Femoston® mono
Exeltis Suisse SA
Composizione
Principi attivi
17β-estradiolum ut estradiolum hemihydricum.
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum (118,2 mg), hypromellosum, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
Rivestimento: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 400, ferrum oxidatum rubrum (E172), ferrum oxidatum nigrum (E172), ferrum oxidatum flavum (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 compressa rivestita con film contiene 2 mg di 17β-estradiolum ut estradiolum hemihydricus.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Terapia ormonale sostitutiva per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica (quali ad es. vampate di calore, sudorazione eccessiva, insonnia, cefalea, tachicardia e sintomi urogenitali) dovuta a menopausa naturale o indotta chirurgicamente. Nelle pazienti che manifestano esclusivamente disturbi urogenitali, in assenza di ulteriori manifestazioni concomitanti indotte da carenza estrogenica che richiedono un trattamento, si consiglia di effettuare una terapia topica a base di estrogeni anziché una terapia ormonale sostitutiva sistemica.
·Prevenzione o ritardo della comparsa di osteoporosi indotta da carenza estrogenica in donne in post-menopausa ad alto rischio di fratture, per le quali non possa essere preso in considerazione il trattamento con altri medicamenti omologati per la prevenzione dell'osteoporosi, oppure in donne che manifestano sintomi concomitanti di carenza estrogenica che richiedono un trattamento.
Nelle donne non isterectomizzate, Femoston mono può essere somministrato soltanto in associazione a un progestinico.
Posologia/Impiego
Per tutte le indicazioni, utilizzare sempre la dose minima efficace e ridurre quanto più possibile la durata del trattamento. La terapia di sostituzione ormonale va proseguita solo nel caso in cui i benefici superino i rischi per la singola paziente.
La paziente deve assumere 1 compressa rivestita con film al giorno secondo la sequenza indicata sul blister. La terapia deve proseguire senza interruzioni; ciò significa che una volta terminata la prima confezione di Femoston mono si deve iniziare con una nuova confezione il giorno immediatamente successivo.
Il progestinico necessario nelle donne non isterectomizzate viene somministrato in modo sequenziale (12-14 giorni al mese) o continuo. Si rimanda all'Informazione professionale dei preparati progestinici idonei.
Femoston mono può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Avvio della terapia
Se la paziente ha ancora le mestruazioni, il trattamento deve iniziare tra il primo e il quinto giorno del ciclo.
Se sono trascorsi più di 12 mesi dall'ultima mestruazione, l'inizio della terapia può avvenire in qualsiasi momento.
Mancata assunzione
Nel caso in cui la paziente abbia dimenticato di assumere una compressa rivestita con film, dovrà procedere all'assunzione quanto prima. Se sono già trascorse più di 12 ore, non si deve assumere la compressa dimenticata ma proseguire con l'assunzione all'orario consueto. In questi casi possono aumentare le probabilità che si verifichino sanguinamenti intermestruali o spotting.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
Non esistono indicazioni per l'uso di Femoston mono in questa fascia d'età.
Pazienti anziani
Esistono solo esperienze limitate nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni. Un aggiustamento della dose in base all'età non è presumibilmente necessario.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi nelle pazienti con ridotta funzionalità renale. Non è pertanto possibile formulare raccomandazioni posologiche.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi nelle pazienti con ridotta funzionalità epatica. Come tutti gli ormoni sessuali, anche Femoston mono è controindicato in caso di malattie epatiche gravi.
Controindicazioni
·Carcinoma mammario accertato, pregresso o presunto.
·Neoplasie maligne estrogeno-dipendenti accertate o presunte (ad es. carcinoma endometriale).
·Iperplasia endometriale non trattata.
·Sanguinamento genitale di origine sconosciuta.
·Tumori epatici (anche all'anamnesi).
·Gravi patologie o disturbi della funzionalità epatica (ad es. porfiria epatica acuta, sindrome di Dubin-Johnson o di Rotor, colestasi).
·Eventi tromboembolici arteriosi o venosi preesistenti o in atto (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, insulto cerebrovascolare).
·Presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolie arteriose o venose, come le trombofilie note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
·Grave ipertrigliceridemia.
·Ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Esame medico
Qualsiasi terapia ormonale sostitutiva deve essere preceduta da un esame clinico generale e da una visita ginecologica approfondita, da ripetersi almeno una volta all'anno. È opportuno tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni singola paziente. Si dovrà sempre optare per la dose minima efficace e la durata del trattamento dovrà essere la più breve possibile.
I preparati per la terapia ormonale sostitutiva devono essere utilizzati per la prevenzione dell'osteoporosi unicamente laddove non siano possibili terapie alternative o qualora la paziente soffra di sintomi concomitanti (post-)menopausali che richiedono un trattamento.
In ogni caso occorre valutare il rapporto rischio-beneficio prima di ogni trattamento e regolarmente nel corso dello stesso.
Motivi per l'immediata interruzione della terapia
Interrompere immediatamente la terapia qualora durante il trattamento con Femoston mono dovesse insorgere una delle controindicazioni summenzionate o si verificasse una delle seguenti situazioni:
·sintomi o sospetto di malattia tromboembolica venosa o arteriosa, tra cui:
·nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico oppure comparsa più frequente di cefalea insolitamente forte.
·improvvisa perdita parziale o totale della vista.
·improvvisi disturbi all'udito.
·aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa.
·ittero o peggioramento della funzione epatica.
·gravidanza.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Si richiede un attento controllo delle pazienti qualora si instauri, si sia verificata in passato e/o si sia aggravata durante una gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale una delle condizioni o patologie riportate di seguito. Ciò vale anche nel caso in cui una delle condizioni o patologie di seguito menzionate si manifesti o peggiori durante l'attuale terapia ormonale sostitutiva con Femoston mono:
·Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. comparsa di carcinoma mammario in familiari di 1° grado.
·Iperplasia endometriale in anamnesi.
·Leiomioma uterino o endometriosi.
·Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere sotto).
·Emicrania o cefalea (grave).
·Ipertensione.
·Diabete mellito, con o senza interessamento vascolare.
·Malattie del fegato (ad es. adenoma epatico) o della colecisti.
·Lupus eritematoso sistemico (LES).
·Epilessia.
·Asma.
·Otosclerosi.
Neoplasie
Iperplasia e carcinoma endometriale
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale nelle donne non isterectomizzate sottoposte a monoterapia estrogenica è maggiore rispetto alle donne non trattate e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio maggiore appare associato all'impiego prolungato. Al termine della terapia, il rischio potrebbe rimanere elevato per almeno 10 anni. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico al trattamento estrogenico per almeno 12 giorni per ciclo può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, considerata un precursore del carcinoma endometriale.
Per dosi orali di estradiolo >2 mg non sono disponibili dati relativi alla sicurezza endometriale, neppure con l'aggiunta di progestinici.
L'esposizione a una monoterapia estrogenica può provocare alterazioni pre-maligne o maligne nei focolai residui di endometriosi. In caso di pazienti sottoposte a isterectomia dovuta a endometriosi e per le quali si sospetta la presenza di focolai residui di endometriosi, dovrebbe pertanto essere presa in considerazione una terapia estrogenica in associazione a un progestinico.
È importante che tutte le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva siano tenute sotto controllo medico. Devono essere utilizzati metodi diagnostici adeguati, ivi compresa una biopsia endometriale, al fine di escludere una possibile neoplasia maligna in presenza di sanguinamenti anomali persistenti o ricorrenti.
Tumore della mammella
Studi randomizzati e controllati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore della mammella nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per diversi anni. Il rischio è aumentato in particolare con una durata di utilizzo di più di 5 anni. Una meta-analisi di studi epidemiologici ha rivelato che il rischio relativo in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni o più è risultato pari a 1,35 (IC 95% 1,21-1,49). Tuttavia, alcuni studi avevano già evidenziato un aumento del rischio dopo una durata della terapia più breve (1-4 anni). In generale, l'aumento del rischio nelle donne sottoposte a terapia combinata estrogeno/progestinico è risultato superiore rispetto a quello della monoterapia estrogenica.
Prima dell'inizio di una terapia ormonale sostitutiva e a cadenza annuale durante il trattamento, tutte le donne devono pertanto sottoporsi a una visita senologica da parte del medico ed eseguire ogni mese l'autopalpazione del seno. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio può essere inoltre indicata una mammografia. Le pazienti devono essere informate in merito a quali cambiamenti del seno devono comunicare al proprio medico.
Due grandi meta-analisi di studi epidemiologici hanno rivelato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con il prolungamento della durata della terapia ormonale sostitutiva e diminuisce una volta interrotto il trattamento. Il tempo per ritornare al rischio di base correlato all'età dipende quindi dalla durata del precedente utilizzo della terapia ormonale sostitutiva. Con una durata di utilizzo di più di 5 anni, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni dopo l'interruzione della terapia.
Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un esteso studio prospettico, randomizzato e controllato verso placebo, ha evidenziato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo estrogeno/progestinico rispetto al gruppo placebo, legato a una terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA), dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni. Il rischio relativo (RR) è risultato di 1,24 (IC 95% 1,02-1,50).
I risultati del braccio dello studio WHI sottoposto a monoterapia estrogenica non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di tumore della mammella nel corso di un periodo medio di trattamento di 6,8 anni (HR 0,77 [IC 0,59-1,01]).
Nel Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, sono state reclutate 1'084'110 donne. L'età media delle donne al momento dell'inclusione nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne non era mai stata sottoposta a terapia ormonale sostitutiva. Dopo un periodo medio di osservazione di 2,6-4,1 anni, sono stati registrati 9364 casi di tumore invasivo della mammella e 637 decessi ad esso correlati. Le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva al momento dell'inclusione nello studio hanno evidenziato un rischio più elevato di morbilità (1,66, [IC 95% 1,58-1,75]) e in misura minore anche di mortalità dovuta a tumore della mammella (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Il rischio maggiore è stato osservato con la terapia combinata estrogeno/progestinico (2,00 [1,88-2,12]). Il rischio relativo per la monoterapia estrogenica è risultato di 1,30 [IC 95% 1,21-1,40].
I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per posologie e vie di somministrazione differenti, nonché per la terapia continuata e sequenziale. Con ogni tipo di terapia ormonale sostitutiva, il rischio è aumentato con il prolungamento della durata di impiego.
La terapia ormonale sostitutiva aumenta la densità mammografica, con possibile compromissione della rilevazione radiologica del carcinoma mammario in taluni casi.
Carcinoma ovarico
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la terapia ormonale sostitutiva potrebbe essere associata a un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. L'aumento del rischio è stato rilevato sia per la monoterapia estrogenica sia per la terapia ormonale sostitutiva combinata. Sebbene la maggioranza degli studi abbia evidenziato un aumento del rischio soltanto in caso di impiego prolungato (ossia almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (in cui sono stati esaminati in totale 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha rilevato tale relazione con la durata di impiego.
Nello studio prospettico WHI, randomizzato e controllato verso placebo, è stato rilevato un aumento del rischio statisticamente non significativo (HR 1,41; IC 95% 0,75-2,66).
Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del tumore della mammella, l'aumento del rischio assoluto nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva o che l'hanno conclusa di recente è limitato.
Tumori epatici
In rari casi, con l'impiego di ormoni sessuali sono state osservate alterazioni benigne, e ancor più raramente maligne, a livello epatico, che in singoli casi hanno causato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In caso di comparsa di forti dolori all'alto ventre, di fegato ingrossato o di segni di sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale è necessario considerare un tumore epatico e deve essere avviata una terapia adeguata.
Malattie tromboemboliche
Coronaropatia
La terapia ormonale sostitutiva non deve essere usata per la prevenzione di malattie cardiovascolari.
Ampi studi clinici condotti negli Stati Uniti non hanno evidenziato effetti positivi nella profilassi primaria (studio WHI) o nella profilassi secondaria (studio HERSII) delle malattie cardiovascolari.
Lo studio WHI ha coinvolto oltre 8000 donne anziane in post-menopausa (età al momento dell'inclusione nello studio 50-79 anni, età media 63 anni). Due terzi di queste donne erano in sovrappeso da medio a grave (1/3 presentava un IMC di 25-29 e 1/3 un IMC superiore a 30 kg/m2). Oltre il 35% delle donne era contemporaneamente in trattamento per ipertensione arteriosa. Soltanto il 10% delle donne reclutate manifestava ancora disturbi climaterici al momento dell'inclusione nello studio.
Le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva orale con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 5,2 anni presentavano un rischio più elevato di eventi cardiovascolari rispetto al gruppo placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], aumento assoluto del rischio 6 casi per 10'000 donne-anno).
Il rischio era massimo nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva, con RR di 1,81 (IC 95% 1,09-3,01). Il rischio aumentava in misura proporzionale agli anni trascorsi dalla menopausa (menopausa da <10 anni, RR 0,89; menopausa da 10 a 19 anni, RR 1,22, menopausa >20 anni, RR 1,71).
Lo studio prospettico, randomizzato e controllato verso placebo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II) ha evidenziato che in oltre 1'300 donne in post-menopausa con coronaropatia preesistente (età media al momento dell'inclusione nello studio 67 anni, DS 7 anni), sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per via orale con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II), non è stata osservata alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è risultato di 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva (RR 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).
Il braccio dello studio WHI per il quale era prevista la monoterapia estrogenica ha incluso oltre 10'000 donne isterectomizzate in post-menopausa di età compresa tra 50 e 79 anni. Le donne che avevano assunto estrogeni coniugati (CEE) per un periodo medio di 6,8 anni non hanno evidenziato alcun aumento del rischio cardiovascolare rispetto al gruppo placebo (HR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]).
I dati disponibili sulla terapia ormonale sostitutiva iniziata a un'età relativamente precoce (ad esempio, prima del 55° anno di età) sono limitati. Tali dati suggeriscono che l'aumento del rischio cardiovascolare in caso di terapia ormonale sostitutiva nelle donne più giovani, con una distanza temporale minore dalla menopausa, potrebbe essere minore rispetto a quello della popolazione (tendenzialmente più anziana) oggetto degli studi summenzionati.
Ictus
In un sottogruppo dello studio WHI, N=10'739 donne isterectomizzate nella fascia di età compresa tra 50 e 79 anni hanno ricevuto una monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/giorno) oppure un placebo. La durata di osservazione media è stata di 6,8 anni. La monoterapia estrogenica ha evidenziato un aumento del rischio di insulti cerebrovascolari (RR 1,33 [IC 95% 1,05-1,68]). Il rischio risultava aumentato (RR 1,31 [IC 95% 1,03-1,68]) anche con la terapia combinata estroprogestinica. L'aumento del rischio è stato osservato dopo il primo anno di trattamento ed è rimasto immutato per l'ulteriore durata del trattamento.
Il rischio relativo di insulti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio di base di ictus dipende comunque fortemente dall'età, il rischio complessivo nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva cresce con l'aumentare dell'età. Su 1000 donne utilizzatrici il numero previsto di ulteriori casi di ictus nella fascia di età dai 50 ai 59 anni varia da 0 a 3, mentre nella fascia di età dai 60 ai 69 anni da 1 a 9.
Sebbene non sia chiaro in quale misura i risultati di questi due studi possano essere applicati a una popolazione più giovane o a preparati per la terapia ormonale sostitutiva a base di altri principi attivi e/o con altre vie di somministrazione, il medico deve tenerne conto prima di prescrivere una terapia ormonale sostitutiva.
In presenza di fattori di rischio per eventi cerebro o cardiovascolari è necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio e, se del caso, prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.
Tromboembolismo venoso
La terapia ormonale sostitutiva è associata a un aumento del rischio di tromboembolie venose (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi controllati randomizzati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne mai sottoposte a un trattamento di questo tipo.
Per le non utilizzatrici, il numero di tromboembolie venose in un periodo di 5 anni è stimato in 3 donne su 1000 per la fascia di età 50-59 e in 8 donne su 1'000 per la fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, si verificano da 2 a 6 ulteriori casi di tromboembolie venose nella fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 nella fascia di età 60-69 anni ogni 1000 donne.
Lo studio WHI ha mostrato un aumento dell'incidenza di embolie polmonari. Il rischio assoluto supplementare nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva combinata è risultato pari a 8 donne per 10'000 persone-anno (15 rispetto a 7), mentre il rischio relativo è risultato di 2,13 (IC 95% 1,39-3,25). L'aumento del rischio è stato riscontrato soltanto nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva e non nelle utilizzatrici precedenti. Il rischio appare più elevato nei primi anni di impiego.
Nel braccio dello studio WHI sottoposto a monoterapia estrogenica, le donne isterectomizzate in post-menopausa che assumevano estrogeni coniugati (CEE) presentavano anche un rischio più elevato di embolia polmonare (HR 1,34 [IC 95% 0,87-2,06]).
In caso di comparsa dei relativi sintomi o di sospetto tromboembolismo, il trattamento con il preparato deve essere immediatamente interrotto. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Ove possibile, dovrebbero essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per la tromboembolia venosa comprendono un'anamnesi personale e familiare di malattie tromboemboliche, fumo, obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2), lupus eritematoso sistemico e malattie maligne. Il rischio di tromboembolia venosa aumenta anche con l'età. Non esiste consenso in merito al possibile ruolo delle vene varicose nello sviluppo della tromboembolia venosa.
Occorre ricercare le cause di un'anamnesi di aborti spontanei ripetuti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della terapia ormonale sostitutiva è controindicato.
Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o un singolo fattore di rischio con livello di gravità maggiore va considerato l'effetto superadditivo sul rischio. In determinate circostanze, ciò può rappresentare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.
Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici importanti o dopo un grave trauma. Nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva va prestata la massima attenzione alle misure profilattiche, onde evitare l'eventuale insorgenza di tromboembolie venose in seguito ad interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, si raccomanda di considerare un'interruzione temporanea della terapia ormonale sostitutiva, se possibile qualche settimana prima dell'intervento. Il trattamento dovrebbe essere ripreso soltanto una volta recuperata la piena mobilità.
Demenza
Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato verso placebo, subordinato allo studio WHI, oltre 2000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati (CEE) per via orale e medrossiprogesterone acetato (MPA) e monitorate per un periodo medio di 4 anni. Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate esclusivamente con estrogeni equini coniugati orali e monitorate in media per 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA), né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato effetti positivi sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza risultava perfino più elevato per la terapia ormonale sostitutiva combinata (RR 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 ulteriori casi all'anno su 10'000 donne trattate.
Sebbene non sia chiaro in quale misura tali risultati possano essere applicati a una popolazione più giovane o a preparati per la terapia ormonale sostitutiva a base di altri principi attivi e/o con altre vie di somministrazione, il medico deve tenere conto nella valutazione del rapporto rischio-beneficio della terapia ormonale sostitutiva.
Altre misure precauzionali
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; per questo motivo le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere sottoposte ad un attento controllo. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente monitorate poiché si ritiene che la concentrazione plasmatica dei principi attivi in circolo di Femoston mono sia elevata.
Finora non è stata documentata una correlazione definitiva tra l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva e l'insorgenza di ipertensione clinica. Un lieve aumento della pressione arteriosa è stato osservato in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, ma un aumento clinicamente rilevante è comunque raro. Qualora durante la terapia ormonale sostitutiva si dovessero osservare valori costantemente elevati della pressione arteriosa, occorre prendere in considerazione una sospensione della terapia.
Gli studi clinici evidenziano un'influenza della terapia ormonale sostitutiva sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. In generale non è comunque richiesto un aggiustamento della terapia antidiabetica. Nelle pazienti diabetiche sottoposte a terapia ormonale sostitutiva si raccomanda tuttavia un attento monitoraggio della glicemia.
Le donne con ipertrigliceridemia preesistente (in particolare familiare) devono essere monitorate attentamente durante la terapia ormonale sostitutiva, poiché sono stati segnalati rari casi di marcato aumento dei trigliceridi nel plasma, con conseguente pancreatite, in associazione a una terapia estrogenica.
Dopo la remissione di un'epatite virale si deve attendere la normalizzazione dei valori della funzionalità epatica (dopo circa 6 mesi) prima di impiegare preparati come Femoston mono.
Gli studi clinici condotti indicano che la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo e di determinate combinazioni dei principi attivi impiegati nella terapia delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir), rispetto a pazienti trattate unicamente con principi attivi antivirali, è associata a un più frequente aumento clinicamente rilevante delle ALT (inclusi casi di aumento oltre cinque volte maggiore del limite superiore dell'intervallo di normalità). In caso di impiego di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato), l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non è risultata invece maggiore rispetto alle pazienti non sottoposte a terapia estrogenica. Alla luce del numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti a base di estrogeni di questo tipo, si raccomanda tuttavia cautela in caso di somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi menzionate.
Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato un aumento limitato, ma statisticamente significativo, del rischio di patologie a carico della colecisti (soprattutto colelitiasi) e un aumento dell'incidenza di colecistectomie nelle donne sottoposte a una terapia ormonale sostitutiva. Occorre prestare attenzione soprattutto nelle pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per una colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).
Le pazienti con prolattinoma preesistente devono essere sottoposte a stretto monitoraggio medico (compresa la determinazione periodica dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un ingrossamento dei prolattinomi in associazione alla terapia estrogenica.
Durante i primi mesi della terapia possono verificarsi sanguinamenti intermestruali e spotting. Se tali sanguinamenti si verificano più tardi nel corso della terapia o persistono dopo l'interruzione della stessa, occorre determinarne la causa ed eventualmente eseguire una biopsia endometriale per escludere una degenerazione maligna dell'endometrio.
Le dimensioni dei miomi uterini possono aumentare durante la terapia estrogenica. In questo caso la terapia deve essere interrotta.
Qualora durante la terapia ormonale sostitutiva si verifichi una riattivazione dell'endometriosi, si consiglia di interrompere la terapia.
Gli estrogeni somministrati per via esogena possono indurre o esacerbare i sintomi di un angioedema ereditario o acquisito.
Un apporto esogeno di estrogeni determina l'aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzione tiroidea normale tale fenomeno non ha rilevanza clinica. Gli studi suggeriscono che nelle pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Femoston mono) potrebbe determinare un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei è pertanto necessario monitorare regolarmente la funzione tiroidea (mediante determinazione del TSH), in particolare nei primi mesi di terapia ormonale sostitutiva.
Occasionalmente si può formare un cloasma, soprattutto nelle donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne con tendenza alla formazione di cloasmi non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la terapia ormonale sostitutiva.
I rischi sopra descritti correlati alla terapia ormonale sostitutiva sono stati prevalentemente osservati nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di tali esperienze a pazienti con menopausa precoce (ossia la perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a seguito di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapie per neoplasie maligne ecc.) fino al raggiungimento della normale età di insorgenza della menopausa. Per questa fascia di età è richiesta una particolare valutazione del rapporto rischio-beneficio, che tenga conto anche dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica vs altre cause).
La diagnosi e l'avvio della terapia in pazienti con menopausa precoce andrebbero possibilmente eseguite in un centro specializzato, con esperienza nel trattamento di tali patologie.
Femoston mono non ha efficacia contraccettiva. Le pazienti in perimenopausa devono quindi utilizzare contraccettivi non ormonali.
Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione con Femoston mono.
Interazioni farmacocinetiche
Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'estradiolo
Il metabolismo degli estrogeni può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi metabolizzanti del medicamento (in particolare gli enzimi del citocromo P450 3A4, 3A5, 3A7 e 2B6). Queste sostanze includono, tra l'altro: barbiturici, carbamazepina, efavirenz, felbamato, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché preparati contenenti iperico (Hypericum perforatum).
Sebbene il ritonavir e il nelfinavir siano in realtà noti come potenti inibitori enzimatici, presentano anch'essi proprietà di induzione degli enzimi se usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Sotto il profilo clinico, un aumento del metabolismo degli estrogeni può determinare una diminuzione dell'efficacia e causare alterazioni del pattern di sanguinamento uterino.
Gli inibitori enzimatici (ad es. antifungini azolici, macrolidi o cobicistat) possono potenziare gli effetti desiderati e indesiderati dell'estradiolo.
Influenza dell'estradiolo sulla farmacocinetica di altri farmaci
Al contrario, gli ormoni sessuali possono anche influire sul metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le loro concentrazioni plasmatiche possono risultare aumentate (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, imipramina, metoprololo) o diminuite (ad es. lamotrigina, vedere sotto).
Gli estrogeni possono inibire gli enzimi CYP450 metabolizzanti del medicamento mediante inibizione competitiva. Occorre tenere conto di questo aspetto, in particolare in caso di somministrazione concomitante con sostanze con indice terapeutico stretto, quali ad es. ciclosporina A, tacrolimus, fentanil o teofillina. Dal punto di vista clinico, la concentrazione plasmatica di tali sostanze può aumentare fino a raggiungere livelli tossici. Può essere necessario un attento monitoraggio dei medicamenti e dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione delle dosi della sostanza interessata.
Al contrario gli ormoni sessuali possono abbassare le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di lamotrigina e contraccettivi ormonali combinati, a seguito di un'induzione della glucuronidazione è stato osservato un aumento clinicamente significativo della clearance della lamotrigina con corrispondente riduzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina. Tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da un ridotto controllo delle crisi. Si prevede che i preparati TOS presentino un rischio di interazione comparabile. Pertanto, l'istituzione di una terapia con Femoston richiede un monitoraggio adeguato e, in alcuni casi, un aggiustamento della dose di lamotrigina. Dopo l'interruzione del preparato ormonale i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, per cui la paziente deve essere monitorata anche in questa fase e la dose di lamotrigina deve essere ridotta, se necessario.
Gli estrogeni orali possono incidere anche sull'effetto di anticoagulanti e antidiabetici.
Interazioni con meccanismo ignoto
Gli studi clinici condotti indicano che la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo (CHC) e di determinate combinazioni dei principi attivi impiegati nella terapia delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir), rispetto a pazienti trattate unicamente con principi attivi antivirali, è associata a un più frequente aumento clinicamente rilevante delle ALT (inclusi casi di aumento oltre cinque volte maggiore del limite superiore dell'intervallo di normalità). In caso di impiego di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato), l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non è risultata invece maggiore rispetto alle pazienti non sottoposte a terapia estrogenica. Alla luce del numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti a base di estrogeni di questo tipo, si raccomanda tuttavia cautela in caso di somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi menzionate.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Femoston mono non ha alcuna indicazione per la gravidanza. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare ad assumere il medicamento. Qualora si verifichi o si sospetti una gravidanza durante la terapia, occorre interrompere immediatamente l'assunzione del medicamento e consultare il medico.
Vi sono evidenze di rischi fetali sulla base di studi sperimentali condotti sugli animali. La maggior parte degli studi epidemiologici finora condotti non ha tuttavia fornito indicazioni chiare sugli effetti embriotossici o teratogeni nel caso di somministrazione accidentale di estrogeni o di combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.
Allattamento
Il medicamento non deve essere impiegato durante l'allattamento poiché potrebbe pregiudicare la produzione e la qualità del latte e poiché il principio attivo, anche se in concentrazioni ridotte, potrebbe passare nel latte.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Non si ritiene che Femoston mono abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Occorre invece prestare attenzione agli effetti indesiderati.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più gravi associati alla terapia ormonale sostitutiva sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica menzionata).
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono manifestarsi con una terapia estrogenica, in base al sistema di organi e alla frequenza.
Comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); non nota (basandosi principalmente su segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato, non è possibile stimare la frequenza esatta).
Infezioni ed infestazioni
Non comune: candidosi vaginale.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità.
Non nota: angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: aumento o calo ponderale.
Non nota: aumento dell'appetito, alterazione della tolleranza al glucosio.
Disturbi psichiatrici
Non comune: umore depresso
Raro: ansia, alterazione della libido.
Non nota: sbalzi d'umore.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: vertigini.
Raro: emicrania.
Non nota: corea, peggioramento dell'epilessia.
Patologie dell'occhio
Non comune: disturbi della vista.
Raro: intolleranza alle lenti a contatto.
Patologie cardiache, patologie vascolari
Non comune: palpitazioni.
Non nota: ipertensione arteriosa, eventi tromboembolici venosi (in particolare trombosi delle vene profonde del bacino e degli arti inferiori ed embolia polmonare), tromboembolia arteriosa (come infarto miocardico o ictus), peggioramento o infiammazione delle vene varicose.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: epistassi.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolori addominali, nausea.
Non comune: dispepsia.
Raro: flatulenza, vomito.
Non nota: diarrea, crampi addominali, pancreatite (soprattutto nelle pazienti con ipertrigliceridemia), esofagite da reflusso.
Patologie epatobiliari
Non nota: disturbi della funzionalità epatica, ittero, malattie della colecisti e dei dotti biliari (ad es. colestasi), tumori epatici.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, prurito.
Non comune: orticaria, eritema nodoso.
Raro: irsutismo, acne.
Non nota: alopecia, cloasma, eritema multiforme, porpora vascolare.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: crampi ai polpacci.
Patologie renali e urinarie
Non nota: incontinenza urinaria.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: metrorragia, emorragie genitali (sanguinamenti intermestruali, emorragie da sospensione).
Non comune: tensione e dolore mammario.
Raro: secrezioni vaginali, ingrossamento della mammella, dismenorrea, sintomi simili alla sindrome premestruale.
Non nota: galattorrea, aumento delle dimensioni dei leiomiomi uterini, alterazioni fibrocistiche del seno.
Patologie sistemiche
Non comune: edema.
Raro: affaticamento.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
I possibili sintomi di sovradosaggio acuto includono cefalea, nausea, vomito, edema, senso di tensione al seno e sanguinamenti intermestruali. Se il sovradosaggio viene riconosciuto entro 1-2 ore e appare necessario un trattamento, è possibile eseguire una lavanda gastrica. Non esiste un antidoto specifico. L'eventuale trattamento è sintomatico.
In caso di sovradosaggio cronico va considerato un aumento degli effetti indesiderati e dei rischi descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03CA03
Meccanismo d'azione
Dati non disponibili.
Farmacodinamica
Il principio attivo 17β-estradiolo è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo prodotto dall'organismo umano. L'estradiolo è l'estrogeno più importante e più attivo tra gli ormoni ovarici. Gli estrogeni endogeni sono coinvolti in precise funzioni dell'utero e degli organi accessori, ivi comprese la proliferazione endometriale e le alterazioni cicliche della cervice e della vagina.
Gli estrogeni svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo e nel mantenimento del sistema urogenitale femminile e dei caratteri sessuali secondari e sono altresì importanti per il mantenimento del tono e dell'elasticità delle strutture urogenitali.
Femoston mono controlla gli stati di carenza estrogenica, che si manifestano nel periodo peri- e post-menopausale e sono contraddistinti da tipici disturbi climaterici quali sintomi vasomotori (vampate di calore, sudorazione notturna), disturbi neurovegetativi e psichici (sbalzi d'umore, stati depressivi) e variazioni atrofiche (ad es. vaginite atrofica). Nelle pazienti che non presentano sintomi vasomotori, tuttavia, i preparati a base di estrogeni non eliminano gli sbalzi d'umore o gli stati depressivi.
L'estradiolo svolge un ruolo importante nel mantenimento della massa ossea ed esercita un'azione profilattica contro l'osteoporosi e le conseguenti fratture ossee.
Assunti nelle posologie efficaci contro i disturbi della menopausa, gli estrogeni svolgono un'azione fortemente stimolante sulla mitosi e sulla proliferazione endometriale. Una monoterapia estrogenica aumenta la frequenza di iperplasia endometriale e il rischio di carcinoma endometriale nelle donne non isterectomizzate. È possibile prevenire l'iperplasia endometriale proteggendo l'endometrio con la somministrazione ciclica o continua di un progestinico aggiuntivo.
Efficacia clinica
Trattamento dei sintomi da carenza estrogenica
Femoston mono ha mostrato una riduzione statisticamente significativa delle vampate di calore da moderate a gravi rispetto al placebo. Un miglioramento è osservabile già entro le prime 4 settimane.
Profilassi dell'osteoporosi post-menopausale
Femoston mono è usato per prevenire o ritardare la comparsa di osteoporosi indotta da carenza estrogenica in donne in post-menopausa ad alto rischio di fratture, per le quali non possa essere preso in considerazione il trattamento con altri medicamenti omologati per la prevenzione dell'osteoporosi, oppure in donne che manifestano al contempo sintomi di carenza estrogenica che richiedono un trattamento.
Nelle donne di età compresa tra 50 e 60 anni, in cui il rischio di fratture è ancora minore, l'effetto della terapia ormonale sostitutiva è stato osservato soltanto in relazione a fratture vertebrali da compressione.
Nello studio WHI è stata osservata una riduzione del rischio di fratture all'anca con il trattamento con estrogeni (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 5,2 anni (RR 0,66 [IC 95% 0,45-0,95]), con una diminuzione di 5 fratture all'anca/10'000 donne-anno.
Nel braccio dello studio WHI in monoterapia estrogenica è stata osservata una riduzione del rischio di fratture all'anca con l'assunzione di estrogeni coniugati (CEE) per un periodo medio di 6,8 anni (HR 0,61 [IC 95% 0,41-0,91]), con una diminuzione di 6 fratture all'anca/10'000 donne/anno.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'estradiolo micronizzato viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale; le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta di Femoston mono non è stata studiata. È tuttavia noto che, in virtù di un marcato effetto di primo passaggio, la biodisponibilità dell'estradiolo è pari a circa il 3%.
Distribuzione
L'estradiolo si lega per il 97-99% alle proteine plasmatiche (sieroalbumina e globulina legante l'ormone sessuale [SHBG]). Soltanto l'1-2% dell'estradiolo circolante è presente in forma libera.
L'estradiolo attraversa la barriera placentare e passa in quantità estremamente ridotte nel latte materno.
Metabolismo
Dopo la somministrazione orale, l'estradiolo viene rapidamente metabolizzato, prevalentemente nel fegato, con conseguente formazione di metaboliti coniugati e non coniugati, principalmente estrone ed estrone solfato. Questi metaboliti possono contribuire all'azione estrogenica.
Eliminazione
Il 90-95% dell'escrezione avviene nell'urina in forma coniugata, mentre il 5-10% viene escreto in forma non coniugata nelle feci. I principali metaboliti nell'urina sono i glucuronidi biologicamente inattivi dell'estrone e dell'estradiolo e i coniugati solfati. L'emivita di eliminazione dell'estradiolo e dei suoi principali metaboliti è di 10-16 ore.
Stato stazionario
Le concentrazioni di estradiolo raggiungono l'equilibrio dopo circa 5 giorni di assunzione quotidiana per via orale.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
La farmacocinetica dell'estradiolo non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale. È tuttavia noto che il metabolismo di altri ormoni sessuali è rallentato in caso di insufficienza epatica.
Dati preclinici
Gli studi preclinici sulla tossicità per somministrazione ripetuta, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno in caso di somministrazione di estradiolo e combinazioni di estradiolo e progestinici non hanno fornito indicazioni chiare in merito a rischi particolari per l'uomo, sebbene negli studi epidemiologici e negli studi sugli animali condotti sull'estradiolo sia stato rilevato un aumento del rischio di cancerogenicità.
Altre indicazioni
Influenza sui metodi diagnostici
Gli ormoni sessuali possono influire sui risultati di determinati esami di laboratorio, quali ad es. i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione delle ghiandole surrenali e dei reni, la concentrazione plasmatica delle proteine di legame e la frazione lipidi/lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
54888 (Swissmedic).
Confezioni
Confezione da 28 compresse rivestite con film. (B)
Titolare dell’omologazione
Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.
Stato dell'informazione
Febbraio 2024.