio dedicato sui disturbi della funzionalità renale perché acoramidis non viene sostanzialmente eliminato per via renale e il principale metabolita (acoramidis-AG) non contribuisce in misura clinicamente rilevante all'attività farmacologica nella popolazione studiata. I dati per i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) sono limitati e non ci sono dati nei pazienti in dialisi. La clearance del metabolita di acoramidis, acoramidis-AG, potrebbe essere influenzata da un grave disturbo della funzionalità renale, con conseguente potenziale aumento dell'esposizione sistemica ad acoramidis-AG. Sebbene non si preveda che questo potenziale aumento dell'esposizione ad acoramidis-AG contribuisca in maniera clinicamente rilevante all'attività farmacologica, acoramidis deve essere usato con cautela nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale.

Acoramidis non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva e dello sviluppo (fertilità e sviluppo embriofetale) non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Nello studio sullo sviluppo pre e post-natale nel ratto, a seguito della somministrazione di acoramidis (1000 mg/kg/giorno) alla madre durante la gravidanza e l'allattamento, sono stati osservati diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli, riduzione del peso dei cuccioli e deficit di apprendimento. A questa dose è stata osservata anche una grave tossicità materna, inclusi mortalità e calo ponderale durante il periodo di organogenesi. Il livello senza effetti avversi osservati (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) negli studi di tossicità dello sviluppo pre e post-natale nei ratti è stato stabilito alla posologia testata di 350 mg/kg/giorno di acoramidis (i valori di AUC erano circa 21 volte superiori all'esposizione umana alla dose clinica di acoramidis).

Non sono stati condotti studi sugli animali per quanto riguarda il trasferimento placentare e l'escrezione nel latte.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti conformemente alle prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

70089 (Swissmedic)

Confezioni

BEYONTTRA 356 mg: confezioni da 120 compresse. [B]

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo

Stato dell'informazione

Giugno 2025