Febuxostat Spirig HC^®, compresse rivestite con film

Spirig HealthCare AG

Composizione

Principi attivi

Febuxostatum (ut Febuxostatum hemihydricum).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, copovidonum K28.

Rivestimento della compressa: poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (E172).

Una compressa rivestita contiente al massimo 1,18 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa rivestita con film, di colore giallo, di forma oblunga, biconvessa (divisibile), con una linea di divisione su entrambi i lati, contiene 80 mg di febuxostat (sotto forma di febuxostat emiidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'iperuricemia cronica in presenza di malattie che hanno già portato a depositi di urato (compresa l'anamnesi o la presenza di tofi e/o artrite gottosa).

Febuxostat Spirig HC è destinato all'uso negli adulti.

Posologia/Impiego

Posologia

La dose orale iniziale raccomandata di Febuxostat Spirig HC è di 40 mg (mezza compressa di Febuxostat Spirig HC da 80 mg) 1 volta al giorno, indipendentemente dai pasti. In caso di livelli sierici di acido urico ancora > 6 mg/dl (357 µmol/l) dopo 2-4 settimane, si raccomanda un aumento della dose a 80 mg di Febuxostat Spirig HC 1 volta al giorno.

Febuxostat Spirig HC agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dei livelli sierici di acido urico dopo 2 settimane. L'obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere i livelli sierici di acido urico a valori inferiori a 6 mg/dl (357 μmol/l).

Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta si raccomanda un trattamento di almeno 6 mesi (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh). In questi pazienti è quindi richiesta cautela.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun adeguamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica moderata sono disponibili soltanto dati limitati.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'efficacia e la sicurezza non sono ancora state completamente studiate in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, cfr. rubrica «Farmacocinetica»). In questi pazienti è quindi richiesta cautela.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun adeguamento della dose.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Febuxostat Spirig HC in bambini di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Febuxostat Spirig HC è per somministrazione orale e può essere assunto con un pasto o indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri componenti delle compresse rivestite con film.

Mercaptopurina/azatioprina:

L'uso concomitante è controindicato, a causa dell'inibizione della xantinossidasi (XO) da parte di febuxostat. L'inibizione della XO da parte di febuxostat può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei due medicamenti e quindi a effetti tossici.

Avvertenze e misure precauzionali

Patologie cardiovascolari

Durante la fase di sviluppo del medicamento e in uno studio post-omologazione (CARES), nei pazienti con patologie cardiovascolari gravi preesistenti (ad es. infarto miocardico, ictus o angina pectoris instabile) è stato osservato un numero maggiore di eventi cardiovascolari fatali con febuxostat rispetto all'allopurinolo.

In un altro studio post-omologazione (FAST), febuxostat non è invece risultato inferiore all'allopurinolo in termini di incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti richiede cautela e i pazienti devono essere monitorati a intervalli regolari.

Per ulteriori dettagli sulla sicurezza cardiovascolare di febuxostat, si rimanda alle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti».

Allergia/ipersensibilità al medicamento

Nel periodo post-marketing sono state segnalate raramente serie reazioni allergiche/di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente fatale, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riferito compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all'allopurinolo. In alcuni casi, le reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sono state associate a febbre e coinvolgimento ematologico, renale o epatico.

I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni allergiche/di ipersensibilità e monitorati attentamente per tali sintomi (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento con febuxostat deve essere interrotto immediatamente se insorgono reazioni allergiche/di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l'interruzione precoce del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazioni allergiche/di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione anafilattica acuta/shock, il trattamento con febuxostat non deve più essere ripreso in nessun momento.

Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)

Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l'attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All'inizio della terapia possono verificarsi attacchi acuti di gotta, poiché la riduzione dei livelli sierici di acido urico può portare inizialmente alla mobilizzazione di acido urico dai depositi tessutali (cfr. rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda pertanto una profilassi contro le riacutizzazioni, utilizzando un antireumatico/antiflogistico non steroideo (FANS) o colchicina, per almeno 6 mesi (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Qualora si verifichi un attacco acuto di gotta durante il trattamento con febuxostat, il trattamento non deve essere interrotto. La riacutizzazione deve essere trattata con una terapia concomitante personalizzata. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di gotta.

Depositi di xantina

Nei pazienti con velocità di formazione di acido urico fortemente aumentata (ad es. in caso di neoplasie maligne e durante il loro trattamento o nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine può aumentare, in casi rari, in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiché non vi è esperienza con febuxostat, il suo uso in questi gruppi di pazienti non è raccomandato.

Soggetti sottoposti a trapianto d'organo

Poiché non vi è esperienza in soggetti sottoposti a trapianto d'organo, l'uso di febuxostat non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Teofillina

Non è necessario alcun adeguamento della dose di teofillina in caso di somministrazione concomitante di Febuxostat Spirig HC. La somministrazione di febuxostat (80 mg una volta al giorno) insieme a teofillina ha portato a un aumento della C_max e dell'AUC della teofillina pari, rispettivamente, al 6% e al 6,5%. Queste variazioni non sono state considerate statisticamente significative. Lo studio ha però evidenziato anche un aumento di circa 400 volte della quantità di 1-metilxantina (uno dei metaboliti principali della teofillina) escreta nelle urine, riconducibile all'inibizione della XO da parte di febuxostat. La sicurezza dell'esposizione a lungo termine alla 1-metilxantina non è stata studiata. Al momento di decidere in merito a una somministrazione concomitante di Febuxostat Spirig HC e teofillina, occorre tener conto di questo aspetto.

Patologie epatiche

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza epatica acuta durante il trattamento con febuxostat. Queste segnalazioni non sono tuttavia sufficientemente dettagliate per poter stabilire la causa dell'insufficienza epatica e stabilire un'eventuale correlazione causale con un trattamento farmacologico. Nella valutazione dei dati aggregati degli studi clinici di fase 3, sono stati osservati aumenti dei parametri di funzionalità epatica in pazienti trattati con febuxostat (5,0%). Si raccomanda pertanto di effettuare un esame della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con febuxostat e successivamente in base ai referti clinici (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Patologie della tiroide

In pazienti in trattamento a lungo termine con febuxostat (5,5%) sono stati osservati aumenti dei livelli di TSH (> 5,5 µIE/ml) in studi in aperto a lungo termine. È richiesta cautela se si intende utilizzare febuxostat in pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Mercaptopurina/azatioprina

L'uso concomitante è controindicato, a causa dell'inibizione della xantinossidasi (XO) da parte di febuxostat. L'inibizione della XO da parte di febuxostat può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei due medicamenti e quindi a effetti tossici. Con febuxostat non sono stati condotti studi d'interazione con altri medicamenti (eccettuata la teofillina) metabolizzati dalla XO.

Chemioterapia

Con febuxostat non sono stati condotti studi d'interazione con la chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di febuxostat durante la terapia citotossica.

Rosiglitazone/substrati del CYP2C8

Febuxostat ha mostrato una debole inibizione del CYP2C8 in vitro. In uno studio condotto in soggetti sani, la somministrazione di 120 mg di febuxostat 1 volta al giorno insieme a una singola dose orale di 4 mg di rosiglitazone non ha avuto effetti sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone. Pertanto, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone richieda un adeguamento della dose.

Teofillina

La somministrazione di febuxostat (80 mg una volta al giorno) insieme a teofillina ha portato a un aumento della C_max e dell'AUC della teofillina pari, rispettivamente, al 6% e al 6,5%. Queste variazioni non sono state considerate statisticamente significative. Lo studio ha però evidenziato anche un aumento di circa 400 volte della quantità di 1-metilxantina (uno dei metaboliti principali della teofillina) escreta nelle urine, riconducibile all'inibizione della XO da parte di febuxostat. La sicurezza dell'esposizione a lungo termine alla 1-metilxantina non è stata studiata. Al momento di decidere in merito a una somministrazione concomitante di Febuxostat Spirig HC e teofillina, occorre tener conto di questo aspetto.

Naproxene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I medicamenti che inibiscono la glucuronidazione, come gli antinfiammatori non steroidei e il probenecid, sono teoricamente in grado di compromettere l'eliminazione di febuxostat. In volontari, la somministrazione concomitante di febuxostat e naproxene 250 mg 2 volte al giorno è stata associata a un aumento dell'esposizione a febuxostat (C_max 28%, AUC 41% e t_1/2 26%). Negli studi clinici, l'uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della COX-2 non è risultato associato a un aumento clinicamente significativo degli eventi indesiderati.

Febuxostat può essere utilizzato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di adeguamenti della dose di febuxostat o naproxene.

Induttori della glucuronidazione

Gli induttori potenti degli enzimi UGT possono eventualmente determinare un aumento del metabolismo e una riduzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1-2 settimane dopo l'inizio della terapia con un induttore potente della glucuronidazione. Viceversa, l'interruzione del trattamento con un induttore può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin

Febuxostat può essere utilizzato contemporaneamente a colchicina o indometacina, senza alcuna necessità di adeguamenti della dose di febuxostat o dell'altro principio attivo somministrato in concomitanza.

Non è necessario alcun adeguamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.

Non è necessario alcun adeguamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. Dopo somministrazione di febuxostat insieme a warfarin, la farmacocinetica di warfarin è rimasta invariata in soggetti sani. Anche l'INR e l'attività del fattore VII sono rimasti invariati dopo somministrazione concomitante di febuxostat e warfarin.

Desipramina/substrati del CYP2D6

È stato dimostrato che febuxostat è un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in volontari, 120 mg di febuxostat 1 volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell'AUC della desipramina, un substrato del CYP2D6, il che indica un possibile debole effetto inibitorio di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo. In caso di somministrazione concomitante di febuxostat con altri substrati del CYP2D6, non si ritiene pertanto necessario alcun adeguamento della dose per queste sostanze.

Antiacidi

E' stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di un antiacido contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio ritarda l'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e porta a una riduzione del 32% della C_max, ma non induce alcuna variazione significativa dell'AUC. Febuxostat può quindi essere utilizzato senza tener conto di un'eventuale assunzione di antiacidi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi a un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di questo principio attivo nel latte e un deficit dello sviluppo della prole durante l'allattamento. Un rischio per i lattanti allattati al seno non può quindi essere escluso. Febuxostat non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

In studi di riproduzione condotti sugli animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti indesiderati dose-dipendenti sulla fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»). L'effetto di Febuxostat Spirig HC sulla fertilità umana non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sonnolenza, capogiro, parestesie e visione offuscata sono stati segnalati in associazione all'uso di febuxostat. I pazienti devono essere prudenti nella guida di veicoli, nell'uso di macchinari o durante lo svolgimento di attività pericolose, fino a quando non siano ragionevolmente certi che Febuxostat Spirig HC non compromette le loro prestazioni.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente negli studi clinici (4072 pazienti trattati con almeno una dose compresa tra 10 mg e 300 mg), in studi post-omologazione sulla sicurezza (studio FAST: 3001 soggetti trattati con almeno una dose compresa tra 80 mg e 120 mg) e nell'esperienza post-marketing sono attacchi acuti di gotta, disturbi della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, sensazione di capogiro/stordimento, dispnea, eruzione cutanea, prurito, artralgia, mialgia, dolore a un arto, edema e spossatezza. Questi effetti indesiderati sono stati prevalentemente lievi o moderati. Rare reazioni serie di ipersensibilità a febuxostat e casi rari di morte cardiaca improvvisa si sono verificati nel periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati comuni, non comuni e rari osservati nei pazienti trattati con febuxostat sono riportati di seguito.

Le frequenze sono riportate come segue:

Comune (≥1/100, < 1/10)

Non comune (≥1/1'000, < 1/100)

Raro (≥1/10'000, < 1/1'000)

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*, anemia^#.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica*, ipersensibilità al medicamento*.

Patologie endocrine

Non comune: aumento della tireotropina (TSH) nel sangue, ipotiroidismo^#.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: attacchi acuti di gotta***.

Non comune: diabete mellito, iperlipidemia, riduzione dell'appetito, aumento di peso.

Raro: diminuzione di peso, aumento dell'appetito, anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: riduzione della libido, insonnia.

Raro: nervosismo, umore depresso^#, disturbo del sonno^#.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, sensazione di capogiro/stordimento.

Non comune: parestesie, emiparesi, sonnolenza, letargia^#, alterazioni del gusto, ipoestesia, iposmia.

Raro: ageusia^#, bruciore^#.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata.

Raro: occlusione di un'arteria retinica^#.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Raro: capogiro^#.

Patologie cardiache

Non comune: fibrillazione atriale, palpitazioni, anomalie all'ECG, aritmia^#.

Raro: morte cardiaca improvvisa*.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, arrossamento del viso, vampate di calore.

Raro: collasso circolatorio^#.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie respiratorie inferiori^#, tosse, rinorrea^#.

Raro: polmonite^#.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea**, nausea.

Non comune: dolore addominale, dolore all'epigastrio^#, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, secchezza della bocca, dispepsia, stipsi, defecazione frequente, flatulenza, disturbi gastrointestinali, ulcerazione della bocca, gonfiore delle labbra^#, pancreatite.

Raro: perforazione gastrointestinale^#, stomatite^#.

Patologie epatobiliari

Comune: disturbi della funzionalità epatica**.

Non comune: colelitiasi.

Raro: epatite, ittero*, danno epatico*, colecistite^#.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (tra cui vari tipi di eruzione cutanea segnalati con frequenza minore, cfr. in basso), prurito.

Non comune: dermatite, orticaria, alterazione del colore della pelle, lesione cutanea, petecchie, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, iperidrosi, alopecia, eczema^#, eritema, sudorazione notturna^#, psoriasi^#, eruzione cutanea pruriginosa^#.

Raro: necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (seria)*, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea eritematosa confluente, eruzione cutanea morbilliforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia, dolore a un arto^#.

Non comune: artrite, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmo muscolare, tensione muscolare, borsite, gonfiore articolare^#, mal di schiena^#, rigidità muscoloscheletrica^#, rigidità articolare.

Raro: rabdomiolisi*, sindrome della cuffia dei rotatori^#, polimialgia reumatica^#.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria, urgenza minzionale, infezione delle vie urinarie^#.

Raro: nefrite tubulo-interstiziale*.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema, spossatezza.

Non comune: dolore toracico, disturbi toracici, dolore^#, malessere^#.

Raro: sete, sensazione di calore^#.

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'amilasi nel sangue, riduzione della conta piastrinica, riduzione della conta leucocitaria nel sangue, riduzione della conta linfocitaria nel sangue, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, riduzione dell'emoglobina, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, riduzione dell'ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue, aumento dell'INR^#.

Raro: aumento della glicemia, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, riduzione della conta eritrocitaria, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: contusione^#.

^* Effetti indesiderati riscontrati nell'esperienza post-marketing.

^** La diarrea non infettiva associata al trattamento e l'aumento dei parametri di funzionalità epatica nella valutazione combinata degli studi di fase 3 sono più comuni nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina.

^*** Cfr. rubrica «Proprietà/effetti» per l'incidenza degli attacchi acuti di gotta nei singoli studi randomizzati controllati di fase 3.

^# Effetti indesiderati osservati negli studi post-omologazione sulla sicurezza.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Nel periodo post-marketing si sono verificati casi rari di serie reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vesciche, lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Le reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, eruzioni cutanee generalizzate o esfoliative, lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa la nefrite tubulo-interstiziale) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli attacchi acuti di gotta sono stati osservati comunemente poco dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza degli attacchi acuti di gotta diminuisce con l'aumento della durata del trattamento. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta (cfr. rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere trattati con misure sintomatiche e di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M04AA03

Meccanismo d'azione

Negli esseri umani, l'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e viene prodotto nella cascata di reazioni ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi di questa catena di reazioni sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-aril-tiazolico, il cui effetto terapeutico è la riduzione dei livelli sierici di acido urico attraverso l'inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO), con un valore K_i di inibizione in vitro nell'ordine del subnanomolare. È stato dimostrato che febuxostat inibisce la XO sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, l'orotato fosforibosiltransferasi, l'orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.

Farmacodinamica

Nessun dato.

Efficacia clinica

L'efficacia di febuxostat è stata dimostrata in tre studi registrativi di fase 3, condotti su 4'101 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi registrativi di fase 3, febuxostat ha mostrato un'efficacia maggiore rispetto all'allopurinolo a dosi comprese tra 100 mg e 300 mg nel ridurre e mantenere i livelli sierici di acido urico. L'endpoint primario di efficacia negli studi APEX e FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli sierici di acido urico negli ultimi tre mesi erano < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). Nello studio CONFIRMS, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con livelli sierici di acido urico < 6,0 mg/dl alla visita finale. In questi studi non sono stati inclusi pazienti precedentemente sottoposti a trapianto d'organo (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Studio APEX: studio sull'efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo (APEX), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di 28 settimane, di fase 3. Sono stati randomizzati millesettantadue (1'072) pazienti: placebo (n = 134), febuxostat 80 mg 1 volta al giorno (n = 267), febuxostat 120 mg 1 volta al giorno (n = 269), febuxostat 240 mg 1 volta al giorno (n = 134) o allopurinolo 300 mg 1 volta al giorno (n = 258) nei pazienti con creatinina sierica all'inizio dello studio (basale) ≤1,5 mg/dl o 100 mg 1 volta al giorno (n = 10) nei pazienti con creatinina sierica all'inizio dello studio > 1,5 mg/dl e ≤2,0 mg/dl.

Lo studio APEX ha dimostrato la superiorità statisticamente significativa, in termini di riduzione dei livelli sierici di acido urico sotto 6 mg/dl (357 µmol/l) (cfr. tabella 1), sia del trattamento con febuxostat 80 mg 1 volta al giorno, sia con febuxostat 120 mg 1 volta al giorno, rispetto al trattamento con dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).

Studio FACT: studio clinico su febuxostat controllato verso allopurinolo (FACT), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di 52 settimane, di fase 3. Sono stati randomizzati settecentosessanta (760) pazienti: febuxostat 80 mg 1 volta la giorno (n = 256) o febuxostat 120 mg 1 volta al giorno (n = 251) o allopurinolo 300 mg 1 volta al giorno (n = 253).

Lo studio FACT ha dimostrato la superiorità statisticamente significativa, in termini di riduzione duratura dei livelli sierici di acido urico sotto 6 mg/dl (357 µmol/l), sia del trattamento con febuxostat 80 mg 1 volta al giorno, sia con febuxostat 120 mg 1 volta al giorno, rispetto al trattamento con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.

Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS era uno studio randomizzato, controllato, di 26 settimane, di fase 3, volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di 40 mg e 80 mg di febuxostat rispetto a 300 mg o 200 mg di allopurinolo in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati duemiladuecentosessantanove (2'269) pazienti: 40 mg di febuxostat al giorno (n = 757), 80 mg di febuxostat al giorno (n = 756) o 300 mg/200 mg di allopurinolo al giorno (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti presentava una compromissione renale lieve o moderata (con clearance della creatinina di 30-89 ml/min). Durante il periodo di studio di 26 settimane era obbligatoria la profilassi contro gli attacchi acuti di gotta.

La percentuale di pazienti con livelli sierici di acido urico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alla visita finale era pari al 45% per 40 mg di febuxostat, 67% per 80 mg di febuxostat e 42% per 300 mg/200 mg di allopurinolo.

Nella tabella 1 sono riassunti i risultati dell'endpoint primario di efficacia di questi studi.

Tabella 1: Percentuale di pazienti con livelli sierici di acido urico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) nelle ultime tre visite mensili e alla visita finale

¹ Per lo studio APEX sono stati riassunti i risultati dei pazienti che ricevevano 100 mg QD (n = 10 pazienti con creatinina sierica > 1,5 mg/dl) o 300 mg QD (n = 258 pazienti con creatinina sierica ≤1,5 mg/dl).

Per lo studio FACT è riportata soltanto la posologia di 300 mg di allopurinolo QD, poiché sono stati inclusi soltanto pazienti con funzionalità renale normale. La funzionalità renale normale è stata definita nei criteri di inclusione come la presenza di valori di creatinina sierica ≤1,5 mg/dl (o ≤133 μmol/l) e CL_cr stimata ≥50 ml/min (o ≥0,83 ml/sec).

Per lo studio CONFIRMS sono stati riassunti i risultati dei pazienti che ricevevano 200 mg QD (n = 136 pazienti con compromissione renale moderata: CL_cr stimata compresa tra 30 ml/min e 59 ml/min) o 300 mg QD (n = 619 pazienti con funzionalità renale normale: CL_cr stimata ≥90 ml/min e compromissione renale lieve: CL_cr stimata compresa tra 60 ml/min e 89 ml/min).

* Chi-quadrato p< 0,001

La capacità di febuxostat di abbassare i livelli sierici di acido urico è stata rapida e persistente. La riduzione dei livelli sierici di acido urico a valori < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) è stato osservata alla visita nella settimana 2 e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione renale

Un'analisi dei pazienti con gotta e compromissione renale è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS e ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace nel ridurre i livelli sierici di acido urico a < 6,0 mg/dl rispetto a 300 mg/200 mg di allopurinolo in pazienti affetti da gotta e compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati).

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazioni sieriche di acido urico ≥10 mg/dl

Il 40% circa dei pazienti (studi APEX e FACT valutati congiuntamente) presentava concentrazioni sieriche di acido urico ≥10 mg/dl all'inizio dello studio (basale). In questo sottogruppo, febuxostat ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia (concentrazioni sieriche di acido urico < 6,0 mg/dl nelle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg 1 volta al giorno) dei pazienti. Nel gruppo che riceveva allopurinolo 300 mg/100 mg 1 volta al giorno, la percentuale è stata del 9% e nel gruppo placebo dello 0%.

Nello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia (concentrazioni sieriche di acido urico <6,0 mg/dl alla visita finale), nei pazienti che all'inizio dello studio (basale) presentavano concentrazioni sieriche di acido urico ≥10 mg/dl, è stata del 27% (66/249) dopo trattamento con 40 mg di febuxostat al giorno, 49% (125/254) con 80 mg di febuxostat al giorno e 31% (72/230) con 300/200 mg di allopurinolo al giorno.

Percentuale di pazienti che hanno richiesto un trattamento per un attacco di gotta

Durante lo studio CONFIRMS, le percentuali di pazienti che hanno richiesto un trattamento per attacchi acuti di gotta (dal giorno 1 al mese 6) sono state, rispettivamente, del 31% e 25% per i gruppi trattati con 80 mg di febuxostat e 300 mg di allopurinolo. Non sono state osservate differenze nelle percentuali di pazienti che hanno richiesto un trattamento per attacchi acuti di gotta tra i gruppi trattati con 80 mg e 40 mg di febuxostat.

Dati a lungo termine

Studi di estensione in aperto a lungo termine

Studio EXCEL (C02-021): lo studio EXCEL era uno studio di sicurezza, di estensione, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato verso allopurinolo, di 3 anni, di fase 3, per i pazienti che avevano completato gli studi registrativi di fase 3 (APEX e FACT). È stato incluso un totale di 1'086 pazienti: 80 mg di febuxostat al giorno (n = 649), 120 mg di febuxostat al giorno (n = 292) e 300/100 mg di allopurinolo al giorno (n = 145). Il 69% circa dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica al trattamento per ottenere un trattamento finale stabile. I pazienti con livelli sierici di acido urico < 6,0 mg/dl per 3 volte consecutive sono stati esclusi dallo studio.

I livelli sierici di acido urico si sono mantenuti nel tempo (ovvero il 91% dei pazienti in trattamento iniziale con 80 mg di febuxostat aveva livelli sierici di acido urico < 6 mg/dl al mese 36).

I dati ottenuti in tre anni hanno dimostrato una riduzione dell'incidenza degli attacchi di gotta, con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione nei mesi 16-24 e nei mesi 30-36 (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto alcun trattamento per una riacutizzazione).

Il 46% dei pazienti in trattamento finale stabile con 80 mg di febuxostat una volta al giorno ha presentato, alla visita finale, una completa risoluzione dei tofi primari palpabili presenti all'inizio dello studio (basale).

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) era uno studio di sicurezza in aperto, multicentrico, di 5 anni, di fase 2, per pazienti che avevano completato 4 settimane dello studio in doppio cieco TMX-00-004 con febuxostat. Sono stati inclusi 116 pazienti, che hanno ricevuto inizialmente 80 mg di febuxostat al giorno. Il 62% dei pazienti non ha avuto bisogno di alcun adeguamento della dose per mantenere concentrazioni sieriche di acido urico stabili < 6 mg/dl, e il 38% dei pazienti ha avuto bisogno di un adeguamento della dose per ottenere una posologia finale stabile.

La percentuale di pazienti con livelli sierici di acido urico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alla visita finale è stata superiore all'80% (81-100%) per ciascuna dose di febuxostat.

Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate lievi alterazioni dei parametri di funzionalità epatica (5,0%). Questa percentuale era simile a quella segnalata per l'allopurinolo (4,2%) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati osservati aumenti del TSH (> 5,5 µIE/ml) in pazienti in trattamento a lungo termine con febuxostat (5,5%) e anche in pazienti in trattamento con allopurinolo (5,8%) negli studi di estensione in aperto a lungo termine (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi post-marketing a lungo termine

Lo studio CARES era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità, volto a confrontare gli esiti cardiovascolari di febuxostat verso allopurinolo in pazienti con gotta e patologie cardiovascolari maggiori all'anamnesi, quali infarto miocardico (IM), ospedalizzazione per angina instabile, procedure di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, vasculopatia periferica o diabete mellito con evidenza di complicanze microvascolari o macrovascolari. Per ottenere livelli sierici di acido urico inferiori a 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg fino a 80 mg (indipendentemente dalla funzionalità renale) e la dose di allopurinolo è stata titolata, con incrementi di 100 mg, da 300 a 600 mg in pazienti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve e da 200 a 400 mg in pazienti con compromissione renale moderata.

L'endpoint primario nello studio CARES era il tempo alla prima insorgenza di un evento avverso cardiovascolare maggiore (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), un endpoint composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte cardiovascolare e angina pectoris instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.

Gli endpoint (primari e secondari) sono stati valutati in base all'analisi intention to treat (ITT), comprensiva di tutti i partecipanti che erano stati randomizzati e che avevano ricevuto in doppio cieco almeno una dose del medicamento in studio.

Complessivamente, il 56,6% dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento in studio e il 45% dei pazienti non ha completato tutte le visite dello studio.

In totale, 6190 pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 32 mesi e la durata mediana di esposizione è stata di 728 giorni nei pazienti del gruppo febuxostat (n = 3098) e di 719 giorni nel gruppo allopurinolo (n = 3092).

L'endpoint primario MACE è stato riscontrato con frequenza simile nei gruppi di trattamento con febuxostat e allopurinolo (10,8% vs 10,4% dei pazienti; rapporto di rischio [HR] 1,03; intervallo di confidenza [IC] al 95% ripetuto bilaterale 0,89-1,21).

Nell'analisi dei singoli componenti dei MACE, l'incidenza di morte cardiovascolare era più alta con febuxostat rispetto ad allopurinolo (4,3% vs 3,2% dei pazienti; HR 1,34; IC 95% 1,03-1,73). L'incidenza degli altri MACE è risultata simile nel gruppo in trattamento con febuxostat e in quello in trattamento con allopurinolo, ovvero infarto miocardico non-fatale (3,6% vs 3,8% dei pazienti; HR 0,93; IC 95% 0,72-1,21), ictus non-fatale (2,3% vs 2,3% dei pazienti; HR 1,01; IC 95% 0,73-1,41) e rivascolarizzazione coronarica urgente dovuta ad angina pectoris instabile (1,6% vs. 1,8% dei pazienti; HR 0,86; IC 95% 0,59-1,26). Anche l'incidenza di mortalità per tutte le cause è stata maggiore con febuxostat rispetto ad allopurinolo (7,8% vs 6,4% dei pazienti; HR 1,22; IC 95% 1,01-1,47), principalmente a causa della maggiore incidenza di mortalità cardiovascolare nel gruppo febuxostat (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I tassi aggiustati di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ospedalizzazione per aritmie non associate a ischemia, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazione per attacchi ischemici transitori sono risultati paragonabili con febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST era uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, con endpoint in cieco, volto a confrontare il profilo di sicurezza cardiovascolare di febuxostat con quello dell'allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni nelle quali si erano già formati depositi di urati) e con fattori di rischio cardiovascolari (cioè pazienti a partire dai 60 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare). Prima della randomizzazione, i pazienti eleggibili hanno ricevuto un trattamento con allopurinolo che prevedeva adeguamenti della dose, secondo necessità, in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni EULAR e alla posologia autorizzata. Al termine della fase di induzione con allopurinolo, i pazienti con livelli sierici di acido urico < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o trattati con la dose massima tollerabile o con la dose massima autorizzata di allopurinolo sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere febuxostat o allopurinolo. L'endpoint primario dello studio FAST era il tempo alla prima comparsa di un evento dell'endpoint composito dell'Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), comprendente quanto segue: i) ospedalizzazione per infarto miocardico non fatale/sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori positivi; ii) ictus non fatale; iii) morte per evento cardiovascolare. L'analisi primaria si basava sul principio On-Treatment (OT).

In totale sono stati randomizzati 6128 pazienti: 3063 al gruppo febuxostat e 3065 al gruppo allopurinolo. La durata mediana del trattamento è stata minore nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (1227 giorni vs 1393 giorni).

Nell'analisi OT primaria, febuxostat non è stato inferiore all'allopurinolo in termini di incidenza dell'endpoint primario; questo è stato raggiunto con febuxostat in 172 pazienti (1,72/100 anni-paziente) e in 241 pazienti con allopurinolo (2,05/100 anni-paziente), con HR aggiustato di 0,85 (IC 95% 0,70 – 1,03), p < 0,001. L'analisi OT dell'endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con infarto miocardico, ictus o sindrome coronarica acuta all'anamnesi non ha evidenziato alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento: hanno manifestato eventi 65 pazienti (9,5 %) del gruppo febuxostat e 83 pazienti (11,8 %) del gruppo allopurinolo; HR aggiustato 1,02 (IC 95%: 0,74 – 1,42); p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento dei casi di morte cardiovascolare o dei casi di morte per tutte le cause, né nel gruppo complessivo, né nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di infarto miocardico, ictus o sindrome coronarica acuta. In totale, nel gruppo febuxostat si sono verificati meno casi di morte (62 casi di morte cardiovascolare e 108 casi di morte per tutte le cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 casi di morte cardiovascolare e 174 casi di morte per tutte le cause).

Con il trattamento con febuxostat è stata osservata una riduzione maggiore dei livelli di acido urico rispetto al trattamento con allopurinolo.

Farmacocinetica

Nei soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dosi singole e dosi ripetute comprese tra 10 mg e 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell'AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non è evidente alcun accumulo apprezzabile dopo la somministrazione, 1 volta al giorno, di dosi comprese tra 10 mg e 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat ha un'emivita di eliminazione terminale media apparente (t_1/2) di circa 5-8 ore.

Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta che erano stati trattati con febuxostat a dosi di 40-240 mg 1 volta al giorno. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani. Ciò indica che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.

Assorbimento

Febuxostat è assorbito rapidamente (t_max 1,0-1,5 h) e in buona misura (almeno 84%). Dopo l'assunzione di dosi orali singole o multiple di 40 e 80 mg 1 volta al giorno, la C_max è di circa 1,5-1,6 µg/ml e 2,5-2,6 µg/ml. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è ancora stata studiata.

Dopo l'assunzione di dosi orali multiple di 80 mg 1 volta al giorno insieme a un pasto a elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione della C_max del 49% e una riduzione dell'AUC del 18%. Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica di acido urico, laddove questa è stata valutata (dosi multiple da 80 mg). Pertanto, Febuxostat Spirig HC può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo steady state (V_ss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo assunzione di dosi da 10-300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è del 99,2% circa (principalmente albumina) e rimane costante nell'intervallo delle concentrazioni ottenute con dosi da 40 e 80 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l'82% e il 91% circa.

Metabolismo

Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell'uridindifosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali sono rilevabili nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidativi vengono prodotti principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, e che febuxostat glucuronide è prodotto principalmente da UGT 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione

Febuxostat è eliminato sia per via epatica, sia per via renale. Dopo assunzione di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con ¹⁴C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucuronide del principio attivo (30%), dei suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%) e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all'eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), dei suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%) e di altri metaboliti non noti (7%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo assunzione di dosi ripetute da 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh), la C_max e l'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Disfunzioni renali

Dopo assunzione di dosi ripetute da 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o grave, la C_max di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L'AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte, passando da 7,5 µg×h/ml nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 µg×h/ml nel gruppo con disfunzione renale grave. La C_max e l'AUC dei metaboliti attivi sono aumentate, rispettivamente, fino a 2 e 4 volte. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è tuttavia necessario alcun adeguamento della dose.

Pazienti anziani

Non sono state osservate variazioni significative dell'AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo assunzione di dosi orali ripetute di febuxostat in pazienti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani.

Polimorfismi genetici

Dopo assunzione di dosi orali ripetute di febuxostat, la C_max e l'AUC nelle donne sono risultate più elevate, rispettivamente, del 24% e del 12% rispetto agli uomini. Tuttavia, la C_max e l'AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è quindi necessario alcun adeguamento della dose in base al sesso.

Dati preclinici

Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con una dose elevata, con esposizioni di circa 11 volte maggiori rispetto all'esposizione umana. Non è stato osservato alcun aumento significativo di altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine, e non rilevanti ai fini dell'uso clinico.

Una batteria standard di test di genotossicità non ha evidenziato alcun effetto genotossico biologicamente rilevante di febuxostat.

È stato dimostrato che febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/giorno non ha alcun effetto sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva dei ratti, sia maschi che femmine.

Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, effetti teratogeni o effetti nocivi per il feto dovuti a febuxostat. Nei ratti, a dosi elevate e con un'esposizione di circa 4,3 volte l'esposizione terapeutica umana, è stata osservata tossicità materna, accompagnata da una riduzione dell'indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Gli studi teratologici condotti su femmine di ratto e coniglio in gravidanza, con esposizioni rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte l'esposizione terapeutica umana, non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare il medicamento al di sopra di 30 °C, non conservare in frigorifero, non congelare. Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

70217 (Swissmedic).

Confezioni

Febuxostat Spirig HC 80 mg: confezioni da 14, 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Stato dell'informazione

Giugno 2022