) stampato in nero sotto la banda.Seebri Breezhaler
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro.
Sostanze ausiliarie
Lattosio mono idrato, magnesio stearato.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
50 microgrammi, capsule rigide contenenti polvere per inalazione.
Capsule trasparenti di colore arancione contenenti una polvere bianca, con una banda nera e il codice del prodotto GPL50 stampato in nero sopra la banda e il logo aziendale () stampato in nero sotto la banda.
Quantità di principio attivo
Ciascuna capsula rigida contiene 63 microgrammi di glicopirronio bromuro, equivalente a 50 microgrammi di glicopirronio
La dose erogata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore Seebri Breezhaler) contiene 44 microgrammi di glicopirronio.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Seebri Breezhaler è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Posologia/Impiego
Gruppi di pazienti generali
Posologia
La dose raccomandata di Seebri Breezhaler è l'inalazione del contenuto di una capsula da 50 microgrammi una volta al giorno, usando l'inalatore Seebri Breezhaler. Questa dose giornaliera non deve essere superata.
Gruppi di pazienti speciali
Insufficienza renale
Seebri Breezhaler può usato nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata alla dose raccomandata. Nei pazienti con compromissione renale grave o nei pazienti dializzati con insufficienza renale terminale, Seebri Breezhaler deve essere usato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con compromissione epatica. Seebri Breezhaler è eliminato prevalentemente per via renale.
Pazienti anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, Seebri Breezhaler può essere usato alla dose raccomandata.
Bambini e adolescenti
Seebri Breezhaler non può essere usato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.
Impiego
Le capsule di Seebri Breezhaler devono essere somministrate esclusivamente per via orale utilizzando l'inalatore Seebri Breezhaler. Le capsule di Seebri Breezhaler non devono essere ingerite (vedere anche la rubrica «Posologia eccessiva»).
Si raccomanda di utilizzare Seebri Breezhaler una volta al giorno, sempre alla stessa ora. Se viene dimenticata una dose, assumere la dose successiva al più presto possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.
Le capsule di Seebri Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister originale per proteggerle dall'umidità e devono essere rimosse dal blister solo IMMEDIATAMENTE PRIMA DELL'USO.
Al momento della prescrizione di Seebri Breezhaler i pazienti devono essere istruiti su come utilizzare correttamente l'inalatore. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano il medicamento invece che inalarlo.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, al lattosio o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Non indicato per il trattamento di episodi acuti.
Seebri Breezhaler è una terapia di mantenimento a lungo termine, in monosomministrazione giornaliera e non è indicato nel trattamento iniziale degli episodi acuti di broncospasmo, vale a dire come terapia di soccorso.
Ipersensibilità
Dopo la somministrazione di Seebri Breezhaler sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata. Se si verificano segni di reazione allergica, in particolare angioedemi (comprese difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento con Seebri Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Effetto anticolinergico
Come altri anticolinergici, Seebri Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con ritenzione urinaria o con gravi patologie cardiovascolari.
I pazienti devono essere istruiti a evitare che la polvere finisca negli occhi per errata manipolazione e devono essere informati sui segni e sui sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Inoltre devono essere informati di interrompere l'uso di Seebri Breezhaler e di rivolgersi immediatamente al medico curante se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi.
Pazienti con grave patologia funzionale renale
Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), inclusi i pazienti dializzati con insufficienza renale terminale, Seebri Breezhaler deve essere utilizzato soltanto se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Questi pazienti devono essere tenuti sotto rigorosa sorveglianza per potenziali reazioni avverse da medicamento.
Broncospasmo paradosso
Come con altre terapie inalatorie, la somministrazione di Seebri Breezhaler può causare broncospasmo paradosso, che può potenzialmente fatale. In caso di broncospasmo paradosso, il trattamento con Seebri Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Pazienti con pregresse patologie cardiovascolari
Pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra, pregresso infarto miocardico, aritmia (eccetto fibrillazione atriale cronica stabile), pregressa sindrome del QT lungo o prolungamento dell'intervallo QT secondo la formula di Fridericia (> 450 ms per gli uomini o > 470 ms per le donne) sono stati esclusi dagli studi clinici e pertanto l'esperienza in questi gruppi di pazienti è limitata. Seebri Breezhaler deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.
Sostanze ausiliarie
Seebri Breezhaler contiene colorante azoico giallo arancio S (E110). Seebri Breezhaler deve essere utilizzato con cautela nei pazienti ipersensibili ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ad altri inibitori delle prostaglandine.
Seebri Breezhaler contiene lattosio e, pertanto, non deve essere usato in caso di grave deficit di lattasi o galattosemia.
Interazioni
Interazioni farmacodinamiche
La somministrazione contemporanea di Seebri Breezhaler con altri anticolinergici per via inalatoria non è stata studiata e pertanto, come per altri colinergici, non è raccomandata.
Seebri Breezhaler è stato usato in concomitanza con altri medicamenti comunemente somministrati nel trattamento della BPCO, senza alcuna evidenza clinica di interazioni, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. Tali medicamenti hanno incluso broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantina e steroidi sia orali sia per inalazione.
In soggetti sani, la somministrazione concomitante di Seebri Breezhaler e indacaterolo per inalazione orale, un beta 2- agonista adrenergico, in condizioni di stato stazionario per entrambi i principi attivi non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di entrambi i medicamenti.
In uno studio clinico su volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene possa contribuire all'escrezione renale del glicopirronio, ha aumentato l'esposizione totale (AUC) al glicopirronio del 22% e diminuito la clearance renale del 23%.
Secondo studi in vitro, è improbabile che Seebri Breehaler inibisca o induca il metabolismo di altri medicamenti o processi cui intervengono trasportatori di cationi organici. I processi metabolici cui partecipano diversi enzimi svolgono un ruolo secondario nell'eliminazione del glicopirronio (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). É poco probabile che l'inibizione o l'induzione del metabolismo del glicopirronio modifichi in modo sensibile l'esposizione sistemica al medicamento.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Non vi sono raccomandazioni particolari per le donne in età fertile.
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Seebri Breezhaler in gravidanza in pazienti affette da BPCO. L'impiego di Seebri Breezhaler per via inalatoria non ha evidenziato effetti teratogeni nel ratto né nel coniglio (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Poiché l'esperienza nelle donne in gravidanza è insufficiente, Seebri Breezhaler deve essere utilizzato in gravidanza solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.
Allattamento
Non è noto se il glicopirronio bromuro sia escreto nel latte materno. L'uso di Seebri Breezhaler nelle donne che allattano è consigliato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi in merito all'effetto di Seebri Breezhaler sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
La sicurezza e la tolleranza di Seebri Breezhaler sono state valutate nell'ambito di uno studio su 1353 pazienti affetti da BPCO trattati con la dose raccomandata di 50 µg una volta al giorno. Di questi, 842 pazienti hanno ricevuto il trattamento per almeno 26 settimane e 351 per almeno 52 settimane. Negli studi su vasta scala che hanno valutato la sicurezza e l'efficacia clinica non sono stati valutati i pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica sintomatica, stenosi uretrale, insufficienza renale di grado medio patologie cardiovascolari significative (come infarto miocardico recente, aritmia, insufficienza ventricolare sinistra).
Il profilo di sicurezza è caratterizzato da sintomi correlati all'effetto anticolinergico, compresa la secchezza delle fauci, mentre altri effetti gastrointestinali e segni di ritenzione urinaria sono risultati non comuni. Le reazioni avverse in termini di tollerabilità locale comprendono irritazione della gola, nasofaringite, rinite e sinusite. Alla dose raccomandata, Seebri Breezhaler non ha mostrato alcun effetto sulla pressione arteriosa o sulla frequenza cardiaca.
Le reazioni avverse riportate durante i primi sei mesi di due studi di fase III, aggregati, della durata di 6 e 12 mesi sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e infestazioni
Non comune: Rinite, cistite.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Iperglicemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: Insonnia.
Patologie del sistema nervoso
Non comune: Ipoestesia.
Patologie cardiache
Non comune: Fibrillazione atriale, palpitazioni.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: congestione dei seni nasali, tosse produttiva, irritazione della gola, epistassi.
Patologie gastrointestinali
Comune: Bocca secca, gastroenterite.
Non comune: Dispepsia, carie dentali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Dolore agli arti, dolore toracico di origine muscoloscheletrica.
Patologie renali e urinarie
Non comune: Disuria, uropatia ostruttiva
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: Stanchezza, astenia.
Nello studio a 12 mesi i seguenti effetti sono stati osservati più frequentemente con Seebri Breezhaler che con placebo: nasofaringite (9,0 vs. 5,6%), vomito (1,3 vs. 0,7%), dolore muscoloscheletrico (1,1 vs. 0,7%), dolore al collo (1,3 vs. 0,7%), diabete mellito (0,8 vs. 0%).
Effetti indesiderati derivanti da segnalazioni spontanee e dai casi descritti nella letteratura scientifica (frequenza non nota)
Le seguenti reazioni avverse secondarie all'uso di Seebri Breezhaler sono state riferite durante l'esperienza post-marketing: angioedema, ipersensibilità, broncospasmo paradosso, disfonia, prurito (frequenza non nota).
Descrizione di alcuni effetti indesiderati
La reazione avversa anticolinergica più comune è stata la secchezza delle fauci. Le segnalazioni di secchezza delle fauci sono state per la maggior parte di lieve entità, nessuna severa, e si sospetta che siano correlate al medicinale. Un numero più elevato di neoplasie è stato osservato con glicopirronio rispetto al placebo. Non si conosce il motivo di questa differenza.
I casi di eruzione cutanea sono stati non comuni e generalmente di forma lieve.
Gruppi di pazienti speciali
Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, la frequenza di infezioni urinarie e di cefalea è stata più elevata con Seebri Breezhaler che con placebo, con percentuali, rispettivamente, del 3,0% vs 1,5% e del 2,3% vs. 0%.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Dosi elevate di glicopirronio possono provocare la comparsa di effetti anticolinergici, che possono richiedere, eventualmente, un trattamento sintomatico.
L'inalazione orale ripetuta di Seebri Breezhaler a dosi totali di 100 e 200 µg una volta al giorno per 28 giorni è stata ben tollerata dai pazienti affetti da BPCO.
L'intossicazione acuta causata dall'assunzione orale accidentale di capsule di Seebri Breezhaler è improbabile data la bassa biodisponibilità (5% circa).
La concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale sistemica dopo somministrazione endovenosa di 150 µg di glicopirronio bromuro (equivalente a 120 µg di glicopirronio) a volontari sani sono state circa 50 volte e 6 volte superiori alla concentrazione massima e all'esposizione totale sistemica allo stato stazionario raggiunte con la dose raccomandata di Seebri Breezhaler (50 µg una volta al giorno). Queste dosi sono state ben tollerate.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
R03BB06
Meccanismo d'azione
Seebri Breezhaler è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga durata d'azione per la terapia broncodilatatrice di mantenimento nei pazienti con BPCO. Le terminazioni nervose parasimpatiche sono il principale pathway neurale di broncocostrizione delle vie aeree e il tono colinergico è il più importante componente reversibile dell'ostruzione delle vie respiratorie nella BPCO. Seebri Breezhaler agisce bloccando l'effetto broncocostrittore dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree.
Nell'uomo, dei cinque sottotipi noti di recettori muscarinici (M1–5), solo i sottotipi M1–3 presentano una funzione fisiologica definita a livello polmonare. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità di questi tre sottotipi di recettori muscarinici. Negli studi di legame competitivo, il glicopirronio bromuro si è dimostrato 4–5 volte più selettivo verso i recettori umani M3 e M1 che verso il recettore umano M2. Il glicopirronio bromuro ha una rapida insorgenza d'azione, come dimostrato dai parametri cinetici osservati negli studi clinici per l'associazione/dissociazione rispetto al recettore e dall'insorgenza d'azione dopo inalazione.
Sulla base della prolungata emivita di eliminazione terminale del glicopirronio dopo inalazione con Seebri Breezhaler rispetto all'emivita registrata dopo somministrazione endovenosa, la lunga durata d'azione può essere in parte attribuita alla persistente concentrazione di sostanza attiva nei polmoni (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
Farmacodinamica
Effetti farmacodinamici primari
In una serie di studi clinici sulla farmacodinamica e sull'efficacia, Seebri Breezhaler ha dimostrato costantemente miglioramenti significativi della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1) nelle 24 ore.
Negli studi «pivotal», l'effetto broncodilatatore si è manifestato entro 5 minuti dopo inalazione di Seebri Breezhaler con un miglioramento del FEV1 di 0,091–0,094 l rispetto al valore basale. Nello studio a 52 settimane, Seebri Breezhaler ha evidenziato un miglioramento significativo del FEV1 rispetto al tiotropio al giorno 1 e alla settimana 26. Inoltre, il FEV1 è risultato numericamente più elevato rispetto al tiotropio nelle prime 4 ore dopo l'assunzione di Seebri Breezhaler alla settimana 12 e alla settimana 52.
L'effetto broncodilatatore di Seebri Breezhaler si è mantenuto per 24 ore. Non si è verificata alcuna attenuazione nel tempo dell'effetto broncodilatatore dopo dosi ripetute durante un intervallo massimo di 52 settimane.
Effetti farmacodinamici secondari
Nei pazienti con BPCO non è stata osservata alcuna variazione della frequenza cardiaca media o dell'intervallo QTc dopo l'assunzione di Seebri Breezhaler fino a dosi di 176 microgrammi. In un accurato studio sul QT condotto su 73 volontari sani, l'inalazione di una singola dose di 352 microgrammi di glicopirronio (8 volte la dose terapeutica), rispetto al placebo, non ha prolungato l'intervallo QT e ha leggermente ridotto la frequenza cardiaca (effetto massimo: -5,9 bpm; effetto medio nelle 24 ore: -2,8 bpm). L'effetto di 150 microgrammi di glicopirronio bromuro (equivalenti a 120 microgrammi di glicopirronio) somministrato per via endovenosa sulla frequenza cardiaca e sull'intervallo QTc è stato studiato in volontari giovani sani. Sono state raggiunte concentrazioni di picco (Cmax) pari a circa 50 volte l'esposizione dopo inalazione di 44 microgrammi di glicopirronio allo stato stazionario senza comparsa di tachicardia o di prolungamento del QTc. Si è osservata una lieve riduzione della frequenza cardiaca (differenza media nelle 24 ore: -2 bpm rispetto al placebo), che è un effetto noto della bassa esposizione agli anticolinergici negli individui giovani sani.
In un accurato studio sul QT/QTc” su 73 volontari sani, rispetto al placebo l'inalazione di una singola dose di 352 microgrammi di Seebri Breezhaler (8 volte la dose terapeutica) non ha indotto alcun prolungamento dell'intervallo QTc, ma ha leggermente ridotto la frequenza cardiaca (effetto massimo 5,9 bpm; effetto medio nelle 24 ore 2,8 bpm).
Efficacia clinica
Il programma di sviluppo clinico di fase III di Seebri Breezhaler ha compreso due studi chiave (uno studio a 6 mesi controllato verso placebo e uno studio a 12 mesi controllato verso placebo e verso principio attivo), cui hanno partecipato complessivamente 1888 pazienti con diagnosi clinica di BPCO. I pazienti avevano età pari o superiore a 40 anni e storia di uso di tabacco di 10 anni-pacchetto, FEV1 post-broncodilatatore < 80% e ≥30% del valore normale previsto e un rapporto FEV1/FVC inferiore al 70%. I pazienti con cardiopatie e/o controindicazioni agli anticolinergici sono stati esclusi.
Funzione polmonare
In questi studi, Seebri Breezhaler 50 µg una volta al giorno ha indotto un miglioramento clinicamente significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1) nelle 24 ore. Con riferimento all'endpoint primario dopo 12 settimane (trough FEV1 nelle 24 ore), rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha determinato un miglioramento della broncodilatazione di 0,108 l e 0,097 l, rispettivamente, nello studio a 6 mesi e nello studio a 12 mesi (p < 0,001). Nel secondo studio, il miglioramento rispetto al placebo per il braccio non in cieco trattato con 18 microgrammi di tiotropio 18 µg una volta al giorno è stato di 0,083 l (p < 0,001).
Negli studi «pivotal», l'effetto broncodilatatore si è manifestato entro 5 minuti dopo inalazione di Seebri Breezhaler con un miglioramento del FEV1 di 0,091–0,094 l rispetto al valore basale.
I miglioramenti del FEV1 residuale medio osservati nel primo endpoint (12 settimane) sono stati mantenuti per tutta la durata del trattamento, sia nello studio a 6 mesi che in quello a 12 mesi. Il trough FEV1 medio è aumentato rispetto al placebo di 0,1008 l alla settimana 12 e di 0,113 l alla settimana 26 dello studio a 6 mesi; nello studio a 12 mesi, è aumentato di 0,097 l alla settimana 12 e di 0,108 l alla settimana 52.
Questi dati suggeriscono che l'effetto broncodilatatore di Seebri Breezhaler nelle 24 ore si è mantenuto dalla prima dose per un periodo di un anno.
Nello studio a 6 mesi sono state eseguite spirometrie in serie al giorno 1 (Fig. 1-1), alla settimana 12 (Fig. 1-2) e alla settimana 26. Nello studio a 12 mesi sono state eseguite spirometrie seriali al giorno 1 (Fig. 1-3), alla settimana 12 (Fig. 1-4) e alla settimana 52.
I dati delle misurazioni spirometriche in serie sono stati utilizzati per calcolare l'area sotto la curva (AUC) del FEV1 standardizzata (in funzione del tempo). Nello studio a 6 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha indotto un miglioramento dell'AUC del FEV1 0–24 h di 0,133 l e 0,199 l, rispettivamente, alla settimane 12 e 26 (p < 0,001). Alla settimana 12 dello studio a 12 mesi, rispetto al placebo, Seebri Breezhaler ha portato un miglioramento della FEV1 AUC 0–24 h di 0,106 l (p < 0,001); per tiotropio, la differenza di trattamento rispetto al placebo è stata pari a 0,079 l (p = 0,014). Alla settimana 52 dello studio a 12 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha indotto un miglioramento della FEV1 AUC 0–24 h di 0,106 l (p < 0,001); per tiotropio, la differenza di trattamento rispetto al placebo è stata pari a 0,040 l (p = 0,279).
L'entità dell'effetto broncodilatatore di Seebri Breezhaler dipende probabilmente dal grado di reversibilità della limitazione del flusso aereo al basale (valutato mediante somministrazione di un broncodilatatore antagonista muscarinico a breve durata d'azione). Secondo le analisi secondarie per sottogruppi, i pazienti con il grado più basso di reversibilità al basale (< 5%) evidenziano in generale una risposta broncodilatatoria inferiore rispetto ai pazienti con un grado più alto di reversibilità allo stesso punto temporale (≥5%). Dopo 12 settimane (endpoint primario), rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha migliorato il trough FEV1 di 0,072 l nei pazienti con il grado più basso di reversibilità al basale (< 5%) e di 0,113 l nei pazienti con un grado di reversibilità più elevato (≥5%) allo stesso punto temporale (rispettivamente p< 0,05). Risultati comparabili sono stati osservati nei pazienti trattati con tiotropio. Dopo 12 settimane di trattamento, il tiotropio ha migliorato, rispetto al placebo, il trough FEV di 0,059 l nei pazienti con il grado più basso di reversibilità al basale (< 5%) e di 0,097 l nei pazienti con un grado di reversibilità più elevato allo stesso punto temporale (≥5%).
Figura 1-1 Studio «pivotal» a 6 mesi: Dati spirometrici in serie (media quadratica minima del FEV1 (l)) dopo la prima dose
Figura 1-2 Studio «pivotal» a 6 mesi: Dati spirometrici in serie (valori medi quadratici minimi del FEV1 (l)) alla settimana 12
Figura 1-3 Studio «pivotal» a 12 mesi: Dati spirometrici in serie (media quadratica minima del FEV1 (l)) dopo la prima dose
Figura 1-4 Studio «pivotal» a 12 mesi: Dati spirometrici in serie (media quadratica minima del FEV1 (l)) alla settimana 12
Oltre al dimostrato incremento del FEV1, Seebri Breezhaler ha migliorato in modo costante nei due studi «pivotal» la capacità vitale forzata (FVC) e la capacità inspiratoria (IC). Alla settimana 12 di entrambi gli studi a 6 e a 12 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha migliorato il valore minimo medio della FVC di 0,194 e 0,183 l (p < 0,001). Alla settimana 12 degli studi a 6 e a 12 mesi, rispetto al placebo Seebri Breezhaler ha migliorato il valore minimo dell'IC di 0,097 l e 0,129 l (p < 0,001).
Esiti sintomatici
Seebri Breezhaler somministrato alla dose di 50 µg una volta al giorno ha ridotto in modo significativo la mancanza di respiro valutata sulla base dell'indice di dispnea transitoria (TDI). In un'analisi aggregata degli studi «pivotal» a 6 e 12 mesi, la percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo dell'indice TDI ≥1 alla settimana 26 è stata del 58,4% con Seebri Breezhaler rispetto al 46,4% del gruppo placebo e 53,4% del gruppo tiotropio. Le differenze nelle percentuali di risposta sono state statisticamente significative per il confronto tra Seebri Breezhaler e placebo (< 0,001) e tra tiotropio e placebo (p = 0,009).
Seebri Breezhaler 50 µg somministrato una volta al giorno ha dimostrato anche un effetto significativo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute misurata attraverso il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). In un'analisi aggregata degli studi «pivotal» a 6 e 12 mesi, la percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo del punteggio alla scala SGRQ (≤ -4) alla settimana 26 è stata del 57,8% con Seebri Breezhaler rispetto al 47,6% del gruppo placebo e al 61,0% del gruppo tiotropio. Le differenze nelle percentuali di risposta sono state statisticamente significative per il confronto tra Seebri Breezhaler e placebo (< 0,001) e tra tiotropio e placebo (p = 0,004).
In un'analisi aggregata degli studi a 6 e a 12 mesi, la somministrazione di Seebri Breezhaler 50 µg una volta al giorno ha prolungato in modo significativo l'intervallo fino alla comparsa della prima riacutizzazione moderata o severa di BPCO e ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni di BPCO moderata o severa (per riacutizzazioni moderate s'intendono quelle che hanno richiesto il trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici sistemici e per riacutizzazioni gravi s'intendono quelle che hanno richiesto l'ospedalizzazione). La percentuale di pazienti con riacutizzazione di BPCO moderata o severa nello studio aggregato a 26 settimane è stata del 19,8% con Seebri Breezhaler rispetto al 27,2% con il placebo. Il rischio relativo stimato per l'intervallo fino alla riacutizzazione moderata o severa è stato dello 0,64 [IC 95%: 0,520, 0,799; p < 0,001], corrispondente a una riduzione del rischio del 36% rispetto al placebo. Parimenti, il rischio relativo stimato per l'intervallo fino alla prima riacutizzazione severa che ha richiesto l'ospedalizzazione è stato dello 0,39 [IC 95%: 0,205, 0,728; p = 0,003]. Nello studio aggregato a 26 settimane, la percentuale di riacutizzazioni nei pazienti trattati con Seebri Breezhaler è stata significativamente più bassa che nei pazienti del gruppo placebo, pari a un rate ratio di 0,66 ([IC 95%: 0,525, 0,841; p < 0,001]).
Rispetto al placebo, Seebri Breezhaler 50 µg somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativo l'uso di medicinali di soccorso di 0,46 spruzzi al giorno (p = 0,005) in 26 settimane e di 0,37 spruzzi al giorno (p = 0,039) in 52 settimane negli studi a 6 e 12 mesi, rispettivamente.
L'effetto di Seebri Breezhaler in termini di riduzione dell'iperinflazione dinamica e i relativi miglioramenti della tolleranza all'esercizio sono stati oggetto di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con 108 pazienti affetti da BPCO moderata-severa. Seebri Breezhaler ha raggiunto la sua piena efficacia con il miglioramento della capacità inspiratoria sotto sforzo (0,23 l) e ha dimostrato effetti statistiscamente significativi sul tempo di resistenza all'esercizio con un miglioramento di 43 secondi (un aumento del 10%) dopo la prima dose. Dopo 3 settimane di trattamento, Seebri Breezhaler ha migliorato il tempo di resistenza all'esercizio di 89 secondi (un aumento del 21%) e la capacità inspiratoria sotto sforzo di 0,20 l.
Alla scala di Borg Seebri Breezhaler ha dimostrato di diminuire la dispnea e il fastidio agli arti inferiori nella prova sotto sforzo. La diminuzione della dispnea a riposo è stata evidenziata anche dall'indice TDI.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo inalazione orale utilizzando l'inalatore Seebri Breezhaler, il glicopirronio è stato rapidamente assorbito e ha raggiunto livelli di picco nel plasma 5 minuti dopo la somministrazione della dose.
È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta del glicopirronio inalato con Seebri Breezhaler è pari a circa il 40% della dose erogata. Dopo l'inalazione, circa il 90% dell'esposizione sistemica è dovuta all'assorbimento polmonare e il 10% è dovuto all'assorbimento gastrointestinale. È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta di glicopirronio somministrato per via orale è di circa il 5%.
Nei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico del glicopirronio è stato raggiunto entro una settimana dall'inizio del trattamento con inalazione ripetuta di singole dosi giornaliere. La concentrazione plasmatica massima e minima media di glicopirronio somministrato alla dose giornaliera di 50 µg è stata, rispettivamente, pari a 166 pg/ml e 8 pg/ml. Con la dose giornaliera di 100 e 200 µg, l'esposizione al glicopirronio allo stato stazionario (AUC nell'intervallo tra le dosi) è risultata da 1,4 a 1,7 volte più elevata di quella successiva alla prima dose.
Distribuzione
Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di glicopirronio è stato di 83 l e il volume di distribuzione nella fase terminale (Vz) di 376 l. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale (Vz/F) è stato di 7,310 l, a riprova della più lenta eliminazione dopo inalazione. Il legame in vitro di glicopirronio alle proteine plasmatiche umane è oscillato tra il 38% e 41% a concentrazioni da 1 a 10 ng/ml. Tali concentrazioni sono state almeno 6 volte più elevate rispetto ai valori massimi medi allo stato stazionario raggiunti nel plasma con uno schema posologico di 50 µg una volta al giorno.
Metabolismo
Studi in vitro sul metabolismo hanno evidenziato che il pathway metabolico del glicopirronio bromuro nell'uomo e nell'animale è sovrapponibile. Non sono stati rilevati metaboliti specifici per l'uomo. Sono state osservate idrossilazione, con formazione di una serie di metaboliti monoidrossilati e biidrossilati, e idrolisi diretta, con formazione di un derivato dell'acido carbossilico (M9).
Studi in vitro hanno mostrato che diversi isoenzimi del CYP contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio. L'idrolisi a M9 è catalizzata probabilmente da membri della famiglia delle colinesterasi.
Dopo inalazione, l'esposizione sistemica a M9 è stata in media dello stesso ordine di grandezza dell'esposizione al medicamento immodificato. Poiché gli studi in vitro non hanno indicato metabolismo polmonare e la presenza di M9 nel flusso sanguigno dopo somministrazione endovenosa era di importanza secondaria (circa il 4% della Cmax e dell'AUC della sostanza basale), si presume che M9 si formi dall'idrolisi presistemica della frazione di dose ingerita di glicopirronio bromuro assunto per inalazione orale e/o in seguito a un metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione, come dopo somministrazione endovenosa, solo quantità minime di M9 (ad es. ≤0,5% della dose) sono state identificate nelle urine. Dopo ripetute inalazioni, nelle urine umane sono stati rilevati coniugati glucuronidi e/o solfati di glicopirronio pari a circa il 3% della dose.
Studi di inibizione in vitro hanno mostrato che il glicopirronio bromuro non ha alcuna capacità significativa per l'inibizione di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2.
Studi in vitro sull'induzione enzimatica non hanno evidenziato un'induzione clinicamente rilevante da parte di glicopirronio per gli isoenzimi del citocromo P450 oggetto di valutazione, né per l'UGT1A1 o i trasportatori MDR1 e MRP2.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [3H]-marcato nell'uomo, l'escrezione urinaria media di radioattività nelle 48 ore è risultata pari a circa l'85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato identificato nella bile. In questo modo il bilancio di massa è risultato quindi quasi completo.
L'escrezione per via renale del medicamento immodificato è pari a circa il 60–70% della clearance totale del glicopirronio disponibile a livello sistemico, mentre i processi di clearance non renale rappresentano circa il 30–40%. L'escrezione biliare contribuisce alla clearance non renale, ma si ritiene che la maggior parte della clearance non renale sia dovuta al metabolismo.
Dopo inalazione singola e ripetuta di glicopirronio in dosi da 50 µg a 200 µg una volta al giorno da parte di volontari sani e di pazienti affetti da BPCO, la clearance renale media di glicopirronio è oscillata tra 17,4 l/h e 24,4 l/h. L'eliminazione tubulare attiva contribuisce all'eliminazione renale di glicopirronio. Fino al 20% della dose somministrata è stata identificata nelle urine in forma immodificata.
La concentrazione plasmatica di glicopirronio è diminuita in modo multifasico. L'emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga (33–577 ore) dopo inalazione rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o un trasferimento di glicopirronio nella circolazione sistemica anche oltre 24 ore dopo l'inalazione.
Linearità
Nei pazienti con BPCO sia l'esposizione sistemica sia l'escrezione urinaria totale di glicopirronio allo stato stazionario farmacocinetico sono aumentate quasi proporzionalmente nell'intervallo di dose compreso tra 50 µg e 200 µg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l'età come fattori che contribuiscono alla variabilità di esposizione sistemica tra i pazienti. I dati suggeriscono che Seebri Breezhaler 50 µg una volta al giorno può essere somministrato senza aumento dei rischi in pazienti anziani con BPCO e in tutte le fasce di peso.
Il sesso, lo stato di fumatore e la FEV1 al basale non hanno avuto alcun effetto apparente sull'esposizione sistemica.
Disfunzioni renali
L'esposizione sistemica al glicopirronio bromuro dipende dalla compromissione della funzione renale. Un aumento da lieve a moderato dell'esposizione sistemica totale (AUClast) fino a 1,4 volte è stato osservato nei pazienti con patologia funzionale renale di grado lieve-moderato. L'esposizione sistemica totale è risultata aumentata fino a 2,2 volte nei pazienti con patologia funzionale renale grave e insufficienza renale terminale. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione si è concluso che Seebri Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata nei pazienti con BPCO affetti da patologia funzionale renale di grado lieve-moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione principalmente per via renale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Seebri Breezhaler nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state valutate. Seebri Breezhaler non è indicato per l'uso in pazienti pediatrici.
Pazienti anziani
Il meccanismo di eliminazione e i risultati degli studi di farmacocinetica di popolazione indicano che non è necessario alcun adattamento della dose negli anziani.
Appartenenza etnica
Non sono emerse differenze importanti nell'esposizione sistemica totale (AUC) tra i partecipanti allo studio di origine giapponese o causasica dopo l'inalazione di glicopirronio bromuro. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti per altre etnie o razze.
Dati preclinici
I dati preclinici ottenuti da studi convenzionali riguardanti farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non rivelano rischi particolari per l'uomo.
Gli effetti osservati in studi sulla tossicità per inalazione dopo somministrazione ripetuta sono stati attribuiti a esacerbazioni dell'effetto farmacologico atteso di glicopirronio bromuro o a una lieve infiammazione locale. Questi hanno compreso un aumento lievo-moderato della frequenza cardiaca nel cane e una serie di alterazioni reversibili associate a ridotta secrezione delle ghiandole salivari, lacrimali e della ghiandola di Harder, come anche della faringe nel ratto e nel cane. Opacità del cristallino, osservate in studi cronici su ratti, sono state descritte anche per altri antagonisti muscarinici e si considerano come alterazioni specifiche della specie con rilevanza limitata per l'uso terapeutico su pazienti. I riscontri riguardanti l'apparato respiratorio nel ratto hanno compreso alterazioni degenerative/rigenerative e infiammazioni delle fosse nasali e della laringe, corrispondenti a leggere irritazioni locali. Minime alterazioni a livello dell'epitelio polmonare della regione bronco-alveolare sono state osservate anche nel ratto e sono considerate come lieve ormesi. Tutti questi riscontri sono stati osservati solo a esposizioni che ecceddevano sufficientemente quelle utilizzate nell'uomo e pertanto sono di scarsa rilevanza per la pratica clinica.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per glicopirronio bromuro. Studi di cancerogenicità condotti in topi transgenici con la somministrazione orale e nei ratti con la somministrazione per inalazione non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a esposizioni sistemiche (AUC) nei topi circa 53 volte superiori e nei ratti circa 75 volte superiori alla dose massima di 50 µg una volta al giorno raccomandata nell'uomo.
I dati pubblicati sul glicopirronio bromuro non hanno evidenziato problemi riguardo alla tossicità riproduttiva. Dopo somministrazione per inalazione, Seebri Breezhaler non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio. Studi sulla riproduzione nel ratto e altri dati di studi su animali non hanno rivelato rischi per la fertilità maschile o femminile né per lo sviluppo pre- e post-natale.
Glicopirronio bromuro e i suoi metaboliti non hanno attraversato in misura significativa la barriera placentare di femmine gravide di topo, coniglio e cane. Glicopirronio bromuro (inclusi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte delle femmine di ratto che allattavano, raggiungendo una concentrazione 10 volte più elevata di quella riscontrata nel sangue materno.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Precauzioni particolari per la conservazione
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 25°C.
Indicazioni per la manipolazione
Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere la rubrica «Posologia/impiego». Istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti. Con ogni nuova prescrizione deve essere utilizzato l'inalatore Seebri Breezhaler incluso nella confezione.
Numero dell'omologazione
62580 (Swissmedic)
Confezioni
Capsule rigide contenenti 50 microgrammi di polvere per inalazione:
Confezione contenente 30 capsule, 1 inalatore [B]
Confezione multipla con 3 astucci da 30 capsule rigide più un inalatore [B]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Dicembre 2020