Stivarga^®

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Regorafenibum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, povidonum, silica colloidalis anhydrica.

Film di rivestimento: Lecithinum ex soja, macrogolum 3350, polyalcohol vinylicus partim hydrolysata, talcum, titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum rubrum (E 172), ferrum oxydatum flavum (E 172).

Questo medicamento contiene 56,06 mg di sodio per dose giornaliera (160 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 40 mg di regorafenib.

Compresse rivestite con film di colore rosa chiaro, di forma ovale (lunghezza 16 mm, larghezza 7 mm) con «BAYER» impresso su un lato e «40» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Stivarga è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma di colon e retto (CRC) metastatico che in precedenza hanno ricevuto una chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, una terapia anti-VEGF e – in presenza di RAS wild-type – una terapia anti-EGFR.

Stivarga è indicato per il trattamento di pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) non resecabili o metastatici, precedentemente trattati con due inibitori della tirosina chinasi (imatinib e sunitinib).

Stivarga è indicato per il trattamento di pazienti con epatocarcinoma (HCC) precedentemente trattati con sorafenib. Per la popolazione di studio presa in esame vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti».

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 160 mg di regorafenib una volta al giorno (4 compresse di Stivarga da 40 mg ciascuna di regorafenib) per via orale; la terapia si svolge in cicli di 4 settimane, che constano di 3 settimane di trattamento seguite da 1 settimana di pausa.

Stivarga dovrebbe essere assunto ogni giorno alla stessa ora dopo un pasto leggero (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Se è stata dimenticata, l'assunzione di Stivarga dovrebbe essere recuperata nello stesso giorno. Il paziente non dovrebbe assumere due dosi nello stesso giorno per compensare una dose dimenticata.

Il trattamento dovrebbe continuare fino a che si osservi un beneficio o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Mucosite o reazione cutanea mani-piedi

In caso di tossicità di grado 2, la dose dovrebbe essere ridotta di 40 mg. Se ciononostante le alterazioni cutanee o delle mucose non migliorano, la terapia dovrebbe essere sospesa per almeno 7 giorni e ripresa solo in caso di miglioramento (al grado 0-1) con dose ridotta di altri 40 mg.

In caso di tossicità di grado 3 o ricomparsa di tossicità di grado 2, il trattamento deve essere sospeso fino alla regressione della tossicità (grado 0-1) e alla ripresa del trattamento la dose deve essere ridotta di 40 mg. Al terzo episodio di tossicità di grado 3 o al quarto episodio di tossicità di grado 2, la terapia deve essere interrotta definitivamente. La dose minima giornaliera raccomandata è di 80 mg. La dose massima raccomandata è di 160 mg.

Aumento delle transaminasi:

In caso di aumento delle transaminasi di grado 2, la terapia può proseguire. La funzionalità epatica dovrebbe essere controllata settimanalmente fin quando le transaminasi scendono a <3 × ULN (grado 1) o al valore basale.

Al primo episodio di aumento delle transaminasi di grado 3 (>5 × ULN e ≤20 × ULN), la terapia deve essere sospesa e si devono effettuare controlli settimanali delle transaminasi fin quando i valori scendono a <3 × ULN (grado 1) o al valore basale. La terapia può quindi essere proseguita a una dose ridotta di 40 mg sotto monitoraggio settimanale della funzionalità epatica (per almeno 4 settimane).

Qualora subentri nuovamente una tossicità di grado 3 o alla prima manifestazione di tossicità di grado 4 (>20 × ULN), la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Anche un aumento delle transaminasi >3 × ULN (ovvero di grado 2 e superiore) con concomitante aumento della bilirubina a valori >2 × ULN richiede un'interruzione del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Stivarga nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere rubrica «Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I dati clinici disponibili suggeriscono una biodisponibilità comparabile per regorafenib e i suoi metaboliti M-2 e M-5 in pazienti con disturbo lieve, moderato o grave della funzionalità renale rispetto a pazienti con normale funzionalità renale. In pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). La farmacocinetica di regorafenib in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale non è stata esaminata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Regorafenib viene escreto principalmente per via epatica. In pazienti con lievi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh A) non è necessario alcun aggiustamento della dose ma si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di sicurezza. Poiché per i pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (Child Pugh B) sono disponibili solo dati limitati, per questi pazienti non possono essere formulate raccomandazioni posologiche. Regorafenib non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C). In questi pazienti non si raccomanda un trattamento con Stivarga (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Sesso

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.

Differenze etniche

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'origine etnica (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Durante il trattamento con Stivarga, in pazienti asiatici (in particolare giapponesi) è stata osservata una maggiore incidenza di reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), di forti alterazioni dei valori della funzionalità epatica e di disturbi della funzionalità epatica rispetto a pazienti caucasici. I pazienti asiatici trattati con Stivarga nell'ambito di studi clinici provenivano principalmente dall'Asia orientale (~90%).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile

In associazione all'utilizzo di Stivarga è stata riferita l'insorgenza di sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I sintomi di RPLS sono convulsioni, cefalea, alterato stato mentale, disturbi della vista o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. Per confermare la diagnosi di RPLS è necessaria un esame per immagini del cervello. In pazienti che sviluppano una RPLS, Stivarga dovrebbe essere interrotto, avviando il controllo della pressione arteriosa e un trattamento di supporto di tipo farmacologico per gli altri sintomi. Non è nota la sicurezza di una ripresa della terapia con Stivarga dopo una RPLS.

Tossicità dermatologica

Gli effetti collaterali dermatologici più frequentemente osservati sono la reazione cutanea mani-piedi (eritrodisestesia palmo-plantare) e l'eruzione cutanea (vedere «Effetti indesiderati»).

Le misure di prevenzione consistono nel controllo formazione di calli ossei e nella riduzione del carico sulle superfici plantari e palmari mediante l'uso di solette interne e guanti. Il trattamento comprende l'utilizzo di creme cheratolitiche (ad es. creme a base di urea, acido salicilico o alfa-idrossiacido applicate con moderazione sulle aree affette) e di creme idratanti da applicare in abbondanza per il sollievo dai sintomi. Si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose di Stivarga e/o la sua interruzione transitoria o, in casi gravi o persistenti, definitiva.

Nell'ambito degli studi clinici sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Qualora compaiano eruzioni cutanee, i pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente e in caso di peggioramento il trattamento con Stivarga dovrebbe essere interrotto.

Perforazione e formazione di fistole a livello gastrointestinali

Sono state riferite perforazione (anche casi con esito letale) e formazione di fistole a livello gastrointestinale. In questi casi si raccomanda l'interruzione di Stivarga. La sicurezza di una ripresa della terapia con Stivarga a seguito di perforazione o formazione di fistole a livello gastrointestinale non è nota.

Ischemia miocardica e infarto miocardico

Nell'ambito di studi clinici, l'incidenza di ischemia miocardica e di infarto miocardico è risultata più frequente con Stivarga rispetto al gruppo di controllo.

I pazienti con cardiopatie ischemiche note in anamnesi devono essere monitorati in relazione ai segni e ai sintomi clinici di un'ischemia miocardica. In caso di ischemia miocardica e/o infarto cardiaco, il trattamento con Stivarga dovrebbe essere sospeso fino a completo recupero. La decisione di riprendere il trattamento con Stivarga dovrebbe basarsi, nel singolo caso, su un'attenta valutazione del possibile rapporto rischio-beneficio.

Relativamente all'incidenza di aritmie cardiache clinicamente rilevanti e insufficienza cardiaca, non sono state osservate differenze tra Stivarga e placebo.

Encefalopatia iperammoniemica

Con Stivarga è stata osservata encefalopatia iperammoniemica, compresi casi mortali (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano letargia o alterazioni dello stato mentale inspiegabili devono essere verificati i livelli di ammoniaca e avviata una gestione clinica adeguata. In caso di conferma della diagnosi di encefalopatia iperammoniemica deve essere presa in considerazione l'interruzione definitiva di Stivarga.

Ipertensione arteriosa

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di ipertensione arteriosa (vedere «Effetti indesiderati»).

La pressione arteriosa dev'essere controllata prima di iniziare il trattamento con Stivarga. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e di trattare un'eventuale ipertensione conformemente alla prassi medica standard. In caso di ipertensione grave o persistente malgrado un adeguato trattamento farmacologico, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con Stivarga e/o ridurre la dose. Se subentra una crisi ipertensiva, Stivarga deve essere interrotto.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori della via di segnalazione del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire l'insorgenza di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Stivarga, in pazienti con fattori di rischio come ipertensione o aneurismi in anamnesi si dovrebbe ponderare attentamente questo rischio.

Sanguinamenti

Stivarga è stato associato a un'aumentata incidenza di eventi emorragici, tra cui casi con esito letale (vedere «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con anticoagulanti o altri medicamenti concomitanti che determinano un aumento del rischio di sanguinamento nonché nel caso di un aumento del rischio di sanguinamento di altro tipo, occorre monitorare l'emocromo e i parametri della coagulazione. In caso di forti sanguinamenti che richiedono un intervento medico immediato si dovrebbe valutare l'interruzione permanente di Stivarga.

Infezioni

Stivarga è stato associato a un'aumentata incidenza di infezioni, tra cui casi con esito letale (vedere «Effetti indesiderati»).

Qualora vi sia un aggravamento delle infezioni, si dovrebbe prendere in considerazione una sospensione del trattamento con Stivarga.

Epatotossicità

In casi molto frequenti sono stati osservati aumenti della transaminasi e della bilirubina, talvolta fino a tossicità di grado 4.

Si raccomanda di determinare le transaminasi e la bilirubina prima di iniziare il trattamento con controlli almeno ogni 2 settimane nel corso dei primi 2 mesi di trattamento, in seguito su base mensile o in caso di evidenze cliniche. Se i valori epatici peggiorano, occorre tenere presente le indicazioni per l'aggiustamento della dose.

Regorafenib è un inibitore della glucuronidazione (uridindifosfato-glucuronosil transferasi, UGT1A1) e in pazienti con morbo di Gilbert può insorgere un'iperbilirubinemia. In caso di iperbilirubinemia senza aumento delle transaminasi si deve prendere in considerazione un morbo di Gilbert.

In pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica in atto si raccomanda un attento monitoraggio (vedere «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali» e «Farmacocinetica»).

Poiché l'utilizzo di Stivarga in pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) non è stato esaminato e in questi pazienti l'esposizione potrebbe essere maggiore, non si raccomanda l'utilizzo di Stivarga in questi casi.

Nello studio cardine RESORCE su pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) sono stati inclusi solo pazienti con Child-Pugh stadio A.

Danni epatici gravi

Nella maggior parte dei casi di danni epatici gravi, i disturbi della funzionalità epatica sono iniziati nei primi due mesi di terapia, caratterizzati da un profilo di danno epatocellulare con aumento delle transaminasi >20 × ULN, seguito da un aumento della bilirubina. Nell'ambito di studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di danni epatici gravi con esito letale in pazienti giapponesi (~1,5%) trattati con Stivarga rispetto a pazienti non giapponesi (<0,1%).

Microangiopatia trombotica (TMA)

La microangiopatia trombotica (TMA), che include la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso di regorafenib (vedere «Effetti indesiderati»). La diagnosi di TMA deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano TMA, la terapia con regorafenib deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della TMA.

Complicanze nella guarigione di ferite

Non sono stati effettuati studi formali sull'effetto di Stivarga sulla guarigione di ferite. Poiché i medicamenti con proprietà antiangiogeniche possono inibire la guarigione di ferite, si raccomanda di interrompere Stivarga al più tardi due settimane prima di un intervento di chirurgia maggiore. La decisione sulla ripresa della terapia con Stivarga dovrebbe basarsi sulla valutazione della guarigione delle ferite.

Fertilità

Gli effetti a lungo termine di Stivarga sulla fertilità umana non sono stati esaminati. Sulla base dei risultati di studi condotti sugli animali è possibile concludere che regorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile nell'uomo (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Alterazione dei valori degli esami biochimici e metabolici di laboratorio

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di alterazioni elettrolitiche (ad es. ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatremia e ipokaliemia) e di disturbi del metabolismo (ad es. aumento di TSH, lipasi e amilasi). Le alterazioni sono solitamente di natura da lieve a moderata e non sono associate a manifestazioni cliniche. Non è generalmente necessaria una sospensione del trattamento o una riduzione della dose. Durante la terapia si dovrebbero monitorare i parametri biochimici e metabolici ed eventualmente instaurare una terapia sostitutiva. In caso di alterazioni clinicamente rilevanti, persistenti o ricorrenti, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose o una sospensione del trattamento, ev. anche l'interruzione definitiva di Stivarga (vedere «Posologia/impiego», «Aggiustamenti della dose»).

Questo medicamento contiene 56,06 mg di sodio per dose (160 mg), equivalente al 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti su regorafenib

I dati in vitro indicano che regorafenib viene metabolizzato tramite il citocromo CYP3A4 e la uridin-difosfato-glucuronil transferasi UGT1A9.

Inibitori del CYP3A4

A seguito della somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per 18 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, e di una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 5) si sono verificati un aumento dell'esposizione (AUC) media a regorafenib del 33% circa e una riduzione dell'esposizione media ai metaboliti attivi M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil) del 90% circa. Poiché l'effetto degli inibitori del CYP3A4 sull'esposizione allo steady state a regorafenib e ai suoi metaboliti (M-2 e M-5) non è stato esaminato, si raccomanda di evitare l'utilizzo concomitante di potenti inibitori del CYP3A4. Ciò vale ad esempio per gli antimicotici azolici (come itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo), i macrolidi (claritromicina, eritromicina) e il succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina (600 mg per 9 giorni), un potente induttore del CYP3A4, e di una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 7) ha determinato una diminuzione dell'esposizione (AUC) media di regorafenib del 50% circa e un aumento di 3-4 volte dell'esposizione media al metabolita attivo M-5; l'esposizione al metabolita attivo M-2 è rimasta invariata. Anche altri potenti induttori del CYP3A4 (come amprenavir, barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, fenobarbital e preparati a base di erba di San Giovanni) possono potenziare la metabolizzazione di regorafenib. Poiché una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di regorafenib può portare a un calo di efficacia, l'utilizzo di potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato; in alternativa si dovrebbe prendere in considerazione la scelta di un altro medicamento concomitante che non induca, o induca in misura minima, il CYP3A4.

Antibiotici

Il profilo concentrazione-tempo indica che regorafenib e i suoi metaboliti possono essere soggetti a ricircolo enteroepatico (vedere rubrica «Farmacocinetica»). La somministrazione concomitante di neomicina, una sostanza antimicrobica a basso assorbimento usata per eradicare la microflora gastrointestinale (che può influenzare il ricircolo enteroepatico di regorafenib), non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di regorafenib. La biodisponibilità dei metaboliti attivi M-2 e M-5 è diminuita in misura significativa. Gli effetti di altri antibiotici non sono stati esaminati. La rilevanza clinica dell'effetto di neomicina e di potenziali interazioni con altri antibiotici non è nota, ma è possibile una riduzione dell'efficacia di Stivarga.

Inibitori e induttori della proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP) e della glicoproteina P (P-gp)

Test in vitro hanno evidenziato che i metaboliti attivi M-2 e M-5 sono substrati della BCRP e della P-gp. Inibitori e induttori della BCRP e della P-gp possono compromettere la biodisponibilità di M-2 e M-5. Non è nota la rilevanza clinica di questi reperti.

Effetti di regorafenib su altri medicamenti

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9

In vitro, a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state, regorafenib e i suoi metaboliti attivi M-2 e M-5 inibiscono la glucuronidazione mediata dalla uridin-difosfato-glucuronil transferasi UGT1A1. Inoltre, la sostanza madre e M-2 inibiscono anche UGT1A9.

Dopo somministrazione di regorafenib con un'interruzione di 5 giorni prima della successiva somministrazione di irinotecan, la AUC di irinotecan è aumentata di circa il 28% e quella del suo metabolita attivo SN-38 di circa il 44%. La somministrazione concomitante di regorafenib può pertanto aumentare l'esposizione sistemica ai substrati UGT1A1 e UGT1A9 (ad es. buprenorfina, acido micofenolico, paracetamolo, propofol e il principale metabolita di irinotecan (SN-38)).

Substrati della proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP) e della glicoproteina P (P-gp)

La somministrazione di regorafenib (160 mg per 14 giorni) prima della somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg), un substrato della BCRP, ha determinato un aumento di 3,8 volte dell'esposizione (AUC) media di rosuvastatina e un aumento di 4,6 volte della C_max.

Ciò indica che la somministrazione concomitante di regorafenib e di altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, fluvastatina, atorvastatina) potrebbe aumentare la loro concentrazione plasmatica. Si raccomanda pertanto uno stretto monitoraggio dei pazienti per rilevare segni e sintomi di un'aumentata esposizione ai substrati della BCRP. In caso di somministrazione concomitante con regorafenib, si dovrebbe effettuare un'attenta titolazione della dose di rosuvastatina utilizzando la dose minima necessaria. Il medico curante dovrebbe consultare l'Informazione professionale del substrato della BCRP in questione (ad es. rosuvastatina, metotrexato, fluvastatina, atorvastatina) prima di somministrare tali preparati con Stivarga.

Uno studio clinico d'interazione indica che regorafenib non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina, benché regorafenib e M-2 inibiscano la P-gp a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state.

Substrati selettivi delle isoforme del CYP

Dati di test in vitro indicano che regorafenib, a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state (picco di concentrazione plasmatica 8,1 micromoli), è un inibitore competitivo del citocromo CYP2C8 (valore Ki 0,6 micromoli), CYP2C9 (valore Ki 4,7 micromoli), CYP2B6 (valore Ki 5,2 micromoli). La potenza inibitoria verso CYP3A4 (valore Ki 11,1 micromoli) e CYP2C19 (valore Ki 16,4 micromoli) è risultata meno marcata in vitro.

Uno studio clinico condotto per valutare l'effetto di un utilizzo di 160 mg di regorafenib per 14 giorni sulla farmacocinetica di substrati del CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (s-warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (midazolam) non ha evidenziato interazioni clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non esistono esperienze con l'utilizzo di regorafenib in gravidanza.

Sulla base del meccanismo d'azione di regorafenib, si sospetta che un utilizzo durante la gravidanza possa indurre danni alla salute del feto.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Stivarga durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. In questo caso si deve effettuare un'attenta valutazione del beneficio per la madre rispetto al rischio per il feto.

Contraccezione

Sia le pazienti in età fertile sia le partner di pazienti maschili devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile nel corso del trattamento e fino a 8 settimane dopo la sua conclusione. Le persone interessate devono essere informate dei rischi per il nascituro.

Allattamento

Nel ratto, regorafenib e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Non è noto se regorafenib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno nell'uomo.

Non può essere escluso un rischio per i lattanti. Regorafenib potrebbe avere effetti dannosi sulla crescita e sullo sviluppo del bambino (vedere «Dati preclinici»).

Pertanto, durante il trattamento con Stivarga si deve interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi a riguardo.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza generale di Stivarga si basa sui dati di oltre 4'800 pazienti trattati in studi clinici, tra cui 636 pazienti con carcinoma di colon e retto (CRC) metastatico, 132 pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e 374 pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), trattati nell'ambito di studi di fase 3 controllati con placebo.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥30%) osservati nei pazienti trattati con Stivarga sono stati dolori (55,95%), reazione cutanea mani-piedi (53,33%), astenia/affaticamento (50,61%), diarrea (41,68%), perdita dell'appetito e introito di cibo ridotto (36,25%), ipertensione (33,63%) e infezioni (31,61%).

Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti trattati con Stivarga sono stati danni epatici gravi, sanguinamenti, perforazioni gastrointestinali e infezioni.

Gli effetti indesiderati insorti nell'ambito di studi clinici e dopo la commercializzazione sono riepilogati di seguito per classificazione sistemica organica e per frequenza. La frequenza viene definita sulla base delle seguenti indicazioni: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e «frequenza non nota» (non è possibile stimarlo in base ai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni (31,61%) (incl. infezioni delle vie urinarie, nasofaringite, infezioni micotiche mucocutanee e sistemiche, polmonite, bronchite. Sono stati riferiti casi con esito letale.).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: cheratoacantoma/carcinoma a cellule squamose della cute.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (14,01%), trombocitopenia (12,43%).

Comune: leucopenia, alterazioni del valore di INR (International Normalised Ratio).

Raro: Microangiopatia trombotica.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita dell'appetito e introito di cibo ridotto (36,25%), calo ponderale (21,63%).

Comune: ipokaliemia, ipofosfatemia, iponatremia, ipocalcemia, disidratazione, ipomagnesemia, iperuricemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, neuropatia periferica, tremore.

Raro: sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS).

Frequenza non nota: encefalopatia iperammoniemica.

Patologie cardiache

Non comune: infarto miocardico, ischemia miocardica.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (33,63%), sanguinamenti (18,21%) (incl. epistassi, ematuria, sanguinamenti rettali, sanguinamenti anali. Sono stati riferiti casi con esito letale.).

Non comune: crisi ipertensiva.

Frequenza non nota: aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: disfonia (27,06%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (41,68%), stipsi (21.19%), nausea (19,88%), vomito (14,89%), stomatite (13,49%).

Comune: disgeusia, bocca secca, aumento dell'amilasi e/o della lipasi, reflusso gastroesofageo, gastroenterite.

Non comune: perforazione gastrointestinale (incl. casi con esito letale), formazione di fistole gastrointestinali, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: iperbilirubinemia (24,96%), transaminasi aumentate (18,04%).

Non comune: danni epatici gravi (in base ai criteri DILI (Drug-Induced Liver Injury) del gruppo internazionale di esperti di DILI. Sono stati riferiti casi con esito letale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazione cutanea mani-piedi (sindrome della eritrodisestesia palmo-plantare) (53,33%), eruzione cutanea (20,14%).

Comune: alopecia, cute secca, eruzione esfoliativa.

Non comune: eritema multiforme, alterazioni ungueali.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolori (55,95%; più frequentemente (≥10%) sono dolore dorsale e dolore addominale), astenia/affaticamento (50,61%), febbre (23,38%), mucosite (10,51%).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tossicità dermatologica

Negli studi di fase 3 controllati con placebo, la reazione cutanea mani-piedi è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Stivarga rispetto ai pazienti trattati con placebo (tutti i gradi: 51,4% vs 6,5% nel CRC, 66,7% vs 15,2% nel GIST e 51,6% vs 7,3% nel HCC). Nella maggioranza dei pazienti trattati con Stivarga la reazione cutanea mani-piedi si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata da lieve a moderata (gradi 1 e 2: 34,3% nel CRC, 44,7% nel GIST e 39,3% nel HCC). L'incidenza della reazione cutanea mani-piedi di grado 3 è stata rispettivamente pari al 17,1% (CRC), al 22% (GIST) e al 12,3% (HCC). Rispetto ad altri gruppi etnici, l'incidenza globale di una reazione cutanea mani-piedi nei pazienti asiatici trattati con Stivarga è risultata più elevata (tutti i gradi: 74,8% nel CRC, 88,2% nel GIST e 67,1% nel HCC). L'incidenza di una reazione cutanea mani-piedi di grado 3 nei soggetti asiatici è stata rispettivamente del 20,5% (CRC), del 23,5% (GIST) e del 13,5% (HCC) (vedere «Posologia/impiego» – «Istruzioni posologiche speciali»).

Ipertensione arteriosa

Negli studi di fase 3 controllati con placebo, l'incidenza globale di ipertensione è risultata più elevata nei pazienti trattati con Stivarga rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (29,6% vs 7,5% nel CRC, 60,6% vs 25,8% nel GIST e 31,0% vs 6,2% nel HCC). La maggioranza dei casi di ipertensione nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di gravità da lieve a moderata (gradi 1 e 2: 20,9% nel CRC, 31,8% nel GIST e 15,8% nel HCC). L'incidenza di ipertensione di grado 3 è stata dell'8,7% (CRC), del 28,0% (GIST) e del 15,2% (HCC). Nello studio sul GIST è stato segnalato un caso di ipertensione di grado 4.

Sanguinamenti

Negli studi di fase 3 controllati con placebo, il 18,2% dei pazienti trattati con Stivarga è stato interessato da eventi di sanguinamento rispetto al 9,5% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggioranza dei casi, i sanguinamenti nei pazienti trattati con Stivarga sono stati di natura da lieve a moderata (gradi 1 e 2: 15,2%), soprattutto epistassi (6,1%). Lo 0,7% degli eventi di sanguinamento nei pazienti trattati con Stivarga ha avuto esito letale, con interessamento di cervello, vie respiratorie, tratto gastrointestinale e urogenitale.

Infezioni

In studi di fase 3 controllati con placebo, le infezioni sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Stivarga rispetto ai pazienti trattati con placebo (tutti i gradi di gravità: 31,6% vs 17,2%). Le infezioni osservate nei pazienti trattati con Stivarga sono state perlopiù da lievi a moderate (gradi 1 e 2: 23,0%) e comprendevano soprattutto infezioni delle vie urinarie (5,7%), nasofaringite (4,0%), infezioni micotiche mucocutanee e sistemiche (3,3%) e polmoniti (2,6%). Casi con esito fatale associati a infezioni sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con Stivarga (1,0%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,3%) e si è trattato principalmente di eventi respiratori.

Alterazione dei valori degli esami biochimici e metabolici di laboratorio

Le alterazioni dei valori di laboratorio correlate alla terapia, osservate negli studi di fase 3 controllati con placebo, sono riportate nelle tabelle sottostanti:

Variazioni dei valori di laboratorio osservate nel corso della terapia, segnalate in studi di fase 3 su pazienti con CRC metastatico (CORRECT), GIST (GRID) e HCC (RESORCE)

^a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versione 3.0

^b Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versione 4.0

* International Normalised Ratio

BSC=Best Supportive Care, migliore terapia di supporto

Rispetto allo studio globale di fase 3 sul CRC (CORRECT), al quale hanno preso parte pazienti principalmente (~ 80%) caucasici, nello studio di fase 3 sul CRC (CONCUR) condotto in Asia, al quale hanno preso parte pazienti principalmente (> 90%) dell'Asia orientale, è stata osservata una maggiore incidenza di aumenti degli enzimi epatici tra i pazienti trattati con Stivarga.

Variazioni dei valori degli enzimi epatici osservate nel corso della terapia, segnalate in pazienti asiatici con CRC metastatico nell'ambito di uno studio di fase 3 controllato con placebo (CONCUR)

^§Migliore terapia di supporto

*Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versione 4.0

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La dose massima di Stivarga esaminata in ambito clinico è stata di 220 mg al giorno. Gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza a questa posologia sono stati eventi dermatologici, disfonia, diarrea, mucosite, bocca secca, perdita dell'appetito, ipertensione e affaticamento.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sospetto sovradosaggio, la terapia con Stivarga deve essere interrotta immediatamente avviando idonee misure terapeutiche di supporto. Il paziente deve essere monitorato fino alla stabilizzazione clinica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX05

Meccanismo d'azione

Regorafenib è un inibitore di protein-chinasi multiple come VEGFR1, -2, -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E, PDGFR, FGFR e CSF1R. Regorafenib inibisce in particolare i recettori tirosin-chinasici KIT-mutati come importante driver oncogenico nei tumori stromali gastrointestinali bloccando in tal modo anche la proliferazione delle cellule tumorali. In studi preclinici, l'attività antineoplastica e l'effetto antimetastatico di regorafenib sono stati dimostrati in un ampio spettro di modelli tumorali, compresi tumori di colon e retto, tumori stromali gastrointestinali e tumori epatocellulari, che sono probabilmente mediati da effetti antiangiogenici e antiproliferativi. Inoltre, regorafenib ha ridotto la conta dei macrofagi associati al tumore e ha dimostrato un effetto antimetastatico in vivo. I principali metaboliti M-2 e M-5 hanno mostrato un effetto analogo a regorafenib in vitro e in vivo.

Farmacodinamica

Vedere anche «Meccanismo d'azione».

Farmacodinamica di sicurezza: Prolungamento del QT

In uno studio sul QT condotto su pazienti oncologici di entrambi i sessi, dopo somministrazione di 160 mg di regorafenib allo steady state non sono stati osservati effetti di prolungamento del QT.

Efficacia clinica

Carcinoma di colon e retto (CRC) metastatico

L'efficacia clinica e la sicurezza di Stivarga sono state esaminate in uno studio internazionale di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CORRECT) su un totale di n=760 pazienti con carcinoma di colon e retto (CRC) metastatico in progressione, precedentemente trattati con tutte le alternative terapeutiche disponibili.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva del tumore e il tasso di controllo della malattia.

I pazienti hanno ricevuto 160 mg di regorafenib (N=505) più Best Supportive Care (BSC) oppure placebo (N=255) più BSC in cicli di 4 settimane (3 settimane di trattamento più 1 settimana di pausa). La dose giornaliera media di regorafenib è stata di 147 mg.

La terapia è proseguita fino alla comparsa di progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Per Stivarga è emerso un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, con un valore di p di 0,005178 (test stratificato dei ranghi logaritmici), un Hazard Ratio di 0,77 (IC 95% 0,64, 0,94) e una OS mediana di 6,4 mesi vs 5,0 mesi. Nei pazienti trattati con Stivarga più BSC, la PFS è risultata significativamente più lunga (HR: 0,494 (0,419; 0,582); p<0,0001). Il vantaggio in termini di OS e PFS è risultato indipendente dall'età, dallo stato di mutazione di KRAS e dal numero delle terapie precedenti.

Un secondo studio internazionale di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CONCUR) ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di Stivarga in 204 pazienti asiatici precedentemente trattati (>90% originari dell'Asia orientale) con carcinoma di colon e retto metastatico, che hanno sviluppato progressione della malattia dopo fallimento della chemioterapia a base di fluoropirimidina. La somministrazione di Stivarga in aggiunta a una BSC ha determinato un prolungamento significativo della sopravvivenza rispetto a placebo più BSC, con un Hazard Ratio di 0,550 (p = 0,000159) e una OS mediana di 8,8 mesi vs 6,3 mesi. Anche la PFS ha evidenziato un prolungamento significativo (Hazard Ratio: 0,311). Il profilo di sicurezza di Stivarga più BSC nello studio CONCUR è risultato in linea con quello osservato nello studio CORRECT.

Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

L'efficacia clinica e la sicurezza di Stivarga sono state esaminate in uno studio internazionale di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) che hanno sviluppato quantomeno progressione con imatinib o intolleranza a imatinib e progressione con sunitinib.

L'analisi dell'enpoint primario di efficacia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è stata effettuata dopo 144 eventi PFS (valutazione centrale in cieco). Sono stati valutati anche gli endpoint secondari come ad esempio il tempo alla progressione (TTP) e la sopravvivenza globale (OS) (analisi intermedia).

In totale 199 pazienti con GIST sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con 160 mg di regorafenib per via orale una volta al giorno più la migliore terapia di supporto possibile (BSC; n=133) o a un placebo identico nell'aspetto più BSC (n=66) per 3 settimane, seguite da una settimana di pausa nella terapia. La dose media assunta di regorafenib è stata di 140 mg.

L'età media dei 199 pazienti randomizzati è stata di 58 anni. I pazienti erano al 64% di sesso maschile, al 68% di origine caucasica, e tutti presentavano un performance status secondo l'ECOG di 0 o 1 al basale. Il tempo medio trascorso tra il più recente evento di progressione o recidiva e la randomizzazione è stato di 6 settimane.

Regorafenib più BSC ha determinato una PFS significativamente più lunga rispetto a placebo più BSC. L'Hazard Ratio è risultato pari a 0,268 [IC 95% 0,185, 0,388], la PFS mediana è stata di 4,8 mesi vs 0,9 mesi (p <0,000001). Il prolungamento della PFS è risultato coerente indipendentemente dall'età, dal sesso, dalla regione geografica, dai trattamenti precedenti e dal performance status secondo l'ECOG.

Malgrado il crossover, dopo la progressione, dell'85% dei pazienti inizialmente assegnati al braccio con placebo, l'HR dell'analisi della OS ha mostrato una tendenza a un effetto positivo del trattamento (HR=0,772 [IC 95%, 0,423, 1,408]; p=0,199; la OS mediana non è stata raggiunta in nessun braccio).

L'analisi finale della OS è stata effettuata dopo che si erano verificati 162 eventi OS. L'Hazard Ratio per la OS è risultato pari a 0,909 (IC 95% 0,653,1,265, p=0,286, OS mediana 17,4 mesi in entrambi i bracci). Dopo la progressione, l'85% dei pazienti inizialmente assegnati al gruppo placebo ha ricevuto un trattamento con regorafenib.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

L'efficacia clinica e la sicurezza di Stivarga sono state esaminate in uno studio internazionale di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (RESORCE) su pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) che in precedenza avevano ricevuto una terapia con sorafenib.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo alla progressione (TTP), il tasso di risposta obiettiva del tumore (ORR) e il tasso di controllo della malattia (DCR).

In totale 573 pazienti con HCC sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con 160 mg di regorafenib per via orale una volta al giorno più la migliore terapia di supporto possibile (BSC, n=379) o a un placebo corrispondente più BSC (n=194) (per 3 settimane, seguite da una settimana di pausa nella terapia). La dose giornaliera media di regorafenib è stata di 144 mg. I pazienti erano idonei alla partecipazione allo studio se avevano tollerato sorafenib e se nel corso della terapia con sorafenib sviluppavano progressione radiologica della malattia. I pazienti dovevano presentare uno stato di funzionalità epatica Child-Pugh A, corrispondente a una compromissione della funzionalità epatica di grado al massimo lieve. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che hanno interrotto in via definitiva la terapia con sorafenib a causa di tossicità correlata a sorafenib o che prima di interrompere il trattamento non avevano tollerato più di 400 mg di sorafenib una volta al giorno. La randomizzazione è avvenuta nelle 10 settimane successive all'ultimo trattamento con sorafenib. I pazienti hanno proseguito la terapia con Stivarga fino alla comparsa di progressione clinica o radiologica della malattia o di tossicità inaccettabile. Tuttavia, a discrezione del medico sperimentatore, i pazienti potevano proseguire la terapia anche dopo la comparsa di progressione. Tale trattamento di durata pari o superiore a 7 giorni, a seguito di un evento di progressione, è stato somministrato a 132 (34,8%) pazienti del gruppo trattato con regorafenib e a 80 (41,2%) pazienti del gruppo placebo.

La durata mediana del trattamento è stata di 3,6 mesi con Stivarga e di 1,9 mesi con placebo.

La somministrazione di Stivarga in aggiunta a una BSC ha determinato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale rispetto a placebo più BSC, con un Hazard Ratio di 0,624 [IC 95% 0,498, 0,782], p=0,000017 (test stratificato dei ranghi logaritmici) e una OS mediana di 10,6 mesi vs 7,8 mesi.

All'inizio della terapia con sorafenib, la OS mediana è stata di 26,0 mesi [IC 95% 22,6, 28,1] nel braccio trattato con Stivarga e di 19,2 mesi [IC 95% 16,0, 22,8] nel braccio placebo.

Nei pazienti trattati con Stivarga più BSC, la PFS è risultata significativamente più lunga che nei pazienti trattati con placebo più BSC, con un Hazard Ratio di 0,453 [IC 95% 0,369, 0,555], p<0,000001 (test stratificato dei ranghi logaritmici) e una PFS mediana di 3,1 mesi vs 1,5 mesi.

Nei pazienti trattati con Stivarga più BSC, la TTP è risultata significativamente più lunga che nei pazienti trattati con placebo più BSC, con un Hazard Ratio di 0,439 [IC 95% 0,355, 0,542], p<0,000001 (test stratificato dei ranghi logaritmici) e una TTP mediana di 3,2 mesi versus 1,5 mesi.

I vantaggi per OS, PFS e TTP sono risultati coerenti in tutti i sottogruppi analizzati.

Il tasso di risposta (risposta completa o parziale) è stato dell'11% nei pazienti trattati con Stivarga e del 4% nei pazienti trattati con placebo (p=0,003650).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non è stato possibile determinare la biodisponibilità assoluta. In seguito a una singola dose da 160 mg di regorafenib sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime medie di circa 2,5 mg/l dopo circa 3-4 ore. La biodisponibilità relativa delle compresse rispetto a una soluzione orale è del 69-83%.

L'esposizione sistemica di regorafenib allo steady state aumenta in maniera proporzionale alla dose fino a 60 mg, in maniera meno che proporzionale a posologie superiori a 60 mg.

L'esposizione complessiva a regorafenib e ai suoi due metaboliti farmacologicamente attivi M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil) dopo una colazione leggera è risultata superiore del 20-40% all'esposizione complessiva in caso di assunzione a stomaco vuoto e anche superiore a quella dopo una colazione ad alto contenuto di grassi. Allo steady state regorafenib mostra un accumulo di circa 2 volte.

Distribuzione

Il legame di regorafenib e dei suoi due metaboliti attivi con le proteine plasmatiche umane è elevato (99%).

Metabolismo

Regorafenib viene metabolizzato principalmente per via epatica, sia per degradazione ossidativa mediata da CYP3A4 sia per glucuronidazione mediata da UGT1A9. Nel plasma sono stati ritrovati due metaboliti principali (M2 [N-ossido] e M-5 [N-ossido e N-desmetil]) e sei metaboliti minori di regorafenib. M-2 e M-5 sono farmacologicamente attivi e allo steady state sono presenti in concentrazioni simili a regorafenib.

Eliminazione

In diversi studi l'emivita media di eliminazione plasmatica per regorafenib e il suo metabolita M-2 dopo somministrazione orale è risultata compresa tra 20 e 30 ore. L'emivita media di eliminazione per il metabolita M-5 è stata mediamente di circa 60 ore (intervallo: 40-100 ore).

Circa il 90% della dose radiomarcata è stato ritrovato nei 12 giorni successivi alla somministrazione. Circa il 71% della dose è stato escreto nelle feci (47% sotto forma di principio attivo immodificato, 24% sotto forma di metaboliti) e il 19% circa della dose sotto forma di metaboliti glucuronidati nelle urine. Allo steady state l'escrezione dei metaboliti glucuronidati nelle urine diminuisce al di sotto del 10%.

Regorafenib e i suoi metaboliti sono soggetti a ricircolo enteroepatico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nella fascia d'età esaminata da 29 a 85 anni, l'età non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di regorafenib.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di regorafenib è stata esaminata esclusivamente negli adulti.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh A) la farmacocinetica di regorafenib e dei suoi due principali metaboliti è risultata comparabile a quella di pazienti con normale funzionalità epatica.

Per i pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) sono disponibili solo dati limitati; anche in questo caso, tuttavia, dopo somministrazione di una singola dose da 100 mg è emersa un'esposizione comparabile a quella osservata in pazienti con normale funzionalità epatica. La farmacocinetica di regorafenib non è stata esaminata in pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C). Poiché regorafenib viene eliminato principalmente per via epatica, l'esposizione in questo gruppo di pazienti può essere maggiore.

Disturbi della funzionalità renale

I dati clinici e i modelli farmacocinetici disponibili indicano che allo steady state i pazienti con disturbo lieve, moderato o grave della funzionalità renale presentano un'esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti M-2 e M-5 analoga a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. La farmacocinetica di regorafenib in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale non è stata esaminata.

Polimorfismi genetici

Il sesso e differenze etniche non hanno avuto effetti sulla farmacocinetica di regorafenib.

Dati preclinici

Tossicità sistemica

Dopo somministrazione ripetuta, in topi, ratti e cani sono stati osservati effetti collaterali a carico di diversi organi – principalmente reni, fegato, tratto digestivo, cuore, tiroide, sistema emolinfopoietico, sistema endocrino, apparato riproduttivo e cute. Questi effetti collaterali si sono manifestati a esposizioni sistemiche comprese nell'intervallo dell'esposizione clinica attesa (sulla base del valore di AUC) o inferiori a tale intervallo.

Le alterazioni di denti e ossa e gli effetti indesiderati sul sistema riproduttivo sono risultati più marcati negli animali giovani, in fase di crescita e in ratti giovani rispetto agli animali adulti, il che indica un potenziale rischio per i bambini e gli adolescenti.

Genotossicità e cancerogenicità

In test standard - in vitro e in vivo su topi - non sono emerse evidenze di un potenziale genotossico di regorafenib. Per contro, il metabolita M-2 è risultato clastogeno in un sistema di test ad attivazione metabolica con cellule di criceto cinese V79.

Non sono stati effettuati studi sul potenziale cancerogeno di regorafenib.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità. È tuttavia possibile attendersi un potenziale effetto indesiderato di regorafenib sulla fertilità maschile e femminile, poiché in ratti e cani, dopo somministrazione ripetuta a esposizioni inferiori all'esposizione clinica attesa (sulla base del valore di AUC), sono state riscontrate alterazioni morfologiche di testicoli, ovaie e utero. Le alterazioni osservate sono risultate solo parzialmente reversibili.

Nei conigli, a esposizioni inferiori all'esposizione clinica attesa (sulla base del valore di AUC), regorafenib ha mostrato un effetto sullo sviluppo intrauterino. Le malformazioni più frequenti hanno interessato il sistema urinario, il cuore e i grandi vasi e lo scheletro.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Chiudere bene il flacone dopo la prima apertura. Conservare il disseccante all'interno del flacone.

Dopo l'apertura del flacone, consumare il medicamento entro 7 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Come da istruzioni, abbassare la chiusura sul tappo a scatto e contemporaneamente ruotare a sinistra. La capsula contenente l'agente essiccante non deve essere inghiottita.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti conformemente alle prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

62808 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con 3 x 28 compresse rivestite con film (A)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo

Stato dell'informazione

Settembre 2025