1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Viread^®, comprimés pelliculés

Médicament importé conformément à l’article 14, al. 2 et 3 de la loi sur les produits thérapeutiques

(importation parallèle) correspondant à Viread, comprimés pelliculés (numéro d’autorisation 56251) de

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug (titulaire de l’autorisation).

Composition

Principes actifs

Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).

Excipients

Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572),

cellulose microcristalline (E460), amidon prégélatinisé.

Enrobage: triacétine (E1518), hypromellose (E464), laque aluminique d'indigotine (E132), lactose

monohydraté, dioxyde de titane (E171).

Un comprimé pelliculé de Viread contient 164 mg de lactose monohydraté.

Un comprimé pelliculé de Viread contient 3,8 mg de sodium.

La composition est conforme aux informations données dans la notice d’emballage étrangère.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de

ténofovir disoproxil).

Indications/Possibilités d’emploi

Infection par le VIH-1

Viread est indiqué en association avec l'emtricitabine ou la lamivudine et avec un inhibiteur non

nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des

adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral.

Viread ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des

inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de

médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et

«Interactions».

Viread est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des

patients âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et en échec virologique suite à un traitement par

association d'antirétroviraux (ART). La démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d'infection

par le VIH-1 s'appuie sur des études d'intensification dans lesquelles Viread était ajouté à l'ART

préexistant. La majorité des patients recevaient une trithérapie contre le VIH et étaient en échec

virologique précoce (<10'000 copies d'ARN du VIH/ml), avec la plus grande partie d'entre eux ayant

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moins de 5000 copies d'ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Viread chez les patients ayant plus de 10'000

copies d'ARN du VIH/ml n'est actuellement pas connu.

En décidant de modifier le schéma thérapeutique de patients infectés par le VIH-1 en échec de

traitement antirétroviral, les différents profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi

que les antécédents thérapeutiques doivent être soigneusement considérés. Un test de résistance,

pour autant qu'il existe, peut être utile.

Infection par le virus de l'hépatite B

Viread est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant:

•

une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une

élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation

hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir «Propriétés/Effets», «Données

relatives au VHB», «Efficacité clinique»).

•

une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésirables»;

et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH

et/ou de l'hépatite B chronique.

Adultes

La dose recommandée de Viread pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B

chronique est de 245 mg de ténofovir disoproxil (1 comprimé pelliculé), à prendre une fois par jour avec

un repas.

Durée du traitement

Hépatite B chronique: La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être

envisagé comme suit:

•

Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au

moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et

indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs

ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»).

Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être déterminés régulièrement après l'arrêt

du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.

•

Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins

jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas

de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière du schéma

thérapeutique est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste

adaptée au patient.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

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Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique

(voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique

modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de

l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).

Si le traitement avec Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans

co- infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe

d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients

présentant une insuffisance rénale.

On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Viread chez les

patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min)

et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la

créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une

insuffisance rénale, Viread devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du

traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les

administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues

des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de Viread chez les patients

présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé

d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur

une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique

de fumarate de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH ni par le VHB présentant

divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est

pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées

chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de comprimés

offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'ajuster convenablement la posologie. Par conséquent,

l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de

traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme

suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).

Cet ajustement de la posologie n'a pas été confirmé dans le cadre d'études cliniques. Des simulations

indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait

aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est

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pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir

«Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients non dialysés (clairance de la créatinine <10 ml/min): Aucune recommandation posologique n'a

pu être établie pour les patients non dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min. Par

conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.

Patients dialysés: L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez les patients dialysés.

Patients âgés

Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les

patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de

Viread à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale

chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Viread n'ont pas été établies chez les patients en dessous de 18

ans. Viread ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents jusqu'à ce que des données

supplémentaires pour cette classe d'âge soient disponibles.

Mode d'administration

Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Viread peut être délité dans environ

100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.

Contre-indications

•

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <10 ml/min.

Patients dialysés.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale

Viread n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage

susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une

prudence particulière.

Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB

avant de commencer le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir ci-dessous «Co-infection

par le VIH-1 et l'hépatite B»).

Co-administration d'autres médicaments

•

Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir

disoproxil.

Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament

contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).

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•

La co-administration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration

de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60%

de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables

liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique,

parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de

didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de

CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de

didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le

traitement de l'infection par le VIH- 1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine

à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec

virologique (voir aussi «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).

Trithérapie par INTI resp. INNTI

Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade

précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de fumarate de ténofovir

disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz

ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que

les triples associations de INTI en général contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas

recommandées.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, prétraités

par des antirétroviraux et en échec total de traitements antérieurs (> 100'000 copies d'ARN du VIH/ml).

Si le ténofovir est utilisé dans ce groupe de patients, un contrôle étroit du nombre de copies d'ARN du

VIH est nécessaire pour vérifier l'effet du ténofovir dans cette situation particulière. Bien que des

données manquent encore dans ce domaine, il est recommandé, selon les possibilités, d'associer un

ou plusieurs médicaments antirétroviraux non encore utilisés chez ces patients. Des patients avec une

charge supérieure à 100'000 copies d'ARN du VIH ont également été inclus dans l'étude menée avec

les patients naïfs de tout traitement antirétroviral.

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un

ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas

toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à

un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas

échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets

indésirables»).

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le

plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de

dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH,

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait

principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement

rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques

(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles

neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,

troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est

pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des

analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en

particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues

nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique

et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet

d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces

données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement

antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au

cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration

de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines

lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque

traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des

directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront

être pris en charge selon l'évaluation clinique.

Fonction rénale

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose

tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi

que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de

l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets

indésirables»).

Le profil rénal de sécurité d'emploi de Viread n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients

présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du

traitement par Viread et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et

phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois

par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté

des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus

fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

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Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées

concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui

présentent une insuffisance rénale modérée à sévère. L'exposition au ténofovir peut être fortement

augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min. Par conséquent, le

fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels

du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale

sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée.

Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être ajusté

et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode

d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Chez tous les patients traités par Viread présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou

une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un

bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire

devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets

indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Viread doit être ajusté en conséquence (voir

«Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Viread doit aussi être envisagée chez les

patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure

à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi

être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été

identifiée.

L'utilisation de Viread doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des

médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le

ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si

l'association de Viread et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit

être surveillée une fois par semaine.

Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire

non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients

traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.

Si le fumarate de ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une

surveillance adéquate de la fonction rénale.

Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate

de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou

le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir

«Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la

protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de

risque d'insuffisance rénale.

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des

médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport

human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu

comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la

sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les

paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale

impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-

administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de

nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Maladie hépatique

Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique

modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de

l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).

Les données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une

transplantation hépatique sont très limitées.

On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir

disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un

score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets

indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent

faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.

Exacerbations de l'hépatite

Exacerbations de la maladie au cours du traitement: Les exacerbations spontanées de l'hépatite B

chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique

d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter alors que les

taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par le

ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines

de traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux

sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique

de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose présentent un

risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent

donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.

Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement: Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont

également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les

exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et

semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales,

ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan

clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si

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nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints

d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une

exacerbation de l'hépatite post- traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer

fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Co-infection par l'hépatite C ou D

Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le

virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B

En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être

utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique

active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et

doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte

hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que

les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir

«Exacerbations de l'hépatite»).

Administration de certains virostatiques de l'hépatite C

En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il est prouvé que les concentrations

plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection

par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou

cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de

lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster

pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration

de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de fumarate de

ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou

darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru

d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir associé au fumarate de ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de

protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables

liés au fumarate de ténofovir disoproxil.

Mutations K65R

Viread ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des

souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du

ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).

Transmission du VHB/VIH

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Hépatite B chronique

Les patients doivent être informés que le fumarate de ténofovir disoproxil ne prévient pas le risque de

transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de

précaution adaptées doivent continuer à être prises.

VIH-1

Il existe un risque de la transmission sexuelle du VIH si l'ART prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou

si la suppression virale ne peut être atteinte et maintenue. Les résultats des études observationnelles

montrent qu'il n'y a pas de risque d'une transmission sexuelle lorsqu'une suppression virale est atteinte

et maintenue.

Infections opportunistes

Chez les patients infectés par le VIH, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications

liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Viread ou tout autre traitement

antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté

dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction

inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au

moment

de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des

symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou

mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples

pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou

localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être

évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également

été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est

plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation

d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas

d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée

au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils

éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Effet sur les os

Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des

douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la

10 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le

fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).

Dans des études cliniques contrôlées, randomisées, d'une durée allant jusqu'à 144 semaines chez des

patients infectés par le VIH ou le VHB, une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral

density, BMD) a été observée sous ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de

la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD

chez les patients qui avaient reçu du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement

contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au

fumarate de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de

ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être

envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures osseuses.

En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées un avis médical adéquat doit être demandé.

Excipients

Viread contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Viread est

essentiellement «sans sodium».

Viread contient 164 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose,

un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le

potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant le fumarate de ténofovir disoproxil associés

à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Utilisation concomitante non recommandée

(voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.

Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du

ténofovir alafénamide.

Didanosine: La co-administration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).

Trithérapie par INTI resp. INNTI: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances

ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration

de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et

didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est

pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du fumarate

de ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.

11 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation de Viread doit être évitée en cas de traitement

concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides,

l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou

l'interleukine- 2).

Co-administration de médicaments antirétroviraux

Le fumarate de ténofovir disoproxil a été étudié chez les volontaires sains en association à l'atazanavir,

la didanosine, l'emtricitabine, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz et le lopinavir/ritonavir.

Abacavir, emtricitabine, tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir et saquinavir (potentialisé

par le ritonavir): La co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'a induit aucune

interaction cliniquement significative.

D'autres interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées

dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de

modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).

Tableau 1: Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments antirétroviraux

Médicament par classe

thérapeutique

Effets sur les

Recommandation

concernant l'association avec

Viread

concentrations de

médicament

Pourcentage moyen de

variation de l'ASC, la C_max

la C_min

,

Anti-infectieux

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir/

Atazanavir:

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

Fumarate de ténofovir disoproxil (300 ASC: ↓ 25%

mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

C_max: ↓ 28%

C_min: ↓ 26%

Ténofovir:

renforcer les effets

ASC: ↑ 37%

C_max: ↑ 34%

C_min: ↑ 29%

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

12 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Darunavir/Ritonavir/

Darunavir:

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

Fumarate de ténofovir disoproxil (300 Aucun effet significatif sur

mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

les paramètres

pharmacocinétiques du

darunavir/ritonavir.

Ténofovir:

renforcer les effets

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

ASC: ↑ 22%

C_min: ↑ 37%

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

Lopinavir/Ritonavir/

Lopinavir/Ritonavir:

Fumarate de ténofovir disoproxil (400 Aucun effet significatif sur

mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

les paramètres

pharmacocinétiques du

lopinavir/ritonavir.

Ténofovir:

renforcer les effets

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

ASC: ↑ 32%

C_max: ↔

C_min: ↑ 51%

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

INTIs

Adéfovir dipivoxil

ASC: ↔

Le fumarate de ténofovir

disoproxil ne doit pas être

co-administré avec l'adéfovir

dipivoxil (voir «Mises en

garde et précautions»).

L'administration

C_max: ↔

Didanosine

La co-administration de

fumarate de ténofovir

disoproxil et de didanosine

a entraîné une

concomitante de fumarate de

ténofovir disoproxil et de

didanosine n'est pas

augmentation de 40 à 60% recommandée (voir «Mises

de l'exposition systémique

à la didanosine pouvant

en garde et précautions»).

13 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

augmenter le risque d'effets

indésirables liés à la

didanosine. De rares cas

de pancréatite et d'acidose

lactique, parfois fatals, ont

été rapportés. La co-

administration de fumarate

de ténofovir disoproxil et de

didanosine à une dose de

400 mg par jour a été

associée à une baisse

significative du taux de

CD4, pouvant être due à

une interaction

intracellulaire ayant pour

effet d'augmenter les taux

de didanosine

phosphorylée (c'est-à-dire

active). Dans plusieurs

associations testées pour le

traitement de l'infection par

le VIH-1, la co-

administration d'un plus

faible dosage de

didanosine à 250 mg et de

fumarate de ténofovir

disoproxil a été associée à

des taux élevés d'échec

virologique.

Entécavir

ASC: ↔

Aucune interaction

C_max: ↔

pharmacocinétique

cliniquement significative n'a

été observée lors de la co-

administration du fumarate

de ténofovir disoproxil avec

entécavir.

Antiviraux contre l'hépatite C

14 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

Lédipasvir:

ASC: ↑ 96%

C_max: ↑ 68%

C_min: ↑ 118%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Des concentrations

plasmatiques accrues de

ténofovir, attribuables à

l'administration combinée de

fumarate de ténofovir

disoproxil, de

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)¹

C_max: ↔

GS-331007²:

lédipasvir/sofosbuvir et

d'atazanavir/ritonavir peuvent

augmenter les effets

ASC: ↔

C_max: ↔

indésirables associés au

fumarate de ténofovir

disoproxil, y compris des

troubles de la fonction

rénale. La sécurité d'emploi

du fumarate de ténofovir

disoproxil administré avec le

lédipasvir/sofosbuvir et un

booster pharmacocinétique

(p.ex. ritonavir ou cobicistat)

n'a pas fait l'objet d'études

suffisantes.

C_min: ↑ 42%

Atazanavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 63%

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 45%

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

S'il n'existe aucune

C_min: ↔

alternative, cette

Ténofovir:

ASC: ↔

combinaison doit être utilisée

avec prudence et

C_max: ↑ 47%

C_min: ↑ 47%

surveillance étroite de la

fonction rénale (voir «Mises

en garde et précautions»).

Des concentrations

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

Lédipasvir:

ASC: ↔

plasmatiques accrues de

ténofovir, attribuables à

l'administration combinée de

fumarate de ténofovir

disoproxil, de

C_max: ↔

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

C_min: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 27%

C_max: ↓ 37%

GS-331007²:

ASC: ↔

(200 mg/300 mg q.d.)¹

lédipasvir/sofosbuvir et de

darunavir/ritonavir, peuvent

augmenter les effets

15 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

C_max: ↔

indésirables associés au

fumarate de ténofovir

C_min: ↔

Darunavir:

ASC: ↔

disoproxil, y compris des

troubles de la fonction

C_max: ↔

rénale. La sécurité d'emploi

du fumarate de ténofovir

disoproxil administré avec le

lédipasvir/sofosbuvir et un

booster pharmacocinétique

(p.ex. ritonavir ou cobicistat)

n'a pas fait l'objet d'études

suffisantes.

C_min: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 48%

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

S'il n'existe aucune

C_min: ↔

alternative, cette

Ténofovir:

ASC: ↑ 50%

C_max: ↑ 64%

C_min: ↑ 59%

combinaison doit être utilisée

avec prudence et

surveillance étroite de la

fonction rénale (voir «Mises

en garde et précautions»).

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

renforcer les effets

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Lédipasvir:

ASC: ↓ 34%

Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de C_max: ↓ 34%

ténofovir disoproxil

C_min: ↓ 34%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

Éfavirenz:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

16 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 98%

C_max: ↑ 79%

C_min: ↑ 163%

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Lédipasvir:

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

ASC: ↔

Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de C_max: ↔

ténofovir disoproxil

C_min: ↔

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

renforcer les effets

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

C_max: ↔

GS-331007²:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 40%

C_max: ↔

C_min: ↑ 91%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir

(50 mg q.d.) +

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

C_max: ↔

GS-331007²:

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

ASC: ↔

renforcer les effets

(200 mg/300 mg q.d.)

C_max: ↔

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

C_min: ↔

Lédipasvir:

ASC: ↔

17 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

C_max: ↔

doit être surveillée

C_min: ↔

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

Dolutégravir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 65%

C_max: ↑ 61%

C_min: ↑ 115%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100

mg q.d.) +

Des concentrations

plasmatiques accrues de

ténofovir, attribuables à

l'administration combinée de

fumarate de ténofovir, de

sofosbuvir/velpatasvir et de

atazanavir/ritonavir peuvent

augmenter les effets

Atazanavir/Ritonavir

C_max: ↔

GS-331007²:

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

ASC: ↔

C_max: ↔

(200 mg/300 mg q.d.)

C_min: ↑ 42%

Velpatasvir:

ASC: ↑ 142%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 301%

Atazanavir:

ASC: ↔

indésirables associés au

fumarate de ténofovir

disoproxil, y compris des

troubles de la fonction

rénale. La sécurité d'emploi

du fumarate de ténofovir

disoproxil administré avec le

sofosbuvir/velpatasvir et un

booster pharmacocinétique

(p.ex. ritonavir ou cobicistat)

n'a pas été confirmée.

C_max: ↔

C_min: ↑ 39%

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 29%

Emtricitabine:

ASC: ↔

L'association doit être

administrée avec prudence

et avec un suivi fréquent de

la fonction rénale (voir

C_max: ↔

C_min: ↔

18 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Ténofovir:

ASC: ↔

«Mises en garde et

précautions»).

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 39%

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 28%

C_max: ↓ 38%

GS-331007²:

ASC: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100

mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800

mg q.d./100 mg q.d.) +

Des concentrations

plasmatiques accrues de

ténofovir, attribuables à

l'administration combinée de

fumarate de ténofovir

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

C_max: ↔

disoproxil, de

C_min: ↔

sofosbuvir/velpatasvir et de

darunavir/ritonavir, peuvent

augmenter les effets

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↓ 24%

C_min: ↔

indésirables associés au

fumarate de ténofovir

Darunavir:

ASC: ↔

disoproxil, y compris des

troubles de la fonction

rénale. La sécurité d'emploi

du fumarate de ténofovir

disoproxil administré avec le

sofosbuvir/velpatasvir et un

booster pharmacocinétique

(p.ex. ritonavir ou cobicistat)

n'a pas été confirmée.

L'association doit être

administrée avec prudence

et avec un suivi fréquent de

la fonction rénale (voir

«Mises en garde et

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 39%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 52%

Sofosbuvir:

ASC: ↓ 29%

C_max: ↓ 41%

GS-331007²:

ASC: ↔

précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100

mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800

mg/200 mg q.d.) +

Des concentrations

plasmatiques accrues de

ténofovir, attribuables à

l'administration combinée de

fumarate de ténofovir

disoproxil, de

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

C_max: ↔

19 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

C_min: ↔

sofosbuvir/velpatasvir et de

lopinavir/ritonavir, peuvent

augmenter les effets

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↓ 30%

C_min: ↑ 63%

Lopinavir:

ASC: ↔

indésirables associés au

fumarate de ténofovir

disoproxil, y compris des

troubles de la fonction

rénale. La sécurité d'emploi

du fumarate de ténofovir

disoproxil administré avec le

sofosbuvir/velpatasvir et un

booster pharmacocinétique

(p.ex. ritonavir ou cobicistat)

n'a pas été confirmée.

L'association doit être

C_max: ↔

C_min: ↔

Ritonavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

administrée avec prudence

et avec un suivi fréquent de

la fonction rénale (voir

«Mises en garde et

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 42%

C_min: ↔

précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltégravir

Sofosbuvir:

ASC: ↔

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

C_max: ↔

GS-331007²:

(400 mg b.i.d) +

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

ASC: ↔

renforcer les effets

C_max: ↔

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

(200 mg/300 mg q.d.)

C_min: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

Raltégravir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 21%

Emtricitabine:

20 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 40%

C_max: ↑ 46%

C_min: ↑ 70%

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Sofosbuvir:

Les concentrations

ASC: ↔

plasmatiques de velpatasvir

peuvent être diminuées par

la co-administration de

sofosbuvir/velpatasvir et

d'éfavirenz. La co-

Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de C_max: ↑ 38%

ténofovir disoproxil

GS-331007²:

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

administration de

Velpatasvir:

ASC: ↓ 53%

C_max: ↓ 47%

C_min: ↓ 57%

Éfavirenz:

ASC: ↔

sofosbuvir/velpatasvir et d'un

régime posologique

d'éfavirenz n'est pas

recommandée.

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 81%

C_max: ↑ 77%

C_min: ↑ 121%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de C_max: ↔

ténofovir disoproxil

GS-331007²:

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

renforcer les effets

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

21 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Velpatasvir:

ASC: ↔

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

C_max: ↔

C_min: ↔

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 40%

C_max: ↑ 44%

C_min: ↑ 84%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir

(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg

q.d.)³+ Darunavir (800 mg q.d.) +

Ritonavir (100 mg q.d) +

L'ajustement de la posologie

n'est pas recommandé. Des

concentrations plus élevées

de ténofovir pourraient

C_max: ↓ 30%

C_min: n/a

Emtricitabine/Fumarate de ténofovir

disoproxil

GS-331007²:

renforcer les effets

ASC: ↔

indésirables liés au fumarate

de ténofovir disoproxil, dont

les troubles de la fonction

rénale. La fonction rénale

doit être surveillée

(200 mg/300 mg q.d.)

C_max: ↔

C_min: n/a

Velpatasvir:

ASC: ↔

C_max: ↔

étroitement (voir «Mises en

garde et précautions»).

C_min: ↔

Voxilaprévir:

ASC: ↑ 143%

C_max: ↑ 72%

C_min: ↑ 300%

Darunavir:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 34%

Ritonavir:

22 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

ASC: ↑ 45%

C_max: ↑ 60%

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↑ 39%

C_max: ↑ 48%

C_min: ↑ 47%

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Aucun ajustement de la

posologie nécessaire.

(400 mg q.d.) +

ASC: ↔

Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de C_max: ↓ 19%

ténofovir disoproxil

GS-331007²:

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

ASC: ↔

C_max: ↓ 23%

Éfavirenz:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

C_max: ↑ 25%

C_min: ↔

¹Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures

d'intervalle) a donné des résultats similaires.

²Métabolite circulant principal du sofosbuvir.

3

Étude conduite avec 100 mg supplémentaires de voxilaprévir afin d'obtenir les expositions au

voxilaprévir attendues lors de la prise en charge des patients atteints d'une infection par le VHC.

n/a = non applicable.

Autres interactions

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Études conduites avec d'autres médicaments: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement

significative n'a été observée lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de

méthadone, de ribavirine, de rifampicine, de tacrolimus ou du contraceptif hormonal

norgestimate/éthinylestradiol.

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les

reins, l'association de Viread et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une

compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3

ou la MRP 4 (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des

médicaments co-administrés. De même, la co-administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS

aura lieu avec prudence.

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de

coadministration avec Viread.

Effets de la prise de nourriture: Viread doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments

augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1'000 grossesses) n'a mis en évidence

aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir

disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir

«Données précliniques»).

Par conséquent, la prescription de Viread peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

La littérature scientifique a montré que l'exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre

de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir

disoproxil était administré aux mères, en plus de l'immunoglobuline contre l'hépatite B et du vaccin

contre l'hépatite B chez les nourrissons.

Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection

chronique par le VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines

28 à 32 de gestation sans interruption jusqu'à 1 à 2 mois après l'accouchement; les femmes et leurs

nourrissons ont été suivis jusqu'à 12 mois après l'accouchement. Aucun signal d'alerte n'est ressorti de

ces données.

Allaitement

De manière générale, si le nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de

l'hépatite B à la naissance, une mère infectée par l'hépatite B peut allaiter son nourrisson.

Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faibles quantités et l'exposition des nourrissons

via le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient

limitées, aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nourrissons allaités. Les mères infectées par

le VHB qui utilisent du ténofovir disoproxil peuvent allaiter.

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Afin d'éviter une transmission du VIH à l'enfant, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de

ne pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les

patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours

du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Effets indésirables

VIH-1

L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est basée sur l'expérience acquise au

cours de deux études (GS-98-902 et GS-99-907) réalisées chez 653 patients prétraités par des

antirétroviraux, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un

traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) ainsi que

sur une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs de tout

traitement antirétroviral recevant un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la

stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines.

Des effets indésirables associés au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en association avec

d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables

sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.

Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-

dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets

indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies

comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables

après commercialisation».

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypophosphatémie (12%)

Affections du système nerveux

Très fréquents: sensations vertigineuses (28%)

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)

Fréquents: flatulence

Environ 1% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison

d'effets indésirables gastro-intestinaux.

Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude: ténofovir add-on à une triple association

de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été

observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3^èmegrade a été

mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4^èmegrade chez 9% des cas (placebo 3%).

Hépatite B

L'évaluation des effets indésirables dans les études cliniques est principalement basée sur deux études

comparatives contrôlées en double aveugle (GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) réalisées chez 641

patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48

semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou

par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du

traitement pendant 384 semaines correspondaient au profil de sécurité d'emploi du fumarate de

ténofovir disoproxil. Après une diminution initiale d'environ -4,9 ml/min (selon la formule de Cockcroft-

Gault), ou - 3,9 ml/min/1,73 m²(selon la formule MDRD [modification of diet in renal disease]), après

les 4 premières semaines de traitement, le taux de détérioration annuelle de la fonction rénale après le

début de l'étude, chez les patients sous fumarate de ténofovir disoproxil, a atteint -1,41 ml/min par an

(d'après la formule de Cockcroft-Gault) et -0,74 ml/min/1,73 m²par an (selon la formule MDRD).

Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-

dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents

(≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale,

flatulence

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT)

Troubles généraux

Fréquents: fatigue

Exacerbations en cours de traitement: Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un

nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et

>2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le fumarate de ténofovir

disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le

fumarate de ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai

médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la

majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log₁₀copies/ml de la charge virale précédant

l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est

recommandée pendant le traitement.

Patients présentant une maladie hépatique décompensée: Le profil de sécurité d'emploi du fumarate

de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle

les patients ont reçu un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine

plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.

Dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à

cause d'un effet indésirable; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique

≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières

semaines de traitement; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes

sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant

un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé

de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).

Un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 3 patients dans le groupe traité par fumarate

de ténofovir disoproxil et 2 patients de ce groupe sont décédés pendant l'étude.

Effets indésirables après commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables

suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du

fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1000),

très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base

du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer

la fréquence.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminés: réaction allergique (y compris angiœdème)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: acidose lactique

Indéterminés: hypokaliémie

Affections du système nerveux

Indéterminés: neuropathies périphériques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: dyspnée

Affections gastro-intestinales

Rares: pancréatite

Indéterminés: élévation de l'amylase

Affections hépatobiliaires

Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-

aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase

(gamma-GT)

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Très rares: hépatite

Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: exanthème

Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: diminution de la densité minérale osseuse*

Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant

dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie

* La fréquence de cet effet secondaire a été estimée sur la base des données de sécurité issues de

diverses études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir «Mises

en garde et précautions».

Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le

tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un

traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans

hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par

le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART

au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le

syndrome de Fanconi), hypercréatininémie

Très rares: nécrose tubulaire aiguë

Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique,

insuffisance rénale, protéinurie, polyurie

Troubles généraux

Très rares: asthénie

Description de certains effets indésirables

Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit

immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou

résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes

(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant,

le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après

l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose

sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes

cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-

VHB (voir «Mises en garde et précautions»).

Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe

d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse,

ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la

survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En

l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés

de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale

proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.

Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement

résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque

d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade

avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments

néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale

malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).

Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil

seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de

prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments

concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose

lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des

issues fatales.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet

un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de

déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS

(Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir

«Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en

œuvre.

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse. La clairance médiane par hémodialyse est de 134

ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AF07

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Mécanisme d'action

Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le

ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, le principe actif, un analogue nucléosidique

monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. Le ténofovir est ensuite transformé par

des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive en un métabolite actif, le ténofovir

diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par deux réactions de phosphorylation. Le ténofovir

diphosphate a une demi- vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang

périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate

inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec

le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l'ADN, par arrêt de l'élongation

de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est un faible inhibiteur des polymérases α, β de l'ADN des mammifères

et de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial. À des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l, le

ténofovir n'a également aucun effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide

lactique, comme l'ont montré des essais in vitro.

Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante

d'inhibition (K_i) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et

celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3000 fois supérieures (resp. 81,7 et

59,5 µmol/l).

Pharmacodynamique

Données relatives au VIH

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH

La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CI₅₀) des souches

sauvages de laboratoire du VIH-1_IIIBest comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires

lymphatiques et s'élève à 1,1 µmol/l dans les isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP.

Le ténofovir est également actif contre les VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O ainsi que contre

le VIH_BaLdans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in

vitro contre le VIH-2 avec une CI₅₀de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance

L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une

résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis

des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI₅₀du virus

sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une

résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de

la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI₅₀a été observée. Dans 10 échantillons

porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une

augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI₅₀a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Les souches VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques par doubles insertions de la

mutation T69S présentent une sensibilité réduite au ténofovir (CI₅₀>10 fois). Le ténofovir montre une

activité complète contre les souches VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C et résistantes

aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une résistance croisée vis-à-vis des

mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase n'est pas attendue, les cibles

enzymatiques virales étant différentes.

Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase

inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir

«Efficacité clinique»). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la

didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine,

à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Viread doit être évitée chez les patients infectés par

une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la

transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir; celle-ci entraîne une légère

diminution de la sensibilité au ténofovir.

Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine

(Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la

transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir

disoproxil.

Données relatives au VHB

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB

L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2

2.2.15. Les valeurs de la CE₅₀du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs

de la

CC₅₀(concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.

Résistance

Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été

identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les

mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine

ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches

de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une

résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type

sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance

à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les

virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE₅₀

correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.

Efficacité clinique

Données relatives au VIH

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

L'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités

par des antirétroviraux et naïfs de tout traitement antirétroviral a été démontrée au cours d'études

cliniques d'une durée respective de 48 semaines (patients prétraités) et de 144 semaines (patients

naïfs).

GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un

placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade

initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm³, la charge virale moyenne de 3,4 log₁₀

copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies/ml) et la durée moyenne du

traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de

l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil

est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale

supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.

L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus en début d'étude chez 253 patients a révélé que 94%

des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la

transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase et

48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge

virale (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) par rapport à la charge virale au stade initial de l'étude

(DAVG₂₄) était, mesurée en log₁₀, de -0,03 log₁₀copies/ml dans le groupe placebo et -0,61 log₁₀

copies/ml dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p <0,0001). La réponse

virologique était considérablement diminuée chez les patients infectés par des souches virales ayant

une résistance phénotypique à la zidovudine augmentée de plus de 10 fois. Une différence

statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)

a été observée en termes de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24

(DAVG₂₄) par rapport au stade initial de l'étude, du taux de CD4 (+13 cellules/mm³dans le groupe

ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus -11 cellules/mm³dans le groupe placebo,

p = 0,0008).

Après 24 semaines de traitement, 45% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil

avaient une charge virale non détectable (<400 copies/ml) versus 13% des patients sous placebo (p

<0,0001). La réponse antivirale au fumarate de ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48

semaines (la DAVG₄₈était de -0,57 log₁₀copies/ml). La proportion de patients avec un ARN du VIH-1

inférieur à 400 et à 50 copies/ml était de 41% et de 18%, respectivement. Huit (2%) des patients traités

par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé une mutation K65R au cours

des 48 premières semaines.

GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle,

évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)

versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4

était de 279 cellules/mm³; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log₁₀copies/ml;

19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les

patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-

trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un

taux de CD4<200 cellules/ml.

L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de

traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de

patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de

80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et

80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un

ARN du VIH- 1<400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil

245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.

La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par

rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09

log₁₀copies/ml; +169 et +167 cellules/mm³dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme

de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de

l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log₁₀

copies/ml; +263 et +283 cellules/mm³dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de

fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil

245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et

du taux initial de CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage minimalement supérieur de patients dans le

groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin (2,7% versus 0,7%). La

résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a soit précédé le développement de la mutation K65R, soit

été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients présentaient la mutation K65R

dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières

semaines de l'étude et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est

développée jusqu'à la semaine 144. Un patient du groupe traité par le ténofovir disoproxil (sous forme

de fumarate) a développé une substitution K70E du virus. Les analyses aussi bien génotypiques que

phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.

GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-

1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et

éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir)

deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe

emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à

la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales

33 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log₁₀copies/ml) et des taux de CD4 comparables

(233 et 241 cellules/mm³). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien

de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse

secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant

des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport

à la valeur initiale.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de

l'association emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de

l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les

données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients

infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de

ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

GS-01-934

Traitement pendant 48 semaines

Traitement pendant 144 semaines

Emtricitabine/

fumarate de

Lamivudine/

Emtricitabine/

fumarate de

Lamivudine/

zidovudine/ éfavirenz

zidovudine/éfavirenz

ténofovir

disoproxil/éfavirenz

ARN du VIH-1 84% (206/244)

<400

disoproxil/éfavirenz*

71% (161/227)

73% (177/243)

58% (133/229)

copies/ml

(TLOVR)

p

0,002**

0,004**

Différence (%) 11% (4% à 19%)

(IC 95%)

13% (4% à 22%)

ARN du VIH-1 80% (194/244)

<50 copies/ml

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

(TLOVR)

p

0,021**

0,082**

Différence (%) 9% (2% à 17%)

(IC 95%)

8% (-1% à 17%)

Variation

+190

+158

+312

+271

moyenne du

taux de CD4

par rapport à la

34 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

valeur initiale

(cellules/mm³)

p

0,002^a

0,089^a

Différence (IC

95%)

32 (9 à 55)

41 (4 à 79)

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu

du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144

** Valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux initial de CD4 TLOVR

= Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)

^aTest Van Elteren

Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients

ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu

précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:

•

La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de

patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats

sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test

exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir

disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).

•

Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.

Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est

développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/fumarate de

ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de

comparaison.

Données relatives au VHB

La démonstration du bénéfice apportée par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cas de maladies

compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques

observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les

patients traités incluaient des patients naïfs de tout traitement, des patients prétraités par la lamivudine,

des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées

à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté

a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie

hépatique compensée.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines

(études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103): Les résultats sur 48 semaines de deux études

randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir

dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau

3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et

35 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

traités). L'étude GS-US- 174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe

positifs (randomisés et traités).

Lors de ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à

l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un

taux d'ADN de VHB <400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de

Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par

ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions

significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml par

comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des

résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score

d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de

Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci- dessous).

Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le

groupe fumarate de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a

présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le

Tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie

hépatique compensée, à la semaine 48

Étude 174-0102 (AgHBe

négatifs)

Étude 174-0103 (AgHBe positifs)

Paramètre

Ténofovir disoproxil Adéfovir

Ténofovir

disoproxil 245 mg dipivoxil

(sous forme de 10 mg

fumarate) n = 176 n = 90

Adéfovir

245 mg (sous

dipivoxil

forme de fumarate) 10 mg

n = 250

71*

n = 125

49

Réponse complète (%)^a

Histologie

67*

12

Réponse histologique (%)^b

72

69

74

68

Réduction médiane du taux d'ADN du -4,7*

VHB par rapport au taux initial^c(log₁₀

copies/ml)

-4,0

-6,4*

-3,7

ADN du VHB (%)

<400 copies/ml (<69 UI/ml)

ALAT (%)

93*

63

77

n/a

76*

13

76

68*

54

ALAT normalisée^d

Sérologie (%)

n/a

22/21

18/18

Négativation

36 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

AgHBe/séroconversion HBe

Négativation

0/0

3*/1

0/0

AgHBs/séroconversion HBs

* Valeur de p versus adéfovir dipivoxil <0,05.

a

Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml et une amélioration du

score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de

fibrose de Knodell.

^bAmélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration

du score de fibrose de Knodell.

^cLa réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence

entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.

d

La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait

uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

n/a = non applicable.

L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement

plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml];

ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par

comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103;

69%, 9%, respectivement).

La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients

prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375)

ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement

anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les

51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des

patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont

obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des

patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB

<400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients

dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400

copies/ml.

Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103:

Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été

traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de

fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de

traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-

0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la

semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues

37 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil

(voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique

compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)

Paramètre^a

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous

forme de fumarate) n = 250

Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir

disoproxil 245 mg (sous forme de

fumarate) n = 125

Semaine

96^b144^e192^g240ⁱ288^l384^o96^c144^f192^h240^j

288^m384^p

ADN du VHB (%)

<400 copies/ml

(<69 UI/ml)

ALAT (%)

ALAT normalisée^d

Sérologie (%)

Négativation

AgHBe/

90 87

84

83

80

74

89 88

87

84

76

72 73

n/a n/a

67

70

68

64

68 70

n/a n/a

77

76

74

69

n/a

séroconversion

HBe

Négativation

AgHBs/

0/0 0/0

0/0

1/1ⁿ0/0 0/0

0/0

0/0^k

1/1ⁿ1/1ⁿ

séroconversion

HBs

a

Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû

arrêter l'étude avant la 384^èmesemaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi

que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.

b

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

c

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

d

La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait

uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

e

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

38 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

f

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

g

48 semaines de traitement en double-aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 144

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

h

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

i

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 192

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

j

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

^kUn patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine

240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation

de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.

l

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 240

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

m

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

n

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier

excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de

ténofovir disoproxil (KM-TDF).

o

48 semaines de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336

semaines de traitement en ouvert.

p

48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de

traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

n/a = non applicable.

Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique

compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384

39 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Étude 174-0103 (AgHBe positifs)

Paramètre^a

Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir

de fumarate) n = 176

disoproxil 245 mg (sous forme de

fumarate) n = 90

Semaine

96^b144^e192^h240^j

288^m384^o96^c144^f192ⁱ240^k288ⁿ384^p

ADN du VHB (%)

<400 copies/ml (<69

UI/ml)

76 72

68

64

61

56

74 71

72

66

65

61

ALAT (%)

60 55

56

46

47

65 61

59

56

57

56

ALAT normalisée^d

Sérologie (%)

Négativation

AgHBe/séroconversion

HBe

26/ 29/

23 23

34/

25

38/

30

37/

25

30/

20

24/ 33/

20 26

36/

30

38/

31

40/

31

35/

24

Négativation

5/

8/

6^g

11/

8^g

11/

8^l

12/

8^l

15/

12^l

6/

5

8/

7^g

8/

7^g

10/

10^l

11/

10^l

13/

11^l

AgHBs/séroconversion 4

HBs

a

Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû

arrêter l'étude avant la 384^èmesemaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi

que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.

b

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

c

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

d

La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait

uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

e

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

f

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

g

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier

incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de

ténofovir disoproxil (KM-ITT).

h

48 semaines de traitement en double-aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 144

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

i

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

40 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

j

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 192

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

k

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

l

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier

excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de

ténofovir disoproxil (KM-TDF).

m

48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 240

semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

n

48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 240 semaines de

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

o

48 semaines de traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 336

semaines de traitement en ouvert.

p

48 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de

traitement par fumarate de ténofovir disoproxil en ouvert.

Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour

331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-

0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6 ci-dessous). 95% (225/237) des patients initialement sans

cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence

d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients

initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté aucun

changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la

semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.

Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie

hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales

Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)

Étude 174-0103 (AgHBe positifs)

Ténofovir

disoproxil

245 mg (sous

forme de

fumarate)

n = 250^c

Adéfovir dipivoxil

10 mg suivi de

ténofovir disoproxil

245 mg (sous forme

de fumarate)

n = 125^d

Ténofovir

disoproxil

245 mg (sous

forme de

fumarate)

n = 176^c

90

Adéfovir dipivoxil

10 mg suivi de

ténofovir disoproxil

245 mg (sous forme

de fumarate)

n = 90^d

Réponse

histologique^a,b

(%)

88

85

92

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

41 / 49

1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

a

La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour

lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la

semaine 240. Les réponses après ajout d'emtricitabine étaient exclues (17 patients au total sur les deux

études).

^bAmélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration

du score de fibrose de Knodell.

^c48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies d'une phase

allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert.

^d48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à

192 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par

la lamivudine: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir

disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite

B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen

initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log₁₀copies/ml

(n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le

traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction

moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log₁₀copies/ml. En outre,

61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.

Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la

sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil

245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre

d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs

et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1000 copies/ml) sous

traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des

patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients

randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil,

avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients

traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69

UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir

disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir

disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui

correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60%

(31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504).

Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter

car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en

ouvert par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Des études à long terme

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir

disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines:

L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité

d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de

ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie

hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les

patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB

de 5,8 log₁₀copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour

cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6

mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45

patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir

dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité

d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la

créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.

Parmi les patients dont le score de Child-Pugh-Turcotte était ≤9, 74% (29/39) des patients du groupe

traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par

l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml

après 48 semaines de traitement.

Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives

sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil versus fumarate de ténofovir

disoproxil, (voir Tableau 7 ci-dessous).

Tableau 7: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine

48

Étude 174-0108

Paramètre

Ténofovir disoproxil

245 mg (sous forme

de fumarate)

Emtricitabine

200 mg/

Entécavir

(0,5 mg ou

1 mg)

ténofovir disoproxil 245 mg

(sous forme de fumarate)

(n = 45)

n = 22

Intolérance n (%)^a

3 (7%)

4 (9%)

2 (4%)

2 (9%)

1 (5%)

Augmentation confirmée de la

créatinine sérique ≥0,5 mg/dl

par rapport à l'initiation de

l'étude ou taux confirmé de

phosphate sérique <2 mg/dl

n (%)^b

3 (7%)

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

ADN du VHB n (%) <400

copies/ml n (%)

31/44 (70%)

25/44 (57%)

7/27 (26%)

36/41 (88%)

31/41 (76%)

12/25 (48%)

16/22

(73%)

12/22

(55%)

5/12

ALAT n (%)

ALAT normal

Baisse ≥2 points du score CPT

par rapport à l'initiation de

l'étude

(42%)

n (%)

Évolution moyenne du score

CPT par rapport à l'initiation de

l'étude

-0,8

-1,8

-0,9

-2,3

-1,3

-2,6

Évolution moyenne du score

MELD par rapport à l'initiation

de l'étude

^avaleur de p comparant les groupesde traitement contenant du ténofovir versus le groupe

entécavir = 0,622.

^bvaleur de p comparant les groupesde traitement contenant du ténofovir versus le groupe

entécavir = 1,000.

CPT = Child-Pugh-Turcotte

Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs

(GS- US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par

fumarate de ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les

altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales.

Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB

>400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6)

et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation

associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s'est développée.

Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n

= 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un

traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase

du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés

chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96

(n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir

disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de

ténofovir disoproxil ne s'est développée.

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une

résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude) ont reçu du fumarate de

ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques

obtenues à partir d'isolats de VHB appariés prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement

étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune

substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été

identifiée dans ces isolats.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le

fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun

les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la C_maxet

l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2287 ± 685

ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez

les patients à jeun était approximativement de 25%. Par rapport à une administration à jeun, la prise

de fumarate de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ

trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation

de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa C_maxde 15% environ. Viread devrait être pris avec un

repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de

800 ml/kg. Après administration orale le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme. La

liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines était inférieure à 0,7% et

7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.

Métabolisme

Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des

substrats pour les enzymes du CYP450. In vitro, à des concentrations bien plus élevées (environ 300

fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé la métabolisation de médicaments médiée

par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation des

médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1). Une réduction peu importante (6%), mais

statistiquement significative, du métabolisme du substrat du CYP1A a été observée. Sur la base de ces

données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil

et les médicaments métabolisés par le CYP450 est peu probable.

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le

ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport

tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine

après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min.

La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration

glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de

l'élimination du ténofovir.

Linéarité/non-linéarité

Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de

fumarate de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient

pas affectées par une administration répétée, indépendamment de la dose testée.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie

intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est d'environ 10 heures

dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents

(de moins de 18 ans).

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les patients âgés (de plus de

65 ans).

La pharmacocinétique du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.

La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.

Troubles de la fonction hépatique

Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non

infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la

classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique

du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance

hépatique.

Normale

(n = 8)

Insuffisance hépatique

Modérée

Sévère

(n = 8)

(n = 7)

C_max(ng/ml)

moyenne 223

289

305

(+30%)

(+37%)

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

% CV

34,8%

46,0%

24,8%

ASC₀-_∞(ng•h/ml)

moyenne 2050

2310

2740

(+13%)

43,5%

(+34%)

44,0%

% CV

50,8%

Troubles de la fonction rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été

déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB

et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction

de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (Cl_Cr) (fonction rénale normale: Cl_Cr>80 ml/min;

insuffisance rénale légère: Cl_Cr= 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: Cl_Cr= 30-49 ml/min et

insuffisance rénale sévère: Cl_Cr= 10-29 ml/min).

L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant

une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez

les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les

recommandations, pour les patients insuffisants rénaux, d'augmentation de l'intervalle entre les

administrations, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des C_minplus

basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de

cette observation ne sont pas connues.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (Cl_Cr<10 ml/min), dialysés,

l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures,

atteignant une C_maxmoyenne de 1032 ng/ml et une ASC₀-_48hmoyenne de 42'857 ng•h/ml (29%).

Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous

forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir

«Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance

de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Le

ténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.

Données précliniques

Les études précliniques conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les

organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la

concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une

ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats

obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-

dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la

densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.

Toxicité sur la reproduction

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de

reproduction et de développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de

risque particulier pour l'homme.

Génotoxicité et carcinogénicité

Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le

fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif

dans le test in vivo du micronoyau.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de

carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.

Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence

de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de

ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le

mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être

cliniquement pertinents chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le

récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

Numéro d’autorisation (Médicament original)

56251 (Swissmedic).

Numéro d’autorisation (Médicament importé en parallèle)

70372 (Swissmedic) (Slovaquie)

Présentation

Médicament original

Disponible pour le numéro d’autorisation: 56251

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1. Information professionnelle des médicaments à usage humain

Comprimés pelliculés à 245 mg: 30. [A]

Médicament importé en parallèle

Disponible pour le numéro d’autorisation: 70372

Comprimés pelliculés à 245mg: 30. [A]

Titulaire de l’autorisation

Titulaire de l’autorisation (Original)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Titulaire de l’autorisation (Importateur)

EurimPharm Swiss AG, 9015 Saint-Gall

Mise à jour de l’information

Juin 2024

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