Daunoblastin^®

Pfizer AG

L’efficacia e la sicurezza di Daunoblastin, polvere per concentrato per soluzione per infusione sono state verificate da Swissmedic solo sommariamente. L’omologazione di Daunoblastin si basa su Daunoblastin con stato dell’informazione aggiornato a novembre 2020, che contiene lo stesso principio attivo ed è omologato in Austria.

Composizione

Principi attivi

Doxorubicini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso dopo ricostituzione.

1 flaconcino contiene 20 mg di daunorubicina cloridrato.

Tavoletta liofilizzata di colore rosso-arancione/polvere di colore rosso-arancione.

La soluzione ricostituita contiene 2 mg/ml di daunorubicina cloridrato (cfr. «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

Induzione della remissione nelle leucemie linfoblastiche o linfocitiche acute (LLA) e mieloidi acute (LMA).

Da usare in combinazione con altri citostatici.

Bambini e adolescenti

Daunorubicina è indicata nell'ambito di una terapia combinata per il trattamento della leucemia linfocitica acuta e mieloide acuta nei bambini.

Posologia/Impiego

Il trattamento con daunorubicina cloridrato deve essere effettuato solo da medici esperti in terapie oncologiche, in clinica o in cooperazione con una clinica.

Per l'induzione della remissione con daunorubicina cloridrato esistono diversi schemi posologici. La posologia dipende, tra l'altro, dal tipo di patologia e dalle condizioni cliniche.

Le indicazioni posologiche seguenti in mg/m² si riferiscono ai mg di principio attivo per m² di superficie corporea.

Adulti

La dose singola varia da 0.5 mg/kg per via endovenosa a 3 mg/kg per via endovenosa, corrispondenti ca. a 20 mg/m² e 120 mg/m².

Dosi da 0.5 a 1 mg/kg per via endovenosa (ca. 20 mg/m² e 40 mg/m²) possono essere somministrate dopo un intervallo di uno o più giorni, dosi da 2 mg/kg per via endovenosa (80 mg/m²) solo dopo un intervallo di quattro giorni o più.

Dosi singole da 2.5 mg a 3 mg/kg per via endovenosa (ca. 100-120 mg/m²), che vengono impiegate raramente, possono essere risomministrate solo dopo un intervallo di 7-14 giorni.

Il numero delle infusioni varia da caso a caso e deve essere stabilito su base individuale a seconda della risposta e della tollerabilità, prestando particolare attenzione al quadro ematologico e midollare nonché alla combinazione con altri citostatici.

Dato il rischio di gravi danni cardiaci, negli adulti non deve essere superata una dose cumulativa da 550 mg/m² per via endovenosa.

In caso di precedente o concomitante irradiazione del mediastino, nonché di somministrazione di altre sostanze potenzialmente cardiotossiche, non deve essere superata una dose cumulativa da 400 mg/m² per via endovenosa.

Gli schemi posologici elencati di seguito in libera combinazione con altri citostatici sono da intendersi a titolo esemplificativo e non costituiscono un giudizio di valore sull'efficacia clinica e sul razionale terapeutico di queste combinazioni, né escludono eventuali altri potenziali schemi di combinazione.

Tabella 1: posologia con somministrazioni singole e giornaliere

Salvo diversamente prescritto, valgono i seguenti suggerimenti posologici:

Istruzioni posologiche speciali

Nei pazienti sottoposti a precedente trattamento citostatico estensivo o in quelli in cattive condizioni generali occorre effettuare una riduzione della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Daunorubicina non deve essere somministrata a pazienti con grave riduzione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh [punteggio totale 10-15]) (cfr. «Controindicazioni»).

Nei pazienti con riduzione della funzionalità epatica da lieve a moderata (classe A secondo Child-Pugh [punteggio totale 5-6] e B [punteggio totale 7-9]) si raccomanda una riduzione della dose in base ai seguenti livelli di bilirubina:

·bilirubina 1.2-3.0 mg/100 ml metà della dose iniziale raccomandata

·bilirubina >3 mg/100 ml ¼ della dose iniziale raccomandata

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con moderata riduzione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] 30-59 ml/min), la dose di daunorubicina deve essere ridotta della metà (cfr. «Controindicazioni»). La daunorubicina è controindicata nei pazienti con grave riduzione della funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»).

In presenza di funzionalità renale ridotta (valori di creatinina sierica >3 mg/100 ml) la dose di daunorubicina cloridrato deve essere ridotta del 50%.

Pazienti anziani

Considerando che i rischi della chemioterapia (letalità precoce) aumentano in modo dose-dipendente, è in via di discussione se sia il caso di ridurre la dose nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni.

Nei pazienti anziani (60-65 anni) che non devono o non possono ricevere i dosaggi pieni di daunorubicina cloridrato precedentemente menzionati, per indurre la remissione si può utilizzare il dosaggio ridotto indicato di seguito:

30 mg/m² di daunorubicina cloridrato per via endovenosa i Giorni 1-3 in combinazione con un'infusione endovenosa continua da 100 mg/m² di citarabina al giorno i Giorni 1-7.

Bambini e adolescenti

Nella terapia combinata, la daunorubicina cloridrato viene somministrata il più delle volte ad un dosaggio compreso tra 0.5 e 1.5 mg/kg/giorno (25-45 mg/m²/giorno).

La posologia di daunorubicina nei bambini e negli adolescenti (a partire dall'età di 2 anni) generalmente viene calcolata sulla base della superficie corporea e adattata alle esigenze individuali del paziente in funzione della risposta clinica e del quadro ematologico.

I cicli di terapia possono essere ripetuti dopo 3-6 settimane.

Per istituire uno schema terapeutico adeguato occorre prestare attenzione alle linee guida e ai protocolli terapeutici specifici attualmente in vigore.

A causa del rischio di gravi danni cardiaci, la dose cumulativa raccomandata per i bambini e gli adolescenti non deve essere superata.

Per bambini di età inferiore ai 2 anni (o con una superficie corporea inferiore a 0.5 m²) la dose cumulativa massima è di 10 mg/kg.

Per i bambini e gli adolescenti di età superiore ai 2 anni la dose cumulativa massima è di 300 mg/m².

Modo di somministrazione

L'uso di daunorubicina cloridrato deve avvenire solo su rigorosa indicazione e sotto la supervisione di un medico specializzato in oncoematologia. Nel quadro di una terapia di induzione, per raggiungere la remissione è necessario il ricovero clinico del paziente.

I cicli devono essere ripetuti su base individuale a seconda della risposta e della tollerabilità finché la remissione non sarà stata avviata con successo.

È necessario uno stretto controllo dei parametri ematologici. Durante la fase mielosoppressiva, il paziente non deve essere esposto ad un rischio elevato di infezione, dato ad es. dal contatto con portatori di infezioni.

L'iniezione di daunorubicina cloridrato deve essere effettuata rigorosamente per via endovenosa. Poiché le iniezioni paravasali di daunorubicina cloridrato possono causare necrosi gravi, si raccomanda di somministrare il medicamento preferibilmente nella linea di un'infusione endovenosa in corso con una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) o glucosio 50 mg/ml (5%). La durata dell'infusione può variare tra i 2-3 minuti e i 30-45 minuti.

Per le istruzioni per la ricostituzione del medicamento prima dell'uso, cfr. «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione»; per la somministrazione, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Composizione».

Mielosoppressione persistente.

Presenza di gravi infezioni.

Grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh [punteggio totale 10-15]).

Grave compromissione della funzionalità renale (GFR 15-29 ml/min).

Insufficienza cardiaca.

Infarto miocardico recente.

Gravi aritmie.

Allattamento.

La daunorubicina cloridrato non deve essere usata se la dose cumulativa massima di daunorubicina cloridrato (500-600 mg/m² negli adulti, 300 mg/m² nei bambini e negli adolescenti di età superiore ai due anni, 10 mg/kg di peso corporeo nei bambini di età inferiore ai due anni) o di un'altra antraciclina cardiotossica è stata già somministrata in precedenza, perché altrimenti il rischio di danni cardiaci potenzialmente letali aumenta significativamente.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze particolari

Quando si manipola la daunorubicina cloridrato deve essere evitato qualsiasi contatto con la pelle e le mucose. A causa dell'effetto potenzialmente mutageno e cancerogeno della daunorubicina cloridrato, per i medici e il personale sanitario si applicano norme di sicurezza più rigide. Si raccomanda particolare cautela anche nel contatto con le feci e il vomito dei pazienti, che possono contenere daunorubicina cloridrato o un metabolita attivo. Il personale in gravidanza deve essere escluso dalla manipolazione di farmaci citostatici.

Misure precauzionali per l'uso

Sono controindicazioni relative una pancitopenia di grado elevato o una leuco/trombocitopenia isolata.

Altre controindicazioni relative sono le gravi aritmie cardiache, in particolare le tachicardie ventricolari o le aritmie con effetti emodinamici clinicamente rilevanti, l'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta (anche all'anamnesi), l'infarto miocardico, le patologie renali ed epatiche gravi, la gravidanza nonché le cattive condizioni generali del paziente. La decisione di iniziare il trattamento è soggetta alla valutazione del rischio-beneficio da parte del medico curante nel singolo caso.

Dopo la somministrazione di daunorubicina cloridrato, a causa del suo effetto immunosoppressivo, le infezioni non controllate, in particolare quelle virali (Herpes Zoster) possono portare a esacerbazioni potenzialmente letali.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con radioterapia precedente, concomitante o programmata. Questi pazienti presentano un rischio aumentato di reazioni locali in sede di irradiazione (fenomeni di richiamo) quando si usa la daunorubicina cloridrato. Una precedente irradiazione del mediastino aumenta la cardiotossicità della daunorubicina cloridrato.

I pazienti dovranno essersi ripresi dalla tossicità acuta di una precedente terapia citostatica (come ad es. stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) prima di iniziare il trattamento con daunorubicina cloridrato.

Sistema emopoietico

Dopo la somministrazione di una dose terapeutica, in tutti i pazienti si verifica una depressione midollare. Una soppressione midollare reversibile si verifica in funzione della dose e si manifesta principalmente sotto forma di leucopenia, granulocitopenia (neutropenia) e trombocitopenia. Un'anemia si manifesta più raramente. Il nadir viene raggiunto 8-10 giorni dopo l'inizio della terapia. Il recupero inizia generalmente 2-3 settimane dopo l'ultima iniezione.

Per evitare complicazioni mielotossiche, prima e durante il trattamento è necessario l'attento controllo dell'emocromo, con particolare riguardo per i leucociti, i granulociti, i trombociti e gli eritrociti. Febbre, infezioni, sepsi, shock settico, emorragie e ipossia tissutale possono verificarsi come conseguenza della soppressione midollare e possono addirittura portare alla morte. Deve essere garantito il trattamento immediato ed efficace delle infezioni gravi e/o degli episodi emorragici. Una mielosoppressione può rendere necessaria una terapia di supporto intensiva.

Leucemia secondaria

In pazienti trattati con antracicline, inclusa la daunorubicina cloridrato, è stata riportata leucemia secondaria con o senza fase preleucemica. Una leucemia secondaria si osserva più comunemente quando questo tipo medicamenti è utilizzato in combinazione con antineoplastici che danneggiano il DNA o in combinazione con una radioterapia, quando i pazienti sono stati intensivamente pretrattati con citostatici o quando sono state aumentate le dosi delle antracicline. Questi tipi di leucemia hanno un tempo di latenza di 1-3 anni.

Cardiotossicità

Il danno al muscolo cardiaco costituisce uno dei rischi maggiori durante il trattamento con daunorubicina cloridrato. Il danno al muscolo cardiaco da tossicità da daunorubicina cloridrato può manifestarsi in due forme. La «forma immediata» dose-indipendente si manifesta con aritmie sopraventricolari (tachicardia sinusale, extrasistoli ventricolari, blocco AV) e/o anomalie aspecifiche all'ECG (alterazioni delle onde ST-T, basso voltaggio del QRS, onde T). Sono stati riportati anche angina pectoris, infarto miocardico, fibrosi endomiocardica, pericardite/miocardite. Nella «forma ritardata» può svilupparsi una cardiomiopatia congestizia, soprattutto dopo alte dosi cumulative di daunorubicina cloridrato. In alcuni casi questa forma subentra durante la terapia, spesso però anche solo mesi o anni dopo la conclusione del trattamento e si manifesta clinicamente con insufficienza cardiaca globale, che occasionalmente può portare alla morte per insufficienza cardiaca acuta. La gravità e la frequenza di questi effetti collaterali dipendono dalla dose cumulativa di daunorubicina cloridrato.

Pertanto, prima, durante e dopo il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca al fine di individuare il più precocemente possibile il rischio di complicazioni cardiache. L'ECG e la determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (ecocardiogramma, scansione MUGA) sono i metodi più adatti per il monitoraggio di routine.

La dose limite è di ca. 550 mg/m² per gli adulti, di 300 mg/m² per i bambini e gli adolescenti di età superiore ai due anni e di 10 mg/kg di peso corporeo per i bambini di età inferiore ai due anni.

Tra i fattori di rischio per la cardiotossicità figurano una malattia cardiovascolare attiva o latente, una radioterapia precedente o concomitante del mediastino o del pericardio, una precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni e il trattamento concomitante con medicamenti che sopprimono la contrattilità cardiaca o con medicamenti cardiotossici (ad es. trastuzumab). Le antracicline, inclusa la daunorubicina cloridrato, non devono essere utilizzate insieme ad altri medicamenti cardiotossici, a meno che la funzionalità cardiaca del paziente non sia strettamente monitorata. Inoltre, anche i pazienti che ricevono antracicline dopo la fine della terapia con altri principi attivi cardiotossici, in particolare quelli con emivita lunga, come ad es. trastuzumab (emivita variabile, periodo di washout fino a 7 mesi) possono presentare un rischio aumentato per lo sviluppo di cardiotossicità. Pertanto, si raccomanda di rinunciare a una terapia con antracicline finché l'esposizione ai precedenti medicamenti cardiotossici non è trascurabile. Se ciò non è possibile, la funzionalità cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata. In queste circostanze, negli adulti una dose cumulativa totale da 400 mg/m² deve essere superata solo con estrema cautela.

Sono maggiormente a rischio i pazienti anziani, i pazienti con una patologia cardiaca all'anamnesi o ipertensione arteriosa manifesta così come i pazienti con irradiazione del torace, oltre ai bambini. In queste circostanze, negli adulti non deve essere superata una dose cumulativa totale da 400 mg/m². A causa del rischio aumentato di danno miocardico nei bambini e negli adolescenti, in questi casi si raccomanda un follow-up cardiologico a lungo termine.

Alcuni studi a lungo termine nei bambini suggeriscono anche che le cardiomiopatie congestizie possono manifestarsi con un periodo di latenza di molti anni dopo un trattamento con antracicline e mostrare un decorso progressivo.

Rispetto agli adulti, è probabile che disturbi della funzionalità cardiaca clinicamente rilevanti possano verificarsi già a dosi cumulative totali più basse. Una pubblicazione di Steinherz et al. (JAMA, 25 sett. 1991 – Vol 266, n. 12) descrive gli effetti collaterali cardiotossici a lungo termine di doxorubicina e daunorubicina cloridrato in 201 bambini trattati. I pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa totale di doxorubicina e/o daunorubicina cloridrato compresa tra 200 e 1'275 mg/m² (mediana 450 mg/m²) e in alcuni casi anche irradiazione mediastinica. Il trattamento è stato effettuato 4-20 anni prima (mediana 7 anni). La cardiotossicità della doxorubicina è stata ritenuta paragonabile a quella della daunorubicina cloridrato. Una compromissione della funzionalità della pompa cardiaca è stata osservata quando la frazione di accorciamento all'ecocardiogramma era <29% o la frazione di eiezione alla ventricolografia con radionuclidi era <50% o veniva riscontrato un calo dell'attività fisica. L'incidenza di funzionalità cardiaca compromessa è risultata dell'11% quando la dose cumulativa di antracicline era inferiore a 400 mg/m², del 28% con una dose compresa tra 400 e 599 mg/m², del 47% con una dose compresa tra 600 e 799 mg/m² e del 100% in sette pazienti che avevano ricevuto più di 800 mg/m². Un'ulteriore irradiazione ha aumentato l'incidenza di disturbi della funzionalità cardiaca a qualsiasi livello di dose; nove dei 201 pazienti esaminati hanno evidenziato anche sintomi cardiaci sotto forma di insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione cardiaca e aritmie. In 4 dei 9 pazienti interessati, i sintomi si sono manifestati per la prima volta 12-18 anni dopo la conclusione della chemioterapia.

Funzionalità epatica e renale

La daunorubicina cloridrato è metabolizzata principalmente nel fegato ed escreta per via biliare. Per evitare complicazioni, prima di iniziare la terapia con daunorubicina cloridrato si raccomanda un controllo della funzionalità epatica. Riduzioni della funzionalità epatica richiedono una riduzione della dose e dipendono dai livelli di bilirubina sierica (cfr. «Posologia/impiego»). La daunorubicina non deve essere somministrata a pazienti con grave riduzione della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Anche una funzionalità renale ridotta può determinare un aumento della tossicità. Pertanto, la funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Iperuricemia e nefropatia da acido urico possono manifestarsi come conseguenza della morte massiccia delle cellule leucemiche insieme ad una potenziale compromissione della funzionalità renale, soprattutto in presenza di valori elevati di leucociti prima dell'inizio della terapia. L'entità dipende dalla massa tumorale totale. La somministrazione profilattica di allopurinolo è necessaria nel trattamento delle leucemie acute (primo trattamento) al fine di evitare danni ai tubuli e conseguente insufficienza renale per le ragioni sopra indicate. Potrebbe innescarsi lo sviluppo di una sindrome nefrosica.

I livelli ematici di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina devono essere controllati dopo la terapia iniziale. L'idratazione, l'alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per la prevenzione dell'iperuricemia possono ridurre al minimo le potenziali complicazioni di una sindrome da lisi tumorale.

Effetti immunosoppressivi/aumentata sensibilità alle infezioni

L'uso di vaccini vivi o vaccini attenuati può portare a infezioni gravi o fatali in pazienti immunosoppressi da agenti chemioterapici, inclusa la daunorubicina cloridrato. Le vaccinazioni con vaccini vivi devono essere evitate nei pazienti che ricevono daunorubicina cloridrato. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la loro efficacia può essere ridotta.

Patologie gastrointestinali

La daunorubicina cloridrato può causare nausea e vomito. Nausea e vomito gravi possono portare a disidratazione. Nausea e vomito possono essere evitati o alleviati con un'adeguata terapia antiemetica.

In pazienti in terapia con daunorubicina cloridrato può manifestarsi mucosite (principalmente stomatite, meno comunemente esofagite). La mucosite/stomatite si verifica generalmente poco dopo la somministrazione del medicamento e, in forma grave, può progredire nell'arco di pochi giorni fino in ulcerazioni della mucosa. La maggior parte dei pazienti si riprende da questo effetto collaterale entro la terza settimana di terapia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dopo la somministrazione paravasale si verificano irritazioni locali e, a seconda dell'entità dello stravaso, cellulite grave, ulcere tissutali dolorose e necrosi tissutali. In alcune circostanze, tali effetti possono rendere necessario un intervento chirurgico. Sono possibili danni irreversibili ai tessuti. Localmente possono verificarsi anche flebite, tromboflebite e/o sclerosi venosa/flebosclerosi, specialmente se la daunorubicina cloridrato viene iniettata in piccoli vasi o ripetutamente nella stessa vena. Il rischio di flebite/tromboflebite può essere ridotto al minimo seguendo la procedura raccomandata in «Posologia/impiego».

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia. Un'alopecia completa, che comprende la crescita della barba e dei capelli, dei peli ascellari e dei peli pubici, compare quasi sempre alle dosi massime di daunorubicina cloridrato. Questo effetto collaterale può risultare destabilizzante per il paziente ma è generalmente reversibile e la ricrescita dei peli avviene entro due-tre mesi dalla conclusione della terapia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

La daunorubicina cloridrato può causare genotossicità e inibisce la fertilità. Possono verificarsi amenorrea e azoospermia, la cui gravità è dose-dipendente. Sono possibili disturbi irreversibili della fertilità. I pazienti di sesso sia maschile che femminile devono usare una forma di contraccezione affidabile durante e per un determinato periodo di tempo dopo il trattamento con la daunorubicina. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la conclusione della terapia deve essere consigliato di richiedere una consulenza genetica, se appropriata e possibile (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Patologie neurologiche

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

È stata riportata l'insorgenza di casi di PRES con l'uso di daunorubicina nel quadro di una chemioterapia di combinazione. La PRES è una patologia neurologica che può essere associata a cefalea, crisi convulsive, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente un'ipertensione da lieve a grave. Per confermare la diagnosi di PRES è necessaria una tomografia a risonanza magnetica. Nei pazienti con PRES deve essere considerata l'interruzione definitiva del trattamento con daunorubicina.

Interazioni

Poiché la daunorubicina cloridrato è usata perlopiù come parte di una terapia combinata con altri citostatici, la tossicità complessiva, soprattutto in termini di mielosoppressione e tossicità gastrointestinale, può aumentare. L'uso concomitante di daunorubicina cloridrato e altre sostanze cardiotossiche o la radioterapia del mediastino aumentano la cardiotossicità della daunorubicina cloridrato. In tal caso, così come in caso di uso concomitante di altre sostanze cardioattive (ad es. calcio-antagonisti), è quindi necessario un monitoraggio particolarmente attento della funzionalità cardiaca durante tutta la terapia. In caso di (pre)trattamento con medicamenti che influenzano la funzionalità midollare (ad es. citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati dell'amidopirina, medicamenti antiretrovirali), deve essere considerata la possibilità di un disturbo significativo dell'ematopoiesi. Se necessario, la posologia della daunorubicina cloridrato deve essere modificata. In combinazione con altri agenti citostatici (ad es. citarabina, ciclofosfamide), gli effetti tossici della terapia con daunorubicina cloridrato possono aumentare.

La daunorubicina cloridrato è metabolizzata principalmente nel fegato; qualsiasi medicamento concomitante che influenza la funzionalità epatica può anche influenzare il metabolismo o la farmacocinetica della daunorubicina cloridrato e di conseguenza la sua efficacia e/o tossicità. In caso di compromissione del metabolismo epatico e/o dell'escrezione biliare della daunorubicina cloridrato, la combinazione di daunorubicina cloridrato con medicamenti potenzialmente epatotossici (ad es. metotrexato) può portare a un aumento della tossicità della sostanza.

Ciò può portare ad un potenziamento degli effetti collaterali. L'uso concomitante di altri citostatici aumenta il rischio di insorgenza di effetti collaterali gastrointestinali. In caso di uso concomitante di daunorubicina cloridrato, i medicamenti che causano un ritardo nell'escrezione di acido urico (ad es. sulfonamidi, alcuni diuretici) possono portare ad un aumento dell'iperuricemia.

In caso di somministrazione orale di medicamenti concomitanti, in generale si deve tenere presente che la loro assunzione e il loro assorbimento possono essere significativamente influenzati da una mucosite orale e gastrointestinale che si manifesta comunemente in associazione a una chemioterapia intensiva contenente daunorubicina cloridrato.

In associazione con l'assunzione concomitante di sostanze antiaggreganti piastriniche (ad es. acido acetilsalicilico), nei pazienti trombocitopenici si deve prevedere un ulteriore aumento della predisposizione al sanguinamento.

Durante la terapia con daunorubicina cloridrato non devono essere effettuate vaccinazioni con patogeni vivi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Come la maggior parte degli altri medicamenti antitumorali, anche la daunorubicina ha mostrato negli animali un potenziale embriotossico, teratogeno, mutageno e cancerogeno. Non esistono dati o esistono dati solo limitati sull'uso della daunorubicina in donne in gravidanza, sebbene alcune donne che hanno ricevuto daunorubicina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza abbiano dato alla luce bambini apparentemente normali.

Secondo i dati sperimentali, il medicamento deve essere considerato una possibile causa di malformazioni fetali se usato in una donna incinta. La daunorubicina non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento con daunorubicina e giustifichino il possibile rischio per il feto. Le donne in età fertile che devono sottoporsi a una terapia con daunorubicina devono essere informate del possibile rischio per il nascituro e avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento. Se il medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con il medicamento, ci si dovrebbe avvalere della possibilità di una consulenza genetica. In ogni caso, nei feti e nei neonati di madri che hanno ricevuto un trattamento con daunorubicina durante la gravidanza si raccomandano un esame cardiologico e un esame dell'emocromo.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione della daunorubicina cloridrato nel latte materno. Poiché molti medicamenti, comprese altre antracicline, sono escreti nel latte materno e nei lattanti possono insorgere effetti collaterali gravi dovuti alla daunorubicina, l'allattamento è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). È opportuno consigliare alle donne che allattano di non allattare durante il trattamento con daunorubicina e per almeno 6 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. Non sono stati effettuati studi non clinici sulla fertilità; tuttavia, in uno studio sui cani sono stati osservati effetti indesiderati sui testicoli (cfr. «Dati preclinici»).

Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

La daunorubicina potrebbe indurre danni cromosomici negli spermatozoi umani. Data la possibilità di un'infertilità irreversibile, gli uomini devono ricevere una consulenza sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con daunorubicina. Gli uomini trattati con daunorubicina devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per almeno 14 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Le donne in età fertile devono fare uso di una contraccezione sicura durante il trattamento con daunorubicina cloridrato e per almeno 27 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Si raccomandano anche una consulenza genetica e una consulenza sulla preservazione della fertilità prima del trattamento se si desidera avere figli dopo un trattamento con daunorubicina cloridrato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La daunorubicina cloridrato causa episodi di nausea e vomito che possono temporaneamente portare a una compromissione della capacità di guidare veicoli e della capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il trattamento con daunorubicina è associato a tossicità potenzialmente gravi, incluse depressione midollare, leucemia secondaria, cardiotossicità, infezioni, disidratazione dovuta a forte nausea e vomito, mucosite, sindrome da lisi tumorale e necrosi tissutale o tromboflebite in sede di iniezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati è basata sulle seguenti frequenze:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1'000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

* a volte con decorso fatale

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sovradosaggio e intossicazione

Singole dosi molto elevate di daunorubicina cloridrato possono causare un deterioramento del muscolo cardiaco nell'arco di 24 ore e grave mielosoppressione nell'arco di 10-14 giorni.

Con le antracicline è stata riportata l'insorgenza di danni cardiaci fino a diversi mesi dopo il sovradosaggio.

Trattamento delle intossicazioni

Non è noto alcun antidoto specifico per la daunorubicina cloridrato. In caso di insufficienza del muscolo cardiaco deve essere consultato un cardiologo e il trattamento con daunorubicina cloridrato deve essere interrotto. In presenza di una marcata mielosoppressione devono essere adottate adeguate misure terapeutiche di supporto, come ad es. il trasferimento del paziente in una stanza asettica o la trasfusione degli elementi cellulari mancanti, a seconda di quale sia il sottoinsieme mielopoietico maggiormente interessato.

Stravasi

L'iniezione errata paravenosa causa necrosi e tromboflebite locali. Una sensazione di bruciore avvertita in prossimità dell'ago per infusione è indice di somministrazione paravasale.

Terapia degli stravasi

In caso di stravasi, l'infusione o l'iniezione deve essere immediatamente interrotta; inizialmente l'ago deve essere lasciato in posizione per poi essere rimosso dopo una breve aspirazione. Si raccomanda di somministrare localmente dimetilsolfossido 99% (DMSO 99%) su un'area pari al doppio dell'area interessata (4 gocce per 10 cm² di superficie cutanea) e di ripetere l'operazione tre volte al giorno per almeno 14 giorni. Se necessario, dovrebbe essere considerato uno sbrigliamento. Considerato il meccanismo opposto, il raffreddamento dell'area, ad es. per ridurre il dolore, deve avvenire in sequenza con l'applicazione di DMSO (vasocostrizione vs vasodilatazione). Altre misure sono controverse in letteratura e di ambigua valenza.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01DB02

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

La daunorubicina cloridrato è un antibiotico con proprietà antineoplastiche isolato da Streptomyces peuceticus e Streptomyces coeruleorubidus. È direttamente attivo e viene inattivato mediante scissione del legame glicosidico.

Il meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della sintesi del DNA e dell'RNA tramite intercalazione della daunorubicina cloridrato nel DNA, nell'inibizione dell'attività della topoisomerasi II e nella formazione di radicali liberi. La formazione di radicali reattivi è probabilmente coinvolta nell'effetto citotossico della daunorubicina cloridrato, oltre ad essere associata alle sue proprietà cardiotossiche. Le cellule che reagiscono con maggiore sensibilità alla daunorubicina cloridrato sono quelle nella fase S del ciclo cellulare. Le cellule a riposo (fase G0) sono meno sensibili. Le cellule resistenti alla daunorubicina cloridrato esprimono in misura maggiore una proteina di trasporto di membrana (P-glicoproteina), che assicura un rapido trasporto verso l'esterno della daunorubicina cloridrato intracellulare.

Efficacia clinica

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati.

In letteratura, l'uso di daunorubicina viene menzionato per gli schemi terapeutici in caso di LLA e LMA, tra l'altro anche per fasce di età pediatrica. Tuttavia, data la continua ricerca di un equilibrio tra il miglioramento o il mantenimento dell'efficacia e la riduzione della tossicità, l'uso di daunorubicina nel trattamento della LLA e LMA pediatriche nella pratica clinica è soggetto a continue fluttuazioni, principalmente dovute alla stratificazione del rischio e a sottogruppi specifici. Gli studi pubblicati non suggeriscono differenze nel profilo di sicurezza tra pazienti adulti e pediatrici.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Dopo somministrazione e.v., la daunorubicina cloridrato si distribuisce rapidamente nell'organismo. Le concentrazioni più alte vengono rilevate nel rene, nel fegato, nella milza, nei polmoni, nel cuore e nell'intestino tenue. La daunorubicina cloridrato praticamente non attraversa la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

La daunorubicina cloridrato è metabolizzata tramite riduzione del gruppo carbonilico nella catena laterale (al C-13), dando origine al daunorubicinolo, anch'esso con efficacia citotossica. Ulteriori trasformazioni portano alla formazione di metaboliti inattivi.

Eliminazione

La farmacocinetica della daunorubicina cloridrato dopo somministrazione e.v. mostra un andamento bifasico con emivite comprese tra 45 minuti e 55 ore. L'escrezione avviene prevalentemente per via biliare (ca. il 40%) e, in misura minore, per via renale (ca. il 13-25%). Una riduzione della funzionalità renale ed epatica ritarda l'escrezione e aumenta il rischio di tossicità cumulativa.

Dati preclinici

Tossicità cronica

In studi a lungo termine, la daunorubicina cloridrato danneggia principalmente il sistema ematopoietico, il tratto gastrointestinale, il fegato, i reni, il cuore e i testicoli.

La tossicità cronica, nella sua manifestazione clinica, corrisponde a quella di altre sostanze utilizzate nella chemioterapia di neoplasie maligne. Tuttavia, la daunorubicina cloridrato si distingue da altre sostanze citotossiche per il particolare effetto cardiotossico irreversibile (manifestazione precoce e cardiomiopatia).

Potenziale mutageno e cancerogeno

La daunorubicina cloridrato è mutagena in vitro e in vivo.

In studi con la daunorubicina cloridrato nei ratti si è verificato un aumento dell'incidenza di tumori mammari.

Tossicità per la riproduzione

La daunorubicina cloridrato è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti della daunorubicina cloridrato sulla fertilità. Tuttavia, la daunorubicina cloridrato ha causato atrofia testicolare e aplasia totale degli spermatociti nei dotti deferenti dei cani maschi che hanno ricevuto una dose di 0.25 mg/kg al giorno (ca. 8 volte la dose raccomandata nell'uomo su base mg/m²).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Per ragioni di incompatibilità chimica, la daunorubicina cloridrato non deve essere miscelata con l'eparina; allo stesso modo, la miscelazione di altri citostatici e medicamenti nella stessa infusione deve essere evitata. Incompatibilità si verificano anche in caso di miscelazione con desametasone, aztreonam, allopurinolo, fludarabina e piperacillina/tazobactam. La daunorubicina cloridrato non deve entrare in contatto con l'alluminio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato per infusione ricostituito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 30 °C e per 48 ore a una temperatura di 2-8 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare al riparo dalla luce nella confezione originale, non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.

Per la ricostituzione, sciogliere la polvere per concentrato per soluzione per infusione con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%).

La preparazione delle soluzioni iniettabili deve essere effettuata in speciali cappe a flusso laminare.

Numero dell'omologazione

68340 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcino da 20 mg: 1. [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Medicamento estero di confronto: aprile 2022

Senza integrazioni rilevanti per la sicurezza da parte di Swissmedic: settembre 2022

LLD V003