1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Viread®, compresse rivestite con film  
Medicamento importato ai sensi dell’art. 14 cpv. 2 e 3 della legge sugli agenti terapeutici («importazione  
parallela») del Viread, compresse rivestite con film (numero dell’omologazione 56251) del titolare  
dell’omologazione Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.  
Composizione  
Principi attivi  
Tenofovir disoproxil (come tenofovir disoproxil fumarato).  
Sostanze ausiliarie  
Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato (E572),  
cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato.  
Film di rivestimento: triacetina (E1518), ipromellosa (E464), carmino d'indaco lacca alluminio (E132),  
lattosio monoidrato, titanio diossido (E171).  
Una compressa rivestita con film di Viread contiene 164 mg di lattosio monoidrato.  
Una compressa rivestita con film di Viread contiene 3,8 mg di sodio.  
La composizione corrisponde alle informazioni contenute nel foglietto illustrativo estero.  
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità  
Compresse rivestite con film da 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 300 mg di tenofovir  
disoproxil fumarato).  
Indicazioni/Possibilità d'impiego  
Infezione da HIV-1  
Viread è indicato, in combinazione con emtricitabina o lamivudina e un inibitore non nucleosidico della  
transcrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore della proteasi, per il trattamento di adulti con infezione da  
HIV-1 naïve agli antiretrovirali di età superiore ai 18 anni.  
Viread non deve essere utilizzato come costituente di una triplice combinazione di inibitori nucleosidici  
della transcrittasi inversa (NRTIs). Per altre combinazioni di medicamenti antiretrovirali sconsigliate: cfr.  
«Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».  
Viread è indicato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali in pazienti con infezione da HIV-  
1 di età superiore ai 18 anni che abbiano presentato un fallimento virologico della terapia antiretrovirale  
combinata (ART). Il beneficio di Viread per il trattamento di un'infezione da HIV-1 è stato dimostrato in  
studi di intensificazione, nei quali Viread è stato somministrato in aggiunta a una ART in corso. La  
maggioranza dei pazienti era stata precedentemente sottoposta a una triplice terapia combinata contro  
l'HIV e aveva mostrato un precoce fallimento virologico (< 10'000 copie di RNA dell'HIV/ml), e la  
maggior parte dei pazienti presentava < 5000 copie di RNA dell'HIV/ml. Al momento attuale, non è noto  
il beneficio di Viread nei pazienti con più di 10'000 copie di RNA dell'HIV/ml.  
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Nel decidere un nuovo schema di trattamento per i pazienti con infezione da HIV-1 nei quali sia fallita  
una terapia antiretrovirale, devono essere attentamente considerati i modelli di mutazione dei diversi  
medicamenti e le terapie pregresse nei singoli pazienti. Può essere utile, se disponibile, un test di  
resistenza.  
Infezione da epatite B  
Viread è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adulti con:  
•
patologia epatica compensata con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici  
persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) ed evidenza istologica di  
un'infiammazione attiva e/o di fibrosi (cfr. «Proprietà/effetti», «Dati relativi all'HBV», «Efficacia  
clinica»).  
•
patologia epatica scompensata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»  
e «Proprietà/effetti», «Dati relativi all'HBV», «Efficacia clinica»).  
Posologia/Impiego  
La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da  
HIV e/o dell'epatite B cronica.  
Adulti  
La dose raccomandata di Viread per il trattamento dell'HIV o dell'epatite B cronica è di 245 mg di  
tenofovir disoproxil (1 compressa rivestita con film) una volta al giorno durante un pasto.  
Durata della terapia  
Epatite B cronica: la durata ottimale della terapia non è nota. Un'interruzione del trattamento può essere  
presa in considerazione nei seguenti casi:  
•
Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere somministrato per  
almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e di DNA dell'HBV  
con rilevazione di anticorpi anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia  
(cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Dopo l'interruzione del trattamento, i livelli sierici di  
ALT e del DNA dell'HBV devono essere monitorati regolarmente, per rilevare recidive  
virologiche tardive.  
•
Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere somministrato almeno  
fino a sieroconversione HBs o fino a una comprovata perdita di efficacia. In caso di trattamento  
prolungato per oltre 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità lo schema terapeutico,  
per assicurare che il trattamento scelto continui a essere adeguato al paziente.  
Istruzioni posologiche speciali  
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica  
Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, cfr.  
«Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».  
I dati basati su dosi singole in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e severo hanno  
evidenziato un leggero aumento dell'AUC di tenofovir proporzionale al grado di severità della  
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compromissione epatica (disturbo della funzionalità epatica moderato +13%, disturbo della funzionalità  
epatica severo +34%).  
Se Viread viene interrotto in pazienti con epatite B cronica, con o senza coinfezione da HIV, questi  
pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr.  
«Avvertenze e misure precauzionali»).  
Pazienti con disturbi della funzionalità renale  
Tenofovir viene eliminato per via renale e l'esposizione a tenofovir aumenta nei pazienti con disturbi  
della funzionalità renale.  
I dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Viread nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato  
e severo (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati. I dati sul profilo di sicurezza a lungo  
termine in caso di disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non  
sono stati valutati. Pertanto, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, Viread dovrebbe essere  
utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio. Si raccomanda  
un aggiustamento dell'intervallo tra le dosi nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.  
Disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min): dati limitati derivati da  
studi clinici depongono a favore di una singola somministrazione giornaliera di Viread nei pazienti con  
disturbo della funzionalità renale lieve (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).  
Disturbo della funzionalità renale moderato (clearance della creatinina 30-49 ml/min): si raccomanda la  
somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore. Questa raccomandazione si basa sulla  
modellazione dei dati di farmacocinetica dopo dose singola di tenofovir disoproxil fumarato in soggetti  
senza infezione da HIV né da HBV con disturbi della funzionalità renale di diverso grado, ma non è  
stata confermata da dati derivati da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la  
funzionalità renale devono essere attentamente monitorate in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure  
precauzionali» e «Farmacocinetica»).  
Disturbo della funzionalità renale severo (clearance della creatinina 10-29 ml/min): non è possibile un  
adeguato aggiustamento della dose a causa dell'assenza di dosaggi alternativi delle compresse.  
Pertanto, l'utilizzo in questi pazienti è sconsigliato. Se non esiste un'opzione terapeutica alternativa, è  
possibile utilizzare il seguente intervallo prolungato tra le dosi: 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 72-  
96 ore (somministrazione: due volte alla settimana). Questo adeguamento della somministrazione non  
si basa su dati derivati da studi clinici. Le simulazioni mostrano che il prolungamento dell'intervallo di  
somministrazione potrebbe non essere ottimale e determinare un aumento della tossicità e un'efficacia  
insufficiente. Pertanto, la risposta clinica e la funzionalità renale devono essere attentamente  
monitorate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).  
Pazienti non dializzati (clearance della creatinina < 10 ml/min): non è stato possibile formulare  
raccomandazioni posologiche per i pazienti non dializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min.  
Pertanto, l'utilizzo in questi pazienti è controindicato.  
Pazienti dializzati: l'utilizzo di tenofovir in pazienti dializzati è controindicato.  
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Pazienti anziani  
Non sono disponibili dati che consentano una raccomandazione posologica per pazienti di età superiore  
ai 65 anni. Poiché nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono spesso presenti disturbi della funzionalità  
renale, in questo gruppo di pazienti Viread dovrebbe essere utilizzato solo con particolare cautela (cfr.  
«Avvertenze e misure precauzionali»).  
Bambini e adolescenti  
La sicurezza e l'efficacia di Viread in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate.  
Viread non deve essere utilizzato nei bambini o negli adolescenti fino a quando non saranno disponibili  
ulteriori dati per questi gruppi d'età.  
Modo di somministrazione  
Nei pazienti con difficoltà di deglutizione, Viread può essere sciolto in circa 100 ml di acqua, succo  
d'arancia o succo d'uva.  
Controindicazioni  
•
•
•
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.  
Insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min.  
Pazienti dializzati.  
Avvertenze e misure precauzionali  
Generale  
Viread non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Poiché i pazienti anziani presentano  
con maggiore probabilità una ridotta funzionalità renale, occorre particolare cautela nel trattamento di  
questo gruppo di pazienti.  
Il test degli anticorpi per l'HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima  
di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Coinfezione da HIV-1 ed epatite B»).  
Utilizzo concomitante con altri medicamenti  
•
•
•
Viread non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti tenofovir  
disoproxil.  
Viread non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti  
contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).  
L'utilizzo concomitante di Viread e didanosina è sconsigliato. L'utilizzo concomitante di tenofovir  
disoproxil fumarato e didanosina comporta un aumento pari al 40-60% dell'esposizione  
sistemica a didanosina, con possibile aumento del rischio di effetti indesiderati correlati alla  
didanosina (cfr. «Interazioni»). Sono stati rapportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica,  
talvolta letali L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina 400 mg al  
giorno è stato associato a un calo significativo della conta delle cellule CD4, possibilmente  
dovuto a un'interazione intracellulare che ha determinato un aumento della didanosina  
fosforilata (ovvero attiva). Con didanosina a una dose ridotta a 250 mg, utilizzata in  
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concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato, per diverse combinazioni studiate per il  
trattamento dell'infezione da HIV 1 è stato riferito un alto tasso di fallimento virologico (cfr. anche  
«Triplice terapia con NRTI o terapia con NNRTI»).  
Triplice terapia con NRTI o con NNRTI  
In combinazioni di tenofovir disoproxil fumarato con lamivudina e abacavir, con lamivudina e  
didanosina, con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e nevirapina, somministrate una  
volta al giorno, sono stati riferiti un alto tasso di fallimento virologico precoce e lo sviluppo precoce di  
resistenza in pazienti infetti da HIV. Queste combinazioni, così come le triplici combinazioni di NRTI in  
generale, che contengono tenofovir disoproxil fumarato, sono quindi sconsigliate.  
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti con infezione da HIV già sottoposti a  
terapia con antiretrovirali con completo fallimento dei regimi terapeutici precedenti (copie di RNA  
dell'HIV > 100'000/ml). Nel caso in cui tenofovir debba essere utilizzato in questo gruppo di pazienti,  
devono essere effettuati degli attenti controlli delle copie di RNA dell'HIV per verificare l'effetto di  
tenofovir in questa situazione. Una combinazione di uno o più medicamenti anti-HIV non ancora  
utilizzati in questi pazienti è da raccomandare secondo possibilità, sebbene non siano disponibili dati  
riguardo a questo utilizzo. Nello studio condotto con pazienti naïve agli antiretrovirali sono stati inclusi  
anche pazienti con più di 100'000 copie/ml di RNA dell'HIV.  
Debolezza motoria generalizzata  
In casi molto rari, è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una  
ART a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di  
un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria può mimare una sindrome di  
Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente  
persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).  
Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale  
Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è  
maggiormente marcato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della  
funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi  
nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina.  
Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e  
disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori.  
Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni  
del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti.  
Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in  
utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare  
neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche  
bambini HIV negativi, deve essere esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di  
laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa  
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per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle  
raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza  
per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.  
Peso e parametri metabolici  
Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori  
dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al  
miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del  
trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un  
determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del  
glucosio ematico si rimanda  
alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici  
dovrebbe avvenire in maniera clinicamente appropriata.  
Funzionalità renale  
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato  
nella pratica clinica quotidiana sono state osservate insufficienza renale acuta, necrosi tubulare,  
insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria nonché tubulopatia renale  
prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (cfr. «Effetti indesiderati»).  
Il profilo di sicurezza renale di Viread è stato studiato solo in ambito molto limitato nei pazienti con  
disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).  
Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con  
Viread, e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti  
senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo  
3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.  
Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale, inclusi i pazienti che avevano già manifestato  
effetti indesiderati a livello renale con adefovir dipivoxil, è necessario un monitoraggio più frequente  
della funzionalità renale.  
Pazienti con clearance della creatinina di 10-50 ml/min: i dati sulla sicurezza e sull'efficacia di tenofovir  
disoproxil fumarato nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a severo sono  
limitati. L'esposizione a tenofovir può risultare notevolmente aumentata nei pazienti con clearance della  
creatinina < 50 ml/min. Pertanto, tenofovir disoproxil fumarato dovrebbe essere utilizzato solo se il  
potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio. Nei pazienti con disturbo della  
funzionalità renale severo (clearance della creatinina 10-29 ml/min) l'utilizzo di tenofovir è sconsigliato.  
Se non sono disponibili alternative terapeutiche, l'intervallo tra le dosi deve essere aggiustato e la  
funzionalità renale e la carica virale devono essere attentamente monitorate (cfr. «Posologia/impiego»  
e «Farmacocinetica»).  
In tutti i pazienti trattati con Viread e che presentano un livello di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l)  
o una riduzione della clearance della creatinina a < 50 ml/min, la funzionalità renale deve essere  
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nuovamente controllata entro una settimana. È anche necessario determinare il glucosio ematico, la  
concentrazione ematica di potassio e la concentrazione di glucosio nell'urina (cfr. «Tubulopatia renale  
prossimale» in «Effetti indesiderati»). L'intervallo di somministrazione di Viread deve essere adattato di  
conseguenza (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti in cui si manifesta una riduzione della clearance  
della creatinina a < 50 ml/min o del livello di fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), si deve inoltre  
considerare una sospensione della terapia con Viread. Dev' essere presa in considerazione una  
sospensione della terapia con tenofovir disoproxil fumarato anche nel caso di un calo continuo della  
funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile.  
L'utilizzo di Viread deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti  
nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina,  
cidofovir o interleuchina-2) (cfr. «Interazioni»). Quando non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di  
Viread con altri medicamenti nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base  
settimanale.  
In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, durante il trattamento con  
tenofovir disoproxil fumarato sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio  
dell'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in associazione o in seguito a dosi elevate.  
Qualora tenofovir disoproxil fumarato venga utilizzato in concomitanza con un FANS, la funzionalità  
renale deve essere controllata in maniera appropriata.  
In pazienti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della  
proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat, è stato segnalato un rischio più elevato di sviluppare un  
disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della  
funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità  
renale, l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato  
deve essere valutato accuratamente.  
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato esaminato a livello clinico in pazienti che hanno ricevuto  
medicamenti che vengono escreti tramite la stessa via metabolica renale, incluse le proteine di  
trasporto human organic anion transporter (hOAT 1, 3 o MRP 4) (ad es. cidofovir, un medicamento  
nefrotossico noto). Queste proteine di trasporto renali potrebbero essere responsabili della secrezione  
tubulare e, in parte, dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, in caso di  
somministrazione concomitante di medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale,  
unitamente alle proteine di trasporto hOAT 1, 3 o MRP 4, la farmacocinetica di questi medicamenti  
potrebbe variare. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti è sconsigliato, a meno che non sia  
assolutamente necessario. In tal caso, occorre controllare la funzionalità renale su base settimanale.  
Patologia epatica  
I dati basati su dosi singole in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e severo hanno  
evidenziato un leggero aumento dell'AUC di tenofovir proporzionale al grado di severità della  
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compromissione epatica (disturbo della funzionalità epatica moderato +13%, disturbo della funzionalità  
epatica severo +34%).  
I dati di sicurezza e di efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato sono molto limitati.  
Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti  
infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (punteggio  
CPT) > 9. Questi pazienti possono avere un rischio più elevato di comparsa di effetti indesiderati epatici  
o renali severi. Pertanto, in questa popolazione di pazienti i parametri epatobiliari e renali devono essere  
strettamente monitorati.  
Esacerbazioni dell'epatite  
Esacerbazioni infiammatorie durante il trattamento: esacerbazioni spontanee dell'epatite B cronica  
sono relativamente comuni e sono caratterizzate da un aumento transitorio dei livelli sierici di ALT.  
Dopo l'inizio di una terapia antivirale, il livello sierico di ALT può aumentare mentre il titolo sierico di  
DNA dell'HBV diminuisce (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con tenofovir, le esacerbazioni  
durante il trattamento sono comparse generalmente dopo 4-8 settimane dall'inizio della terapia. Nei  
pazienti con patologia epatica compensata, gli incrementi dei livelli sierici di ALT non si accompagnano  
generalmente ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I  
pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio più elevato di scompenso dopo un'esacerbazione  
dell'epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.  
Esacerbazioni infiammatorie dopo la conclusione del trattamento: esacerbazioni acute dell'epatite sono  
state rapportate anche in pazienti che hanno concluso il trattamento per l'epatite B. Esacerbazioni  
dell'epatite dopo il trattamento sono solitamente accompagnate da un aumento del livello di DNA  
dell'HBV e la maggior parte dei casi sembra avere un decorso autolimitante. Sono state tuttavia  
riportate esacerbazioni severe, anche con esito letale. La funzionalità epatica deve essere monitorata  
per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento per l'epatite B, con analisi cliniche e di  
laboratorio ripetute. Può essere necessario un ulteriore trattamento per l'epatite B. In pazienti con  
patologia epatica avanzata o cirrosi, è sconsigliata un'interruzione del trattamento in quanto  
un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può determinare uno scompenso  
epatico.  
Nei pazienti con patologia epatica scompensata, le esacerbazioni dell'epatite sono particolarmente  
critiche e hanno talvolta esito letale.  
Coinfezione da epatite C o D  
Non sono disponibili dati sull'efficacia di tenofovir nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C o  
D.  
Coinfezione da HIV-1 ed epatite B  
A causa del rischio di sviluppo di resistenza dei virus dell'HIV, nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV  
tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato soltanto nell'ambito di una ART appropriata. Nel  
corso di una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica  
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attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati  
in maniera appropriata. Qualora compaiano evidenze di un peggioramento della patologia epatica,  
occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia. Si dovrebbe tuttavia considerare che  
gli aumenti dei valori di ALT possono essere considerati parte della risposta alla terapia antivirale con  
tenofovir (cfr. «Esacerbazioni dell'epatite»).  
Somministrazione con determinati virostatici contro l'epatite C  
In caso di somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir,  
sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è evidenziato un aumento delle  
concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente in caso di concomitante terapia per l'HIV  
contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza  
di tenofovir disoproxil fumarato in caso di somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir,  
sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è  
stata dimostrata. I potenziali rischi e benefici della somministrazione concomitante di  
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil  
fumarato in associazione con un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (ad es. atazanavir o  
darunavir) dovrebbero essere soppesati, in particolare nei pazienti che presentano un maggiore rischio  
di disturbi della funzionalità renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o  
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore  
della proteasi dell'HIV potenziato, devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati  
associati a tenofovir disoproxil fumarato.  
Mutazioni K65R  
Viread non deve essere utilizzato in pazienti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con  
antiretrovirali con presenza accertata della mutazione K65R, poiché la mutazione K65R porta alla  
completa perdita di efficacia di tenofovir (cfr. «Farmacodinamica»).  
Trasmissione dell'HBV/HIV  
Epatite B cronica  
I pazienti devono essere informati che tenofovir disoproxil fumarato non esclude il rischio di  
trasmissione dell'HBV ad altri individui attraverso contatto sessuale o sangue contaminato. È  
necessario continuare a prendere le opportune precauzioni.  
HIV-1  
Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente  
e/o se la soppressione virale non può essere raggiunta e mantenuta. I risultati di studi osservazionali  
mostrano che non esiste un rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virale viene raggiunta  
e mantenuta.  
Infezioni opportunistiche  
I pazienti con infezione da HIV che ricevono Viread o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare  
a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta  
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necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel  
trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.  
Sindrome da riattivazione immunitaria  
Quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza, può  
svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che  
provoca condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state  
osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra  
l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da  
Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un  
trattamento.  
Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune),  
insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile  
e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.  
Osteonecrosi  
Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di  
alcool, una grave immunosoppressione, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di  
osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo  
termine di una ART. Occorre informare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino  
disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.  
Effetto a livello osseo  
Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in  
peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia  
renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Effetti indesiderati»).  
In studi clinici controllati randomizzati della durata massima di 144 settimane in pazienti con infezione  
da HIV o HBV, con tenofovir disoproxil è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea  
(bone mineral density, BMD) (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste riduzioni della BMD sono generalmente  
migliorate dopo l'interruzione del trattamento.  
In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti  
che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della  
proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil fumarato e dei  
limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute delle ossa e  
sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture ossee dovrebbero essere  
presi in considerazione trattamenti alternativi.  
In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico  
appropriato.  
Sostanze ausiliarie  
10 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Viread contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè Viread è essenzialmente «senza  
sodio».  
Viread contiene 164 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da patologie ereditarie rare quali  
l'intolleranza al galattosio, il deficit totale di lattasi, o il malassorbimento di glucosio e galattosio, non  
devono assumere questo medicamento.  
Interazioni  
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.  
Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno mostrato che il rischio di interazioni  
mediate dal CYP450 tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicamenti è basso (cfr. anche  
«Farmacocinetica»).  
Utilizzo concomitante sconsigliato  
(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)  
Viread non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti tenofovir disoproxil.  
Viread non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti  
tenofovir alafenamide.  
Didanosina: l'utilizzo concomitante di Viread e didanosina è sconsigliato (cfr. Tabella 1).  
Triplice terapia con NRTI o con NNRTI: in combinazioni di tenofovir disoproxil fumarato con lamivudina  
e abacavir, con lamivudina e didanosina, con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e  
nevirapina, somministrate una volta al giorno, sono stati riferiti un alto tasso di fallimento virologico  
precoce e sviluppo precoce di resistenza in pazienti infetti da HIV. Queste combinazioni, così come le  
triplici combinazioni di NRTI in generale, che contengono tenofovir disoproxil fumarato, sono quindi  
sconsigliate.  
Medicamenti escreti per via renale: l'utilizzo di Viread deve essere evitato in caso di trattamento  
concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet,  
ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).  
Utilizzo concomitante con medicamenti antiretrovirali  
Tenofovir disoproxil fumarato è stato studiato in combinazione con atazanavir, didanosina,  
emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz e lopinavir/ritonavir in volontari sani.  
Abacavir, emtricitabina, tipranavir, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir e saquinavir (potenziato  
con ritonavir): la somministrazione concomitante con tenofovir disoproxil fumarato non ha determinato  
interazioni clinicamente significative.  
Ulteriori interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicamenti sono elencate nella tabella 1  
sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due  
volte al giorno e «q.d.» una volta al giorno.  
Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicamenti antiretrovirali  
11 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Medicamenti per classe terapeutica Effetti sui livelli del medicamento  
Raccomandazione per  
l'utilizzo concomitante con  
Viread  
Variazione percentuale media di AUC, Cmax  
Cmin  
,
Antinfettivi  
Medicamenti antiretrovirali  
Inibitori della proteasi  
Atazanavir/ritonavir/  
tenofovir disoproxil fumarato  
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg  
q.d.)  
Atazanavir:  
AUC: ↓ 25%  
Cmax: ↓ 28%  
Cmin: ↓ 26%  
Tenofovir:  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
AUC: ↑ 37%  
Cmax: ↑ 34%  
Cmin: ↑ 29%  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale deve  
essere monitorata  
attentamente (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Darunavir/ritonavir/  
Darunavir:  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
tenofovir disoproxil fumarato (300  
mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg  
q.d.)  
Nessun effetto significativo sui parametri  
farmacocinetici di darunavir/ritonavir.  
Tenofovir:  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
AUC: ↑ 22%  
Cmin: ↑ 37%  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale deve  
essere monitorata  
attentamente (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Lopinavir/ritonavir/  
Lopinavir/ritonavir:  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
Nessun effetto significativo sui parametri  
farmacocinetici di lopinavir/ritonavir.  
Concentrazioni maggiori di  
12 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
tenofovir disoproxil fumarato (400  
mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg  
q.d.)  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 32%  
Cmax: ↔  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
Cmin: ↑ 51%  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale deve  
essere monitorata  
attentamente (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
NRTI  
Adefovir dipivoxil  
AUC: ↔  
Tenofovir disoproxil  
Cmax: ↔  
fumarato non deve essere  
utilizzato in concomitanza  
con adefovir dipivoxil (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Didanosina  
L'utilizzo concomitante di tenofovir  
L'utilizzo concomitante di  
disoproxil fumarato e didanosina determina tenofovir disoproxil fumarato  
un aumento dell'esposizione sistemica a  
didanosina del 40-60%, per cui il rischio di  
effetti indesiderati correlati alla didanosina  
potrebbe risultare aumentato. Sono stati  
segnalati rari casi di pancreatite e acidosi  
lattica, talvolta letali. L'utilizzo concomitante  
di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina  
400 mg al giorno è stato associato a un calo  
significativo della conta delle cellule CD4,  
possibilmente dovuto a un'interazione  
intracellulare che ha determinato un  
e didanosina è sconsigliato  
(cfr. «Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
aumento della didanosina fosforilata  
(ovvero attiva). Con didanosina a una dose  
ridotta a 250 mg, utilizzata in concomitanza  
con tenofovir disoproxil fumarato, per  
diverse combinazioni studiate per il  
13 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
trattamento dell'infezione da HIV-1 è stato  
riferito un alto tasso di fallimento virologico.  
Entecavir  
AUC: ↔  
L'utilizzo concomitante di  
tenofovir disoproxil fumarato  
con entecavir non ha  
Cmax: ↔  
evidenziato interazioni  
farmacocinetiche  
clinicamente significative.  
Medicamenti antivirali contro l'epatite C  
Ledipasvir/Sofosbuvir  
(90 mg/400 mg q.d.) +  
Atazanavir/ritonavir  
Ledipasvir:  
Un aumento delle  
AUC: ↑ 96%  
Cmax: ↑ 68%  
Cmin: ↑ 118%  
Sofosbuvir:  
AUC: ↔  
concentrazioni plasmatiche  
di tenofovir, dovuto alla  
somministrazione  
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +  
Emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
concomitante di tenofovir  
disoproxil fumarato,  
(200 mg/300 mg q.d.)1  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
ledipasvir/sofosbuvir e  
atazanavir/ritonavir, può  
causare in misura maggiore  
effetti indesiderati associati  
a tenofovir disoproxil  
fumarato, inclusi disturbi  
della funzionalità renale. La  
sicurezza di tenofovir  
disoproxil fumarato in  
somministrazione con  
ledipasvir/sofosbuvir e un  
potenziatore  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 42%  
Atazanavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 63%  
Ritonavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 45%  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
farmacocinetico (ad es.  
ritonavir o cobicistat) non è  
stata sufficientemente  
studiata.  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Quando non siano  
Tenofovir:  
AUC: ↔  
disponibili alternative,  
questa combinazione dev'  
essere utilizzata con cautela  
e sotto stretto monitoraggio  
della funzionalità renale (cfr.  
Cmax: ↑ 47%  
Cmin: ↑ 47%  
14 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400  
Ledipasvir:  
Un aumento delle  
mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 AUC: ↔  
concentrazioni plasmatiche  
di tenofovir, dovuto alla  
somministrazione  
mg q.d./100 mg q.d.) +  
Emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Sofosbuvir:  
AUC: ↓ 27%  
Cmax: ↓ 37%  
GS-3310072:  
AUC: ↔  
concomitante di tenofovir  
disoproxil fumarato,  
(200 mg/300 mg q.d.)1  
ledipasvir/sofosbuvir e  
darunavir/ritonavir, può  
causare in misura maggiore  
effetti indesiderati associati  
a tenofovir disoproxil  
fumarato, inclusi disturbi  
della funzionalità renale. La  
sicurezza di tenofovir  
disoproxil fumarato in  
somministrazione con  
ledipasvir/sofosbuvir e un  
potenziatore  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Darunavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Ritonavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 48%  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
farmacocinetico (ad es.  
ritonavir o cobicistat) non è  
stata sufficientemente  
studiata.  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Quando non siano  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 50%  
Cmax: ↑ 64%  
Cmin: ↑ 59%  
disponibili alternative,  
questa combinazione dev'  
essere utilizzata con cautela  
e sotto stretto monitoraggio  
della funzionalità renale (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Ledipasvir/sofosbuvir  
Ledipasvir:  
AUC: ↓ 34%  
Cmax: ↓ 34%  
Cmin: ↓ 34%  
Sofosbuvir:  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
(90 mg/400 mg q.d.) +  
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir  
disoproxil fumarato  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)  
potenziare gli effetti  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
AUC: ↔  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale dev'  
essere monitorata  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Efavirenz:  
AUC: ↔  
attentamente (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 98%  
Cmax: ↑ 79%  
Cmin: ↑ 163%  
Ledipasvir:  
AUC: ↔  
Ledipasvir/sofosbuvir  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
(90 mg/400 mg q.d.) +  
Emtricitabina/rilpivirina/tenofovir  
disoproxil fumarato  
Cmax: ↔  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
Cmin: ↔  
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)  
Sofosbuvir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale dev'  
essere monitorata  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
attentamente (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Rilpivirina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
16 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 40%  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 91%  
Ledipasvir/sofosbuvir  
Sofosbuvir:  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir AUC: ↔  
(50 mg q.d.) +  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
AUC: ↔  
(200 mg/300 mg q.d.)  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Ledipasvir:  
AUC: ↔  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale dev'  
essere monitorata  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Dolutegravir:  
AUC: ↔  
attentamente (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 65%  
Cmax: ↑ 61%  
Cmin: ↑ 115%  
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 Sofosbuvir:  
Un aumento delle  
mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir  
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +  
Emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
AUC: ↔  
concentrazioni plasmatiche  
di tenofovir, dovuto alla  
somministrazione  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
AUC: ↔  
concomitante di tenofovir  
disoproxil fumarato,  
(200 mg/300 mg q.d.)  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 42%  
Velpatasvir:  
AUC: ↑ 142%  
Cmax: ↑ 55%  
sofosbuvir/velpatasvir e  
atazanavir/ritonavir, può  
causare in misura maggiore  
effetti indesiderati associati  
17 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Cmin: ↑ 301%  
Atazanavir:  
AUC: ↔  
a tenofovir disoproxil  
fumarato, inclusi disturbi  
della funzionalità renale. La  
sicurezza di tenofovir  
disoproxil fumarato in  
somministrazione con  
sofosbuvir/velpatasvir e un  
potenziatore  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 39%  
Ritonavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↑ 29%  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
farmacocinetico (ad es.  
ritonavir o cobicistat) non è  
stata confermata.  
Cmax: ↔  
La combinazione dev'  
essere utilizzata con cautela  
e con un frequente  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↔  
monitoraggio della  
Cmax: ↑ 55%  
Cmin: ↑ 39%  
funzionalità renale (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 Sofosbuvir:  
Un aumento delle  
mg q.d.) + Darunavir/ritonavir  
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +  
Emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
AUC: ↓ 28%  
Cmax: ↓ 38%  
GS-3310072:  
AUC: ↔  
concentrazioni plasmatiche  
di tenofovir, dovuto alla  
somministrazione  
concomitante di tenofovir  
disoproxil fumarato,  
(200 mg/300 mg q.d.)  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
sofosbuvir/velpatasvir e  
darunavir/ritonavir, può  
causare in misura maggiore  
effetti indesiderati associati  
a tenofovir disoproxil  
fumarato, inclusi disturbi  
della funzionalità renale. La  
sicurezza di tenofovir  
disoproxil fumarato in  
somministrazione con  
sofosbuvir/velpatasvir e un  
potenziatore  
Velpatasvir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↓ 24%  
Cmin: ↔  
Darunavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Ritonavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
farmacocinetico (ad es.  
18 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
ritonavir o cobicistat) non è  
stata confermata.  
Cmax: ↔  
La combinazione dev'  
essere utilizzata con cautela  
e con un frequente  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 39%  
Cmax: ↑ 55%  
Cmin: ↑ 52%  
monitoraggio della  
funzionalità renale (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Sofosbuvir/velpatasvir  
(400 mg/100 mg q.d.) +  
Lopinavir/ritonavir  
Sofosbuvir:  
AUC: ↓ 29%  
Cmax: ↓ 41%  
GS-3310072:  
AUC: ↔  
Un aumento delle  
concentrazioni plasmatiche  
di tenofovir, dovuto alla  
somministrazione  
(800 mg/200 mg q.d.) +  
Emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
concomitante di tenofovir  
disoproxil fumarato,  
Cmax: ↔  
(200 mg/300 mg q.d.)  
Cmin: ↔  
sofosbuvir/velpatasvir e  
lopinavir/ritonavir, può  
causare in misura maggiore  
effetti indesiderati associati  
a tenofovir disoproxil  
fumarato, inclusi disturbi  
della funzionalità renale. La  
sicurezza di tenofovir  
disoproxil fumarato in  
somministrazione con  
sofosbuvir/velpatasvir e un  
potenziatore  
Velpatasvir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↓ 30%  
Cmin: ↑ 63%  
Lopinavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Ritonavir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
farmacocinetico (ad es.  
ritonavir o cobicistat) non è  
stata confermata.  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
La combinazione  
Cmin: ↔  
dev'essere utilizzata con  
cautela e con un frequente  
monitoraggio della  
Tenofovir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↑ 42%  
Cmin: ↔  
funzionalità renale (cfr.  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
19 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Sofosbuvir/velpatasvir  
(400 mg/100 mg q.d.) +  
Raltegravir  
Sofosbuvir:  
AUC: ↔  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
(400 mg b.i.d) +  
Emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
(200 mg/300 mg q.d.)  
Cmin: ↔  
Velpatasvir:  
AUC: ↔  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
dev'essere monitorata  
strettamente (cfr.  
Raltegravir:  
AUC: ↔  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Cmax: ↔  
Cmin: ↓ 21%  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 40%  
Cmax: ↑ 46%  
Cmin: ↑ 70%  
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 Sofosbuvir:  
Si prevede che l'utilizzo  
concomitante di  
mg q.d.) +  
AUC: ↔  
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir  
disoproxil fumarato (600 mg/200  
mg/300 mg q.d.)  
Cmax: ↑ 38%  
GS-3310072:  
AUC: ↔  
sofosbuvir/velpatasvir ed  
efavirenz riduca le  
concentrazioni plasmatiche  
di velpatasvir. L'utilizzo  
concomitante di  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Velpatasvir:  
AUC: ↓ 53%  
Cmax: ↓ 47%  
Cmin: ↓ 57%  
Efavirenz:  
AUC: ↔  
sofosbuvir/velpatasvir con  
regimi contenenti efavirenz  
è sconsigliato.  
Cmax: ↔  
20 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Cmin: ↔  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 81%  
Cmax: ↑ 77%  
Cmin: ↑ 121%  
Sofosbuvir/velpatasvir  
Sofosbuvir:  
AUC: ↔  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
(400 mg/100 mg q.d.) +  
Emtricitabina/rilpivirina/tenofovir  
disoproxil fumarato  
Cmax: ↔  
GS-3310072:  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Velpatasvir:  
AUC: ↔  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale. La  
funzionalità renale  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
dev'essere monitorata  
strettamente (cfr.  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Rilpivirina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 40%  
Cmax: ↑ 44%  
Cmin: ↑ 84%  
Sofosbuvir:  
AUC: ↔  
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir  
(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg  
q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) +  
ritonavir (100 mg q.d.) +  
L'aggiustamento della dose  
è sconsigliato.  
Cmax: ↓ 30%  
Cmin: N/A  
GS-3310072:  
Concentrazioni maggiori di  
tenofovir potrebbero  
potenziare gli effetti  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato  
AUC: ↔  
indesiderati associati a  
tenofovir disoproxil  
Cmax: ↔  
(200 mg/300 mg q.d.)  
Cmin: N/A  
fumarato, tra cui disturbi  
della funzionalità renale.  
La funzionalità renale  
dev'essere monitorata  
strettamente (cfr.  
Velpatasvir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Voxilaprevir:  
AUC: ↑ 143%  
Cmax: ↑ 72%  
Cmin: ↑ 300%  
Darunavir:  
AUC: ↔  
«Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Cmax: ↔  
Cmin: ↓ 34%  
Ritonavir:  
AUC: ↑ 45%  
Cmax ↑ 60%  
Cmin: ↔  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↑ 39%  
Cmax ↑ 48%  
Cmin: ↑ 47%  
Sofosbuvir:  
AUC: ↔  
Sofosbuvir  
Non è necessario  
l'aggiustamento della  
dose.  
(400 mg q.d.) +  
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir  
disoproxil fumarato  
Cmax: ↓ 19%  
GS-3310072:  
AUC: ↔  
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)  
Cmax ↓ 23%  
Efavirenz:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Emtricitabina:  
AUC: ↔  
Cmax: ↔  
Cmin: ↔  
Tenofovir:  
AUC: ↔  
Cmax: ↑ 25%  
Cmin: ↔  
1
I dati sono stati generati con dosaggio concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo differito  
(intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.  
2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.  
3
Studio condotto con 100 mg aggiuntivi di voxilaprevir per raggiungere le esposizioni di voxilaprevir  
attese nei pazienti con infezione da HCV.  
N/A = not applicable (non pertinente).  
Altre interazioni  
Studi condotti con altri medicamenti: l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con  
metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo  
non ha determinato reazioni farmacocinetiche clinicamente significative.  
Medicamenti escreti per via renale: poiché tenofovir viene eliminato principalmente per via renale,  
l'utilizzo concomitante di Viread e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono  
per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (ad es.  
cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di tenofovir e/o dei medicamenti  
utilizzati in concomitanza. Occorre cautela anche nel trattamento concomitante con ACE-inibitori e  
antireumatici non steroidei (NSARs).  
Poiché tacrolimus può compromettere la funzionalità renale, questa dovrebbe essere strettamente  
monitorata in caso di utilizzo concomitante di tacrolimus e Viread.  
Effetti dell'assunzione di cibo: Viread deve essere assunto durante un pasto, perché l'assunzione  
concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (cfr. «Farmacocinetica»).  
Gravidanza, allattamento  
Gravidanza  
Ampie esperienze su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di gravidanza) non indicano alcun rischio  
di malformazione né di tossicità fetale/neonatale in associazione con tenofovir disoproxil fumarato. Gli  
studi sugli animali non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).  
Pertanto, se necessario, l'uso di Viread durante la gravidanza può essere preso in considerazione.  
Nella letteratura specialistica è stato dimostrato che l'esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo  
trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all'immunoglobulina contro l'epatite B e al vaccino anti-  
epatite B ai lattanti.  
In tre studi clinici controllati, tenofovir disoproxil (245 mg) è stato somministrato una volta al giorno a  
327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2  
mesi dopo il parto. Le donne e i loro lattanti sono stati ulteriormente sottoposti a osservazione fino a 12  
mesi dopo il parto. Questi dati non hanno rivelato alcun segnale di allarme per quanto riguarda la  
sicurezza.  
Allattamento  
In generale, una madre con epatite B può allattare al seno il proprio lattante se alla nascita vengono  
adottate adeguate misure di prevenzione dell'epatite B per il neonato.  
Tenofovir passa nel latte materno in quantità molto ridotte e l'esposizione dei lattanti attraverso il latte  
materno è considerata trascurabile. Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono stati riportati  
effetti avversi nei lattanti allattati al seno. Le madri infette da HBV che assumono tenofovir disoproxil  
possono allattare al seno.  
Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino.  
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine  
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare  
macchine. Tuttavia, i pazienti dovrebbero essere informati che sono stati riferiti capogiri in relazione a  
tenofovir disoproxil fumarato.  
Effetti indesiderati  
HIV-1  
La valutazione degli effetti indesiderati in studi clinici si basa sulle esperienze derivate da due studi  
(GS-98- 902 e GS-99-907) con 653 pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno  
ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210), entrambi in combinazione con altri  
medicamenti antiretrovirali, per 24 settimane, nonché da uno studio comparativo controllato, in doppio  
cieco, in cui 600 pazienti naïve agli antiretrovirali sono stati trattati per 144 settimane con tenofovir  
disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed  
efavirenz.  
In circa un terzo dei pazienti sono prevedibili effetti indesiderati in seguito al trattamento combinato con  
tenofovir disoproxil fumarato e altri principi attivi antiretrovirali. Questi effetti indesiderati consistono  
principalmente in disturbi gastrointestinali da lievi a moderati.  
Gli effetti indesiderati che sono almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati per classi  
di sistemi e organi e frequenza assoluta. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono  
indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10),  
comune (≥1/100, < 1/10). Cfr. anche «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato».  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
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Molto comune: ipofosfatemia (12%)  
Patologie del sistema nervoso  
Molto comune: sensazione di capogiro (28%)  
Patologie gastrointestinali  
Molto comune: diarrea (22%), vomito (12%), nausea (20%)  
Comune: flatulenza  
Approssimativamente l'1% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha interrotto il  
trattamento a causa di disturbi gastrointestinali.  
Nello studio GS-99-907 (pazienti già sottoposti a terapia, disegno dello studio con aggiunta di tenofovir  
alla triplice combinazione standard) sono stati osservati 4 casi di pancreatite con tenofovir e nessun  
caso di pancreatite con il placebo. Le analisi chimiche di laboratorio per la determinazione della lipasi  
sono state eseguite solo nel 15-17,6% dei pazienti. Nei pazienti per i quali erano stati determinati i  
valori della lipasi è stato osservato, nel 27% dei casi, un aumento della lipasi di grado 3 (placebo 16%)  
e nel 9% dei casi un aumento di grado 4 (placebo 3%).  
Epatite B  
La valutazione degli effetti indesiderati in studi clinici si basa principalmente sulle esperienze derivate  
da due studi comparativi controllati, in doppio cieco (GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103), in 641  
pazienti con epatite B cronica e patologia epatica compensata, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg  
(come fumarato) (n = 426) o con adefovir dipivoxil 10 mg (n = 215) una volta al giorno per 48 settimane.  
Gli effetti indesiderati osservati durante la continuazione del trattamento per 384 settimane sono stati  
coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato. In seguito a una diminuzione iniziale  
di circa -4,9 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o di -3,9 ml/min/1,73 m2 (secondo la formula  
MDRD [modification of diet in renal disease]), dopo le prime 4 settimane di trattamento il tasso di declino  
annuale della funzionalità renale rispetto al basale nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato  
era pari a - 1,41 ml/min l'anno (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o a -0,74 ml/min/1,73 m2 l'anno  
(secondo la formula MDRD).  
Gli effetti indesiderati che sono almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati per classi  
di sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, < 1/10). Cfr.  
anche «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato».  
Patologie del sistema nervoso  
Comune: cefalea  
Patologie gastrointestinali  
Comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea, distensione addominale, flatulenza  
Patologie epatobiliari  
Molto comune: valori dell'alanina aminotransferasi (ALT) sierica aumentati  
Patologie sistemiche  
Comune: stanchezza  
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Esacerbazioni durante il trattamento: negli studi con pazienti naïve ai nucleosidi, durante il trattamento  
si è verificato un aumento dei valori di ALT > 10 volte rispetto al limite superiore di normalità e > 2 volte  
rispetto al basale nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato, rispetto all'1,9% dei  
pazienti trattati con adefovir dipivoxil. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato, l'aumento  
dei valori di ALT è insorto in media dopo 8 settimane e si è risolto con il proseguimento della terapia.  
Nella maggior parte dei casi, l'aumento dei valori di ALT è stato associato a una riduzione ≥2 log10  
copie/ml della carica virale, che  
ha preceduto o ha coinciso con l'aumento dei valori di ALT. Durante il trattamento la funzionalità epatica  
deve essere monitorata regolarmente.  
Pazienti con patologia epatica scompensata: il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nei  
pazienti con patologia epatica scompensata è stato valutato nell'ambito di uno studio clinico con  
controllo attivo, in doppio cieco (GS-US-174-0108), in cui i pazienti sono stati trattati per 48 settimane  
con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o  
entecavir (n = 22).  
Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento  
a causa di un effetto indesiderato; il 9% dei pazienti alla settimana 48 ha manifestato un aumento  
confermato della creatinina sierica ≥0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl; non  
vi sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento combinato contenente  
tenofovir e il gruppo trattato con entecavir. I pazienti con un elevato punteggio di Child-Pugh-Turcotte  
al basale avevano un maggiore rischio di manifestare effetti indesiderati gravi (cfr. «Avvertenze e  
misure precauzionali»).  
A 3 pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato è stato diagnosticato un carcinoma  
epatocellulare e 2 pazienti di questo gruppo sono deceduti durante lo studio.  
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato  
In aggiunta agli effetti indesiderati segnalati durante gli studi clinici, sono stati osservati anche i seguenti  
possibili effetti indesiderati nell'ambito della sorveglianza post-marketing della sicurezza di tenofovir  
disoproxil fumarato. Le frequenze sono definite come segue: raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (<  
1/10'000), inclusi singoli casi segnalati. Poiché questi effetti indesiderati sono segnalazioni spontanee  
provenienti da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile indicarne la  
frequenza.  
Patologie del sistema emolinfopoietico  
Frequenza non nota: anemia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia  
Disturbi del sistema immunitario  
Frequenza non nota: reazione allergica (incluso angioedema)  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
Raro: acidosi lattica  
Frequenza non nota: ipopotassiemia  
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Patologie del sistema nervoso  
Frequenza non nota: neuropatie periferiche  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche  
Molto raro: dispnea  
Patologie gastrointestinali  
Raro: pancreatite  
Frequenza non nota: amilasi aumentata  
Patologie epatobiliari  
Raro: transaminasi aumentate, incluse aspartato aminotransferasi (AST) sierica, alanina  
aminotransferasi (ALT) sierica e gamma-glutamiltransferasi (gamma-GT)  
Molto raro: epatite  
Frequenza non nota: steatosi epatica, insufficienza epatica  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  
Raro: eruzione cutanea  
Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson  
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo  
Comune: riduzione della densità minerale ossea*  
Frequenza non nota: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente  
concausa nelle fratture), debolezza muscolare, miopatia  
* La frequenza di questo effetto collaterale è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza provenienti  
da diversi studi clinici condotti con tenofovir disoproxil in pazienti con infezione da HBV. Cfr.  
«Avvertenze e misure precauzionali».  
Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è  
stata osservata una debolezza motoria generalizzata che, dal punto di vista clinico, assomigliava al  
quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o  
senza iperlattatemia inclusa l'insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riferiti in particolare in pazienti con infezione da HIV con  
fattori di rischio generalmente noti, con infezione da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo  
termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).  
Patologie renali e urinarie  
Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, patologia tubulare renale prossimale (inclusa  
sindrome di Fanconi), creatinina aumentata  
Molto raro: necrosi tubulare acuta  
Frequenza non nota: nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogenico,  
insufficienza renale, proteinuria, poliuria  
Patologie sistemiche  
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Molto raro: astenia.  
Descrizione di alcuni effetti collaterali  
Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV con  
severa immunodeficienza, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche  
asintomatiche o residuali. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es. morbo di  
Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi  
possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Parametri metabolici: nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale  
e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure  
precauzionali»).  
Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento: in pazienti con infezione da HBV, si  
sono manifestate evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite dopo la conclusione del  
trattamento per l'HBV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).  
Patologia tubulare renale prossimale: i seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi  
di sistemi e organi, possono manifestarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale:  
rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta come dolore osseo e raramente come concausa nelle  
fratture), ipopotassiemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia  
renale prossimale, la terapia con tenofovir disoproxil fumarato non è ritenuta la causa di questi eventi.  
Di norma, una volta concluso tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un  
miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'interruzione di tenofovir  
disoproxil fumarato, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata  
completamente. In pazienti che presentano un rischio di insufficienza renale (ad es. pazienti con fattori  
di rischio già esistenti per insufficienza renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia  
concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di  
tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze  
e misure precauzionali»).  
Acidosi lattica: Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil  
fumarato da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori  
predisponenti, come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti  
concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave  
durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, inclusi esiti fatali.  
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante.  
Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una  
professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto  
attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito  
www.swissmedic.ch.  
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Posologia eccessiva  
In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (cfr.  
«Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le corrispondenti misure di supporto standard.  
Tenofovir può essere eliminato con l'emodialisi. La clearance mediana per emodialisi è di 134 ml/min.  
Non è noto se tenofovir possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale.  
Proprietà/Effetti  
Codice ATC  
J05AF07  
Meccanismo d'azione  
Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil  
viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato  
(nucleotide) di adenosina monofosfato. Tenofovir viene poi convertito nel metabolita attivo tenofovir  
difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente  
attraverso due reazioni di fosforilazione. Tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di 10 ore nelle  
cellule attivate e di 50 ore nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood  
mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa di HIV-1 e le polimerasi  
dell'HBV attraverso la competizione diretta con il substrato desossiribonucleotidico naturale e, dopo  
incorporazione nel DNA, attraverso l'interruzione della catena del DNA. Tenofovir è un debole inibitore  
delle polimerasi α e β del DNA dei mammiferi e della polimerasi γ del DNA mitocondriale. A  
concentrazioni fino a 300 μmol/l, tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA  
mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro.  
Le costanti cinetiche di inibizione (Ki) sono, nel caso della polimerasi α del DNA umano, oltre 200 volte  
più elevate (5,2 µmol/l) e, nel caso delle polimerasi β e γ del DNA umane, oltre 3000 volte più elevate  
(rispettivamente 81,7 e 59,5 µmol/l), rispetto alla concentrazione di inibizione cinetica della transcrittasi  
inversa di HIV-1 (0,02 µmol/l).  
Farmacodinamica  
Dati relativi all'HIV  
Attività antivirale contro l'HIV in vitro  
La concentrazione di tenofovir necessaria per inibire il 50% (IC50) del ceppo di laboratorio di HIV-1IIIB  
del tipo selvatico è 1-6 μmol/l nelle linee cellulari linfatiche e 1,1 μmol/l per gli isolati primari di HIV-1  
del sottotipo B nelle PBMCs. Tenofovir è attivo anche contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e  
contro l'HIVBaL nei monociti/macrofagi primari. Tenofovir è efficace in vitro contro l'HIV-2, con IC50 di 4,9  
μmol/l nelle cellule MT-4.  
Resistenza  
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L'efficacia di tenofovir contro l'HIV-1 ricombinante con mutazioni di resistenza a didanosina (L74V), a  
zalcitabina (T69D) e multinucleosidica (complesso Q151M), rientra nei limiti del doppio dell'IC50 del tipo  
selvatico. L'attività di tenofovir contro i ceppi di HIV-1 con mutazioni associate a zidovudina sembra  
dipendente dal tipo e dal numero di tali mutazioni di resistenza. In presenza della mutazione T215Y è  
stato osservato un raddoppiamento dell'IC50. In 10 campioni con mutazioni multiple associate a  
zidovudina (media 3,4) è stato osservato un aumento medio dell'IC50 pari a 3,7 volte (intervallo da 0,8  
a 8,4).  
I virus HIV-1 caratterizzati da resistenza multinucleosidica con doppie inserzioni T69S presentano una  
minore sensibilità a tenofovir (IC50 > 10 volte). Tenofovir mostra piena attività contro i virus HIV-1 con  
mutazioni K103N o Y181C, che sono resistenti agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa.  
Non è prevedibile una resistenza crociata con mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi, poiché  
il bersaglio è costituito da enzimi virali differenti.  
In vitro e in alcuni pazienti (cfr. «Efficacia clinica») sono stati selezionati ceppi di HIV-1 con una  
suscettibilità a tenofovir da tre a quattro volte inferiore e una mutazione K65R della transcrittasi inversa.  
La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o da didanosina e riduce la suscettibilità  
a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di Viread deve essere  
evitato in pazienti in cui l'HIV-1 presenta una mutazione K65R. Inoltre, da tenofovir è stata selezionata  
una sostituzione K70E della transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente  
minore a tenofovir.  
I pazienti nei quali l'HIV-1 presentava tre o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs),  
inclusa una mutazione M41L o una mutazione L210W nella transcrittasi inversa, hanno evidenziato una  
ridotta suscettibilità a tenofovir disoproxil fumarato.  
Dati relativi all'HBV  
Attività antivirale contro l'HBV in vitro  
L'attività antivirale in vitro di tenofovir contro HBV è stata studiata mediante la linea cellulare HepG2  
2.2.15. I valori di EC50 per tenofovir erano compresi nell'intervallo tra 0,14 e 1,5 μmol/l, con valori di  
CC50 (concentrazione citotossica al 50%) > 100 μmol/l.  
Resistenza  
Non sono state identificate mutazioni associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato (cfr.  
«Efficacia clinica»). In analisi su base cellulare, i ceppi di HBV che presentavano le mutazioni rtV173L,  
rtL180M e rtM204I/V, associate a resistenza verso lamivudina e telbivudina, hanno mostrato una  
suscettibilità a tenofovir pari a 0,7-3,4 volte il valore del virus del tipo selvatico. Ceppi di HBV che  
esprimevano le mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associate a resistenza  
verso entecavir, hanno mostrato una suscettibilità a tenofovir pari a 0,6-6,9 volte il valore del virus del  
tipo selvatico. Ceppi di HBV che esprimevano le mutazioni di resistenza associate ad adefovir rtA181V  
e rtN236T hanno mostrato una suscettibilità a tenofovir pari a 2,9-10 volte il valore del virus del tipo  
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selvatico. I virus con la mutazione rtA181T sono rimasti suscettibili a tenofovir con valori di EC50  
corrispondenti a 1,5 volte quelli del virus del tipo selvatico.  
Efficacia clinica  
Dati relativi all'HIV  
L'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato, in adulti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con  
antiretrovirali e naïve agli antiretrovirali, è stata dimostrata in studi della durata rispettivamente di 48  
settimane (pazienti precedentemente trattati) e 144 settimane (pazienti naïve).  
GS-99-907: nello studio GS-99-907, 550 pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali hanno  
ricevuto placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) per 24 settimane. Al basale, la conta  
media di cellule CD4 era 427 cellule/mm3, il valore medio dell'RNA dell'HIV-1 plasmatico era 3,4 log10  
copie/ml (il 78% dei pazienti aveva una carica virale < 5000 copie/ml) e la durata media del precedente  
trattamento per l'HIV era di 5,4 anni. I pazienti con > 10'000 copie/ml di RNA dell'HIV sono stati esclusi  
dallo studio. Pertanto, al momento attuale non è noto il beneficio di tenofovir disoproxil fumarato nei  
pazienti già sottoposti a terapia con antiretrovirali con più di 10'000 copie/ml di RNA dell'HIV.  
La genotipizzazione degli isolati di HIV, eseguita in 253 pazienti al basale, ha rivelato che il 94% dei  
pazienti mostrava mutazioni di resistenza dell'HIV-1 associate a inibitori nucleosidici della transcrittasi  
inversa, il 58% aveva mutazioni associate a inibitori della proteasi e il 48% mutazioni correlate a inibitori  
non nucleosidici della transcrittasi inversa.  
Alla 24a settimana, i valori delle medie ponderate nel tempo, per le variazioni rispetto al valore basale,  
dei livelli plasmatici di RNA dell'HIV-1, misurate in log10 (DAVG24), erano pari a -0,03 log10 copie/ml nel  
gruppo placebo e a -0,61 log10 copie/ml nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come  
fumarato) (p < 0,0001). La risposta virologica era drasticamente ridotta nei pazienti che presentavano  
ceppi di HIV con una resistenza fenotipica a zidovudina aumentata di 10 volte. Una differenza  
statisticamente significativa a favore di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata osservata  
nei valori delle medie ponderate nel tempo per le variazioni alla 24a settimana (DAVG24) rispetto al  
valore basale, con riferimento alla conta di cellule CD4 (+13 cellule/mm3 per tenofovir disoproxil 245  
mg (come fumarato) versus -11 cellule/mm3 per il placebo; valore p = 0,0008).  
Alla 24a settimana il 45% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato presentava una carica  
virale non individuabile (< 400 copie/ml), rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (valore p <  
0,0001). L'efficacia antivirale di tenofovir disoproxil fumarato si è mantenuta per 48 settimane (DAVG48  
pari a - 0,57 log10 copie/ml). La percentuale di pazienti con RNA dell'HIV-1 al di sotto di 400 e di 50  
copie/ml era rispettivamente del 41% e del 18%. Otto (2%) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil  
245 mg (come fumarato) hanno sviluppato una mutazione K65R entro le prime 48 settimane.  
GS-99-903: nello studio GS-99-903, con controllo attivo, in doppio cieco, della durata di 144 settimane,  
è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) rispetto a  
stavudina, entrambi in combinazione con lamivudina ed efavirenz, in pazienti con infezione da HIV-1  
naïve agli antiretrovirali. Al basale, la conta media di cellule CD4 era pari a 279 cellule/mm3, il valore  
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medio dell'RNA dell'HIV-1 plasmatico era 4,91 log10 copie/ml; il 19% dei pazienti aveva un'infezione da  
HIV-1 sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati all'inizio dello studio in base  
all'RNA dell'HIV-1 e alla conta di cellule CD4. Al basale, il 43% dei pazienti aveva una carica virale >  
100'000 copie/ml e il 39% aveva una conta di cellule CD4< 200 cellule/ml.  
Nell'analisi Intention to Treat (ITT) (i dati dei pazienti mancanti e il cambiamento della terapia  
antiretrovirale (ART) sono stati considerati fallimenti), dopo 48 settimane di trattamento, nel gruppo  
trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) l'80% dei pazienti aveva un RNA dell'HIV-1<  
400 copie/ml e il 76% dei pazienti un RNA dell'HIV-1< 50 copie/ml, rispetto all'84% e all'80% nel gruppo  
trattato con stavudina. Alla 144a settimana, nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come  
fumarato) il 71% dei pazienti aveva un RNA dell'HIV-1< 400 copie/ml e il 68% dei pazienti un RNA  
dell'HIV-1< 50 copie/ml, rispetto al 64% e al 63% nel gruppo trattato con stavudina.  
Dopo 48 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore basale per l'RNA dell'HIV-1 e  
la conta di cellule CD4 era paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (-3,09 log10 copie/ml e +169  
cellule/mm3 nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato), rispetto a -3,09 log10  
copie/ml e +167 cellule/mm3 nel gruppo trattato con stavudina). Dopo 144 settimane di trattamento, la  
variazione media rispetto al valore basale è rimasta paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento (-  
3,07 log10 copie/ml e +263 cellule/mm3 nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come  
fumarato), rispetto a -3,03 log10 copie/ml e +283 cellule/mm3 nel gruppo trattato con stavudina). La  
risposta duratura al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata indipendente  
dai valori dell'RNA dell'HIV-1 e dalla conta di cellule CD4 al basale.  
La mutazione K65R si è verificata con una frequenza lievemente superiore nei pazienti del gruppo  
trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo di controllo (2,7% rispetto a 0,7%). La  
resistenza a efavirenz o a lamivudina si è manifestata o prima dello sviluppo della mutazione K65R o  
in concomitanza con la stessa. Otto pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come  
fumarato) presentavano HIV con la mutazione K65R. Sette di queste mutazioni sono comparse entro  
le prime 48 settimane di trattamento e l'ultima alla 96a settimana. Fino alla 144a settimana non è stato  
osservato nessun ulteriore sviluppo di K65R. Un paziente nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil  
(come fumarato) ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Né dall'analisi genotipica né da quella  
fenotipica sono emerse evidenze di altre vie di insorgenza di resistenza a tenofovir.  
GS-01-934: nello studio clinico randomizzato in aperto (GS-01-934), pazienti con infezione da HIV-1  
naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto, o una terapia con emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato  
ed efavirenz una volta al giorno (n = 255), oppure una combinazione a dose fissa di lamivudina e  
zidovudina (Combivir) due volte al giorno, più efavirenz una volta al giorno (n = 254). I pazienti del  
gruppo di trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato hanno ricevuto Truvada ed  
efavirenz dalla 96a alla 144a settimana. Entrambi i gruppi di trattamento randomizzati presentavano al  
basale concentrazioni plasmatiche di RNA dell'HIV-1 mediane (5,02 e 5,00 log10 copie/ml) e conta di  
cellule CD4 (233 e 241 cellule/mm3) simili. L'endpoint primario di efficacia in questo studio era costituito  
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dal raggiungimento e dal mantenimento di una concentrazione di RNA dell'HIV-1 confermata < 400  
copie/ml per 48 settimane. L'analisi secondaria di efficacia nell'arco di 144 settimane ha incluso la quota  
di pazienti con concentrazioni di RNA dell'HIV-1< 400 copie/ml o < 50 copie/ml e variazioni della conta  
di cellule CD4 rispetto al valore basale.  
I dati relativi all'endpoint primario a 48 settimane hanno mostrato un'efficacia antivirale nettamente  
superiore per la combinazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz, rispetto alla  
combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) ed efavirenz (cfr. Tabella 2). Nella  
tabella 2 sono riportati anche i dati relativi agli endpoint secondari dopo 144 settimane.  
Tabella 2: Dati sull'efficacia dopo 48 e 144 settimane derivati dallo studio GS-01-934, nel quale  
emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz sono stati somministrati a pazienti con  
infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali  
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GS-01-934  
Durata del trattamento 48 settimane  
GS-01-934  
Durata del trattamento 144 settimane  
Emtricitabina/  
tenofovir disoproxil  
Lamivudina/  
Emtricitabina/  
Lamivudina/  
zidovudina/efavirenz tenofovir disoproxil  
fumarato/efavirenz*  
zidovudina/efavirenz  
fumarato/efavirenz  
RNA dell'HIV- 1 84% (206/244)  
< 400 copie/ml  
73% (177/243)  
70% (171/243)  
+158  
71% (161/227)  
58% (133/229)  
56% (130/231)  
+271  
(TLOVR)  
Valore p  
0,002**  
0,004**  
Differenza %  
(IC al 95%)  
11% (dal 4% al 19%)  
13% (dal 4% al 22%)  
RNA dell'HIV- 1 80% (194/244)  
< 50 copie/ml  
64% (146/227)  
(TLOVR)  
Valore p  
0,021**  
0,082**  
Differenza %  
(IC al 95%)  
Variazione  
9% (dal 2% al 17%)  
8% (da -1% al 17%)  
+190  
+312  
media della  
conta di cellule  
CD4 rispetto al  
valore basale  
(cellule/mm3)  
Valore p  
0,002a  
0,089a  
Differenza  
32 (da 9 a 55)  
41 (da 4 a 79)  
(IC al 95%)  
* Pazienti che erano stati trattati con emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz e, dalla  
96a alla 144a settimana, con Truvada ed efavirenz  
** Il valore p si basa sul test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base alla conta di cellule CD4  
iniziale TLOVR = Time to Loss of Virological Response (tempo alla perdita della risposta virologica)  
a Test di Van Elteren  
In tutti i pazienti con valore confermato di RNA dell'HIV > 400 copie/ml alla 48a, 96a o 144a settimana,  
o che hanno interrotto anzitempo lo studio, è stata eseguita una genotipizzazione degli isolati plasmatici  
di HIV-1. Risultati alla 144a settimana:  
•
La mutazione M184V/I è stata riscontrata in 2 dei 19 (10,5%) isolati virali analizzati dei pazienti  
del gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e in 10 dei 29  
(34,5%)  
isolati  
virali  
analizzati  
dei  
pazienti  
del  
gruppo  
trattato  
con  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
lamivudina/zidovudina/efavirenz (valore p < 0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i  
pazienti del gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con quelli del gruppo  
lamivudina/zidovudina).  
•
•
Nessuno dei virus esaminati ha mostrato la mutazione K65R.  
Una resistenza genotipica verso efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata  
nei virus di 13 dei 19 (68%) pazienti del gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil  
fumarato/efavirenz e nei virus di 21 dei 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.  
Dati relativi all'HBV  
La dimostrazione del beneficio di tenofovir disoproxil fumarato nella patologia compensata e  
scompensata, si basa sulle risposte virologiche, biochimiche e sierologiche degli adulti con epatite B  
cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa. I pazienti trattati comprendevano pazienti non trattati in  
precedenza, pazienti pretrattati con lamivudina o adefovir dipivoxil e pazienti che presentavano  
mutazioni di resistenza a lamivudina e/o ad adefovir dipivoxil al basale. Nei pazienti compensati, il  
beneficio è stato dimostrato anche sulla base della risposta istologica.  
Esperienza in pazienti con patologia epatica compensata dopo 48 settimane (studi GS-US-174-0102 e  
GS- US-174-0103): i dati alla 48a settimana derivati da due studi di fase III randomizzati, in doppio  
cieco, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato confrontato con adefovir dipivoxil in pazienti con  
patologia epatica compensata, sono riportati nella tabella 3. Nello studio GS-US-174-0103 sono stati  
trattati 266 pazienti randomizzati HBeAg positivi, mentre nello studio GS-US-174-0102 sono stati trattati  
375 pazienti randomizzati HBeAg negativi e HBeAg positivi .  
In entrambi gli studi, tenofovir disoproxil fumarato è risultato significativamente superiore ad adefovir  
dipivoxil relativamente all'endpoint primario di efficacia: «risposta completa» (definita come titolo di  
DNA dell'HBV < 400 copie/ml e riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell  
senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell). Rispetto al trattamento con adefovir dipivoxil  
10 mg, il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato anche associato a una  
quota significativamente più elevata di pazienti con DNA dell'HBV < 400 copie/ml. Alla 48a settimana,  
entrambi i bracci di trattamento hanno evidenziato risultati simili per quanto riguarda la risposta  
istologica (riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza  
peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell) (cfr. la tabella 3 sottostante).  
Nello studio GS-US-174-0103, alla 48a settimana, una quota significativamente più elevata di pazienti  
nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil ha conseguito valori di ALT normalizzati e una perdita  
dell'HBsAg rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil (cfr. la tabella 3 sottostante).  
Tabella 3: Parametri di efficacia in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi alla 48a  
settimana  
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Studio 174-0102 (HBeAg negativi) Studio 174-0103 (HBeAg positivi)  
Parametro  
Tenofovir disoproxil Adefovir  
Tenofovir disoproxil Adefovir  
245 mg (come  
fumarato)  
n = 250  
dipivoxil 10  
245 mg (come  
dipivoxil 10  
mg n = 125  
49  
fumarato) n = 176 mg n = 90  
Risposta completa (%)a  
Istologia  
71*  
67*  
12  
Risposta istologica (%)b  
72  
69  
74  
68  
Mediana della riduzione del titolo  
di DNA dell'HBV rispetto al valore  
basalec  
-4,7*  
-4,0  
-6,4*  
-3,7  
(log10 copie/ml)  
DNA dell'HBV (%)  
93*  
76  
63  
77  
76*  
68*  
13  
54  
< 400 copie/ml (< 69 UI/ml)  
ALT (%)  
Valori di ALT normalizzatid  
Sierologia (%)  
n/a  
0/0  
n/a  
0/0  
22/21  
3*/1  
18/18  
0/0  
Perdita/sieroconversione  
dell'HBeAg  
Perdita/sieroconversione  
dell'HBsAg  
* Valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05.  
a
Risposta completa definita come titolo di DNA dell'HBV < 400 copie/ml e riduzione di almeno due  
punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di  
Knodell.  
b Riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del  
punteggio di fibrosi di Knodell.  
c La variazione mediana del titolo di DNA dell'HBV rispetto al valore basale riflette soltanto la differenza  
tra  
il valore basale del DNA dell'HBV e il limite di rilevabilità del test utilizzato.  
d La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti  
che avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità al basale.  
n/a = not applicable (non pertinente).  
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Rispetto ad adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato è stato associato a una percentuale  
significativamente più elevata di pazienti con DNA dell'HBV al di sotto del limite di rilevabilità (< 169  
copie/ml [< 29 UI/ml]; limite di quantificazione del test Roche Cobas Taqman per l'HBV) (studio GS-  
US-174-0102; 91%, 56% e studio GS-US-174-0103; 69%, 9%).  
Quando gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 sono stati valutati insieme, la risposta al  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato è risultata comparabile nei pazienti trattati in precedenza  
con nucleosidi (n = 51) e nei pazienti naïve ai nucleosidi (n = 375), così come nei pazienti con valori di  
ALT nella norma al basale (n = 21) e con valori di ALT inizialmente elevati (n = 405). 49 dei 51 pazienti  
precedentemente trattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Il 73% dei  
pazienti precedentemente trattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti naïve ai nucleosidi hanno  
conseguito una risposta completa. Il 90% dei pazienti precedentemente trattati con nucleosidi e l'88%  
dei pazienti naïve ai nucleosidi hanno conseguito una riduzione dei valori di DNA dell'HBV a < 400  
copie/ml. Tutti i pazienti con valori di ALT normali al basale e l'88% dei pazienti con valori di ALT  
inizialmente elevati hanno conseguito una riduzione dei valori di DNA dell'HBV a < 400 copie/ml.  
Esperienze alla 48a settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103: dopo il trattamento in  
doppio cieco per 48 settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 (o con tenofovir  
disoproxil 245 mg (come fumarato) o con adefovir dipivoxil 10 mg), i pazienti potevano passare, senza  
interruzione, al trattamento in aperto con tenofovir disoproxil fumarato. Nello studio GS-US-174-0102,  
il 77% dei pazienti ha proseguito il trattamento per 384 settimane, mentre nello studio GS-US-174-0103  
ha proseguito il trattamento il 61% dei pazienti. Alla 96a, 144a, 192a, 240a, 288a e 384a settimana, la  
soppressione virologica così come la risposta biochimica e sierologica sono state mantenute con il  
trattamento prolungato con tenofovir disoproxil fumarato (cfr. le tabelle 4 e 5 sottostanti).  
Tabella 4: Parametri di efficacia in pazienti compensati HBeAg negativi alla 96a, 144a, 192a, 240a, 288a  
e 384a settimana di trattamento in aperto  
Studio 174-0102 (HBeAg negativi)  
Parametroa  
Tenofovir disoproxil 245 mg (come  
Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a  
tenofovir disoproxil 245 mg (come  
fumarato)  
fumarato)  
n = 250  
n = 125  
Settimana  
96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c  
144f 192h 240j 288m 384p  
DNA dell'HBV (%)  
< 400 copie/ml  
(< 69 UI/ml)  
90  
87  
84  
83  
80  
74  
89  
88  
87  
77  
84  
76  
84  
76  
ALT (%)  
72  
73  
67  
70  
68  
64  
68  
70  
74  
69  
Valori di ALT normalizzatid  
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Sierologia (%)  
n/a  
n/a  
0/0  
n/a  
0/0  
n/a  
0/0  
n/a  
0/0  
n/a  
n/a  
0/0  
n/a  
0/0  
n/a  
0/0  
n/a  
n/a  
n/a  
Perdita/sieroconversione  
dell'HBeAg  
Perdita/sieroconversione 0/0  
1/1n  
0/0k 1/1n 1/1n  
dell'HBsAg  
a Basato sull'algoritmo di valutazione a lungo termine (analisi LTE): vengono inclusi nel denominatore i  
pazienti che hanno interrotto il trattamento prima della 384a settimana a causa di un endpoint definito  
dal protocollo, così come quelli che hanno completato la 384a settimana.  
b 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 48 settimane  
di trattamento in aperto.  
c
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 48 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
d La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti  
che avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità al basale.  
e 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 96 settimane  
di trattamento in aperto.  
f
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 96 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
g
48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 144  
settimane di trattamento in aperto.  
h
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 144 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
i 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 192 settimane  
di trattamento in aperto.  
j
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 192 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
k
Un paziente di questo gruppo è risultato per la prima volta HBsAg negativo alla visita eseguita alla  
240a settimana ed è rimasto negativo fino al termine della raccolta dei dati. La perdita dell'HBsAg del  
paziente, tuttavia, è stata confermata in modo definitivo alla visita successiva.  
l 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 240 settimane  
di trattamento in aperto.  
m
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 240 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
n I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan-Meier, escludendo  
i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto  
(KM- TDF).  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
o
48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 336  
settimane di trattamento in aperto.  
p
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 336 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
n/a = not applicable (non pertinente).  
Tabella 5: Parametri di efficacia in pazienti compensati HBeAg positivi alla 96a, 144a, 192a, 240a, 288a  
e 384a settimana di trattamento in aperto  
Studio 174-0103 (HBeAg positivi)  
Parametroa  
Tenofovir disoproxil 245 mg (come  
Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a  
fumarato)  
n = 176  
tenofovir disoproxil 245 mg (come  
fumarato)  
n = 90  
Settimana  
96b  
144e  
72  
192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n  
384p  
61  
DNA dell'HBV (%)  
< 400 copie/ml  
(< 69 UI/ml)  
76  
68  
64  
61  
56 74  
71  
72  
59  
66  
56  
65  
ALT (%)  
60  
55  
56  
46  
47  
47 65  
61  
57  
56  
Valori di ALT normalizzatid  
Sierologia (%)  
26/  
23  
29/  
23  
34/  
25  
38/  
30  
37/ 30/ 24/  
25 20 20  
33/ 36/  
38/  
31  
40/  
31  
35/  
24  
Perdita/sieroconversione  
dell'HBeAg  
26  
30  
5/  
4
8/  
6g  
11/  
8g  
11/  
8l  
12/ 15/ 6/  
8l 12l  
8/  
7g  
8/  
7g  
10/  
10l  
11/  
10l  
13/  
11l  
Perdita/sieroconversione  
dell'HBsAg  
5
a Basato sull'algoritmo di valutazione a lungo termine (analisi LTE): vengono inclusi nel denominatore i  
pazienti che hanno interrotto il trattamento prima della 384a settimana a causa di un endpoint definito  
dal protocollo, così come quelli che hanno completato la 384a settimana.  
b 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 48 settimane  
di trattamento in aperto.  
c
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 48 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
d La popolazione considerata per l'analisi della normalizzazione dei valori di ALT includeva solo pazienti  
che avevano valori di ALT oltre il limite superiore di normalità al basale.  
e 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 96 settimane  
di trattamento in aperto.  
39 / 48  
1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
f
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 96 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
g I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan-Meier, includendo  
i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto  
(KM- ITT).  
h
48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 144  
settimane di trattamento in aperto.  
i
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 144 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
j 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 192 settimane  
di trattamento in aperto.  
k
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 192 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
l I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull'analisi di Kaplan-Meier, escludendo  
i dati raccolti dopo l'aggiunta di emtricitabina al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto  
(KM- TDF).  
m
48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 240  
settimane di trattamento in aperto.  
n
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 240 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
o
48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da 336  
settimane di trattamento in aperto.  
p
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da 336 settimane di  
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
Per 331/489 pazienti che sono rimasti negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, fino alla 240a  
settimana, erano disponibili dati accoppiati della biopsia epatica al basale e alla 240a settimana  
(cfr.Tabella 6). Il 95% (225/237) dei pazienti non affetti da cirrosi al basale e il 99% (93/94) dei pazienti  
affetti da cirrosi al basale, non presentava alcuna variazione o presentava un miglioramento della fibrosi  
(punteggio di fibrosi secondo Ishak). Dei 94 pazienti affetti da cirrosi al basale (punteggio di fibrosi  
secondo Ishak 5-6), il 26% (24) non ha presentato alcuna variazione del punteggio di fibrosi secondo  
Ishak, il 72% (68) ha mostrato una regressione della cirrosi entro la 240a settimana, con una riduzione  
del punteggio di fibrosi secondo Ishak di almeno 2 punti.  
Tabella 6: Risposta istologica (%) alla 240a settimana rispetto al valore basale, in pazienti compensati  
HBeAg negativi e HBeAg positivi  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Studio 174-0102 (HBeAg negativi)  
Studio 174-0103 (HBeAg positivi)  
Tenofovir disoproxil Adefovir dipivoxil 10  
Tenofovir  
Adefovir dipivoxil 10  
245 mg (come  
mg con passaggio disoproxil 245 mg mg con passaggio a  
fumarato)  
n = 250c  
a tenofovir  
disoproxil 245 mg  
(come fumarato)  
n = 125d  
(come fumarato) tenofovir disoproxil  
n = 176c  
245 mg (come  
fumarato)  
n = 90d  
Risposta  
88  
85  
90  
92  
istologicaa,b  
[130/148]  
[63/74]  
[63/70]  
[36/39]  
(%)  
a
La popolazione considerata per l'analisi dei dati istologici includeva solo pazienti per cui erano  
disponibili i dati della biopsia epatica (mancanti = esclusi) entro la 240a settimana. La risposta dopo  
l'aggiunta di emtricitabina è esclusa (totale di 17 pazienti in entrambi gli studi).  
b Riduzione di almeno due punti del punteggio di infiammazione di Knodell, senza peggioramento del  
punteggio di fibrosi di Knodell.  
c 48 settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco, seguite da un massimo  
di 192 settimane di trattamento in aperto.  
d
48 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco, seguite da un massimo di 192  
settimane di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto.  
Esperienze nei pazienti con coinfezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina: in uno studio  
randomizzato, controllato in doppio cieco, della durata di 48 settimane, con tenofovir disoproxil 245 mg  
(come fumarato) in pazienti con coinfezione da HIV-1 ed epatite B cronica, precedentemente trattati  
con lamivudina (studio ACTG 5127), il livello sierico medio di DNA dell'HBV nei pazienti del braccio di  
trattamento con tenofovir era 9,45 log10 copie/ml (n = 27) all'inizio della terapia. Il trattamento con  
tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato associato a una variazione media dei livelli sierici  
di DNA dell'HBV di -5,74 log10 copie/ml (n = 18), rispetto al valore basale, nei pazienti per i quali erano  
disponibili i dati a 48 settimane. Inoltre, alla 48a settimana, il 61% dei pazienti aveva valori di ALT  
normali.  
Esperienze nei pazienti con replicazione virale persistente: l'efficacia e la sicurezza di tenofovir  
disoproxil 245 mg (come fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) più 200 mg di  
emtricitabina sono state valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco (studio GS-US-174-0106),  
in pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi, che presentavano viremia persistente (DNA dell'HBV  
≥1000 copie/ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane. All'inizio  
dello studio, il 57% dei pazienti randomizzati a tenofovir disoproxil fumarato, versus il 60% dei pazienti  
randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato, era stato precedentemente trattato con  
lamivudina. Complessivamente, alla 24a settimana il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato ha  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
determinato titoli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml (< 69 UI/ml) nel 66% (35/53) dei pazienti, versus il  
69% (36/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (p = 0,672). Inoltre,  
il 55% (29/53) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato aveva valori di DNA dell'HBV al di  
sotto del limite di rilevabilità (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml]; limite di quantificazione del test Roche Cobas  
Taqman per l'HBV), versus il 60% (31/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil  
fumarato (p = 0,504). Le comparazioni fra i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane sono di difficile  
interpretazione, in quanto i medici avevano la possibilità di intensificare il trattamento con la  
somministrazione di emtricitabina in aperto in aggiunta a tenofovir disoproxil fumarato. Sono in corso  
studi a lungo termine per valutare il rapporto beneficio/rischio della doppia terapia con emtricitabina più  
tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con monoinfezione da HBV.  
Esperienze in pazienti con patologia epatica scompensata dopo 48 settimane: lo studio GS-US-174-  
0108 è uno studio randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, per la valutazione della sicurezza  
e dell'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato  
(n = 45) ed entecavir (n = 22), in pazienti con patologia epatica scompensata. Nel gruppo di trattamento  
con tenofovir disoproxil fumarato, i pazienti avevano al basale un punteggio di Child-Pugh-Turcotte  
medio di 7,2, valori medi di DNA dell'HBV di 5,8 log10 copie/ml e valori sierici medi di ALT di 61 U/l. Il  
42% (19/45) dei pazienti era stato precedentemente trattato per almeno 6 mesi con lamivudina, il 20%  
(9/45) era stato precedentemente trattato con adefovir dipivoxil e 9 pazienti su 45 (20%) presentavano  
al basale mutazioni di resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil. Gli endpoint comprimari di  
sicurezza erano costituiti dall'interruzione del trattamento dovuta a un effetto collaterale e da un  
aumento confermato della creatinina sierica ≥0,5 mg/dl o da un livello confermato di fosfato sierico < 2  
mg/dl.  
Dei pazienti con punteggio di Child-Pugh-Turcotte ≤9, il 74% (29/39) del gruppo trattato con tenofovir  
disoproxil fumarato e il 94% (33/35) del gruppo trattato con emtricitabina più tenofovir disoproxil  
fumarato hanno raggiunto valori di DNA dell'HBV < 400 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento.  
Nel complesso, i dati derivati da questo studio sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive sulla  
comparazione tra emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato, versus tenofovir disoproxil fumarato  
(cfr. Tabella 7 sottostante).  
Tabella 7: Parametri di sicurezza ed efficacia nei pazienti scompensati dopo la 48a settimana  
Studio 174-0108  
Parametro  
Entecavir (0,5  
mg o 1 mg)  
n = 22  
Tenofovir disoproxil  
245 mg (come  
fumarato)  
Emtricitabina  
200 mg/tenofovir disoproxil  
245 mg (come fumarato)  
(n = 45)  
(n = 45)  
Intolleranza n (%)a  
3 (7%)  
2 (4%)  
2 (9%)  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
Aumento confermato della  
creatinina sierica ≥0,5 mg/dl rispetto  
al basale, o livello confermato di  
fosfato sierico < 2 mg/dl  
n (%)b  
4 (9%)  
3 (7%)  
1 (5%)  
DNA dell'HBV n (%) < 400 copie/ml  
31/44 (70%)  
25/44 (57%)  
7/27 (26%)  
36/41 (88%)  
31/41 (76%)  
12/25 (48%)  
16/22  
(73%)  
n (%)  
ALT n (%)  
12/22  
(55%)  
Valori di ALT normali  
Riduzione del punteggio CPT ≥2  
5/12  
punti, rispetto al basale n (%)  
(42%)  
Variazione media del punteggio  
CPT, rispetto al basale  
-0,8  
-1,8  
-0,9  
-2,3  
-1,3  
-2,6  
Variazione media del punteggio  
MELD, rispetto al basale  
a Valore p di confronto dei gruppi con tenofovir in combinazione versus il gruppo entecavir = 0,622.  
b Valore p di confronto dei gruppi con tenofovir in combinazione versus il gruppo entecavir = 1,000.  
CPT = Child-Pugh-Turcotte  
Resistenza clinica: 426 pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS-US-  
174- 0103, n = 176), che erano stati inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con  
tenofovir disoproxil fumarato e successivamente passati al trattamento con tenofovir disoproxil  
fumarato in aperto, sono stati valutati per le variazioni genotipiche della polimerasi dell'HBV rispetto al  
valore basale. I test genotipici eseguiti in tutti i pazienti che presentavano livelli di DNA dell'HBV > 400  
copie/ml alla 48a (n = 39), 96a (n = 24), 144a (n = 6), 192a (n = 5), 240a (n = 4), 288a (n = 6) e 384a  
settimana (n = 2) di monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato hanno evidenziato che non si sono  
sviluppate mutazioni associate a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.  
215 pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivi (GS-US-174-0103, n = 90),  
inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil e successivamente  
passati al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto, sono stati valutati per le variazioni  
genotipiche della polimerasi dell'HBV rispetto al valore basale. Le analisi genotipiche eseguite in tutti i  
pazienti che presentavano valori di DNA dell'HBV > 400 copie/ml alla 48a (n = 16), 96a (n = 5), 144a (n  
= 1), 192a (n = 2), 240a (n = 1), 288a (n = 1) e 384a settimana (n = 2) di monoterapia con tenofovir  
disoproxil fumarato hanno evidenziato che non si sono sviluppate mutazioni associate a resistenza a  
tenofovir disoproxil fumarato.  
Nello studio GS-US-174-0108, 45 pazienti (inclusi 9 pazienti con mutazioni di resistenza a lamivudina  
e/o adefovir dipivoxil al basale) hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato per un periodo di 48  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
settimane. I dati di genotipizzazione derivati da coppie di isolati dell'HBV, al basale e durante il  
trattamento, erano disponibili per 6/8 pazienti con valori di DNA dell'HBV > 400 copie/ml. In questi isolati  
non sono state identificate sostituzioni aminoacidiche associate a resistenza a tenofovir disoproxil  
fumarato.  
Farmacocinetica  
Assorbimento  
Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti con infezione da HIV, tenofovir  
disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. In caso di assunzione a  
digiuno, la concentrazione massima di tenofovir è stata raggiunta entro un'ora, la Cmax e la AUC (valore  
medio ± DS) (% CV) erano pari a 296 ± 90 ng/ml (30%) e 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità  
orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è risultata di circa il 25%. Rispetto  
all'assunzione a digiuno, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato insieme a un pasto ricco di grassi  
o a un pasto leggero ha determinato un ritardo di circa tre quarti d'ora nel raggiungimento della  
concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell'AUC di tenofovir di circa il 35% e della Cmax di  
tenofovir di circa il 15%. Viread dovrebbe essere assunto durante un pasto al fine di aumentare la  
biodisponibilità di tenofovir.  
Distribuzione  
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è risultato  
approssimativamente di 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente  
distribuito nell'intero organismo. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche  
umane è risultato, nell'intervallo di concentrazione tra 0,01 e 25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine  
plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).  
Metabolismo  
Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati per gli  
enzimi del CYP450. Tenofovir non ha inibito in vitro, anche a concentrazioni notevolmente superiori (~  
300 volte) a quelle in vivo, la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei principali isoenzimi  
umani del CYP450 coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 o  
CYP2E1). Vi è stata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del  
substrato del CYP1A. Sulla base di questi dati, è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente  
significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicamenti metabolizzati dal CYP450.  
Eliminazione  
Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12 a 18 ore. Tenofovir  
viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia mediante un sistema di trasporto  
tubulare attivo, dove dopo somministrazione endovenosa circa il 70-80% della dose viene escreta  
immodificata con le urine. La clearance apparente di tenofovir è risultata in media pari a 307 ml/min. La  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
clearance renale è stata stimata a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione  
glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di  
tenofovir.  
Linearità/non linearità  
La farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato è risultata indipendente dalla dose di tenofovir  
disoproxil fumarato in un intervallo compreso tra 75 e 600 mg, e l'uso ripetuto, indipendentemente dal  
dosaggio testato, non ha influito su di essa.  
Farmacocinetica intracellulare  
In cellule mononucleate del sangue periferico (PBMCs) non proliferanti, l'emivita intracellulare di  
tenofovir difosfato era di circa 50 ore, mentre l'emivita nelle PBMCs stimolate da fitoemoagglutinina era  
di circa 10 ore.  
Cinetica di gruppi di pazienti speciali Età, sesso ed etnia  
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica sull'utilizzo di tenofovir in bambini e adolescenti (età  
inferiore ai 18 anni).  
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica sull'utilizzo di tenofovir in pazienti anziani (età  
superiore ai 65 anni).  
La farmacocinetica di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile è comparabile.  
La farmacocinetica non è stata specificamente studiata nei diversi gruppi etnici.  
Disturbi della funzionalità epatica  
Tenofovir disoproxil fumarato è stato utilizzato come dose singola da 300 mg in pazienti senza infezione  
da HIV e senza infezione da HBV con disturbi della funzionalità epatica di differente severità (definizione  
secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Come mostrato dal riepilogo seguente, la  
farmacocinetica di tenofovir in pazienti con disturbo della funzionalità epatica non ha presentato  
variazioni sostanziali.  
Normale Compromissione della funzionalità epatica  
(n = 8)  
Moderata (n = 7)  
Severa (n = 8)  
Cmax (ng/ml)  
Valore medio  
223  
289 (+30%)  
46,0%  
305  
(+37%)  
% CV  
34,8%  
24,8%  
AUC0-∞ (ng•h/ml)  
Valore medio  
2050  
2310 (+13%)  
2740 (+34%)  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
% CV  
50,8%  
43,5%  
44,0%  
Disturbi della funzionalità renale  
I parametri farmacocinetici di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sono stati determinati dopo  
somministrazione singola a pazienti senza infezione da HIV e senza infezione da HBV, con disturbi  
della funzionalità renale di diversa severità. Il grado di severità del disturbo della funzionalità renale è  
stato determinato sulla base del valore basale della clearance della creatinina (ClCr) (funzionalità renale  
normale ClCr >80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve ClCr = 50-79 ml/min, disturbo  
della funzionalità renale di grado moderato ClCr = 30-49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di  
grado severo ClCr = 10-29 ml/min).  
L'esposizione media (% coefficiente di variazione [% CV]) a tenofovir è aumentata da 2185 ng•h/ml  
(12%) nei pazienti con funzionalità renale normale, a 3064 ng•h/ml (30%) nei pazienti con disturbo della  
funzionalità renale di grado lieve, a 6009 ng•h/ml (42%) nei pazienti con disturbo della funzionalità  
renale di grado moderato e a 15'985 ng•h/ml (45%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale  
di grado severo. È prevedibile che la raccomandazione espressa per i pazienti con disturbi della  
funzionalità renale di prolungare l'intervallo di somministrazione determini concentrazioni plasmatiche  
massime più elevate, e valori di Cmin inferiori, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non  
sono note le implicazioni cliniche di questa osservazione.  
In pazienti dializzati con patologia renale allo stadio terminale (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <  
10 ml/min), nell'intervallo tra due trattamenti di emodialisi si è verificato un aumento marcato  
dell'esposizione a tenofovir nell'arco di 48 ore, con un valore medio di Cmax pari a 1032 ng/ml e un'AUC0-  
48h media pari a 42'857 ng•h/ml (29%).  
Si raccomanda un aggiustamento dell'intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil 245 mg  
(come fumarato) nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (cfr. «Posologia/impiego» e  
«Controindicazioni»).  
La farmacocinetica di tenofovir non è stata studiata in pazienti non dializzati con clearance della  
creatinina < 10 ml/min e nei pazienti con patologia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi  
peritoneale o ad altre forme di dialisi. Tenofovir è controindicato in questi pazienti.  
Dati preclinici  
Studi preclinici condotti su ratti, cani e scimmie hanno mostrato una tossicità a carico degli organi  
bersaglio, ossia del tratto gastrointestinale, dei reni e delle ossa, e una riduzione della concentrazione  
del fosfato sierico. È stata diagnosticata una tossicità ossea sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di  
ridotta densità minerale ossea (ratti e cani). I risultati degli studi condotti su ratti e scimmie hanno  
indicato una riduzione dell'assorbimento intestinale del fosfato correlata al principio attivo, con  
potenziale riduzione secondaria della densità minerale ossea. I meccanismi alla base di queste tossicità  
non sono completamente noti.  
Tossicità per la riproduzione  
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1. Informazione professionale dei medicamenti per uso umano  
I dati preclinici per tenofovir disoproxil fumarato degli studi convenzionali su tossicità per la riproduzione  
e per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.  
Genotossicità e cancerogenicità  
Due dei tre studi condotti in vitro sulla genotossicità di tenofovir disoproxil fumarato sono risultati positivi.  
Tenofovir disoproxil fumarato ha dimostrato risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo. Il test del  
micronucleo in vivo è risultato tuttavia negativo.  
In uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui ratti, tenofovir disoproxil fumarato utilizzato per via  
orale non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.  
Uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una più bassa  
incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale di tenofovir  
disoproxil fumarato nel tratto gastrointestinale con posologie di 600 mg/kg al giorno. Benché il  
meccanismo d'insorgenza dei tumori non sia chiaro, è improbabile che i risultati di questo studio siano  
rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.  
Altre indicazioni  
Incompatibilità  
Non applicabile.  
Stabilità  
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.  
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento  
Tenere fuori dalla portata dei bambini.  
Non conservare a temperature superiori a 30°C.  
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.  
Tenere ben chiuso il flacone.  
Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.  
Numero dell'omologazione  
Numero dell'omologazione (Medicamento originale)  
56251 (Swissmedic)  
Numero dell'omologazione (Medicamento importato in parallelo)  
70372 (Swissmedic) (Slovacchia)  
Confezioni  
Medicamento originale  
Disponibile per n. omologazione: 56251  
Compresse rivestite con film da 245 mg: 30. [A]  
Medicamento importato in parallelo  
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Disponibile per n. omologazione: 70372  
Compresse rivestite con film da 245 mg: 30. [A]  
Titolare dell'omologazione  
Titolare dell'omologazione (Originale)  
Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug  
Titolare dell'omologazione (Importatore)  
EurimPharm Swiss AG, 9015 San Gallo  
Stato dell'informazione  
Giugno 2024  
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