1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Viread^®, Filmtabletten

Eingeführtes Arzneimittel gemäss Art. 14 Abs. 2 und 3 HMG («Parallelimport») von Viread,

Filmtabletten (Zul.-Nr. 56251) der Zulassungsinhaberin Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilfumarat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium,

Lactose-Monohydrat,

Magnesiumstearat

(E572),

mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Stärke.

Tablettenfilm: Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin-Aluminiumlack (E132), Lactose-

Monohydrat, Titandioxid (E171).

Eine Filmtablette Viread enthält 164 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette Viread enthält 3,8 mg Natrium.

Zusammensetzung gemäss ausländischer Packungsbeilage.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

HIV-1-Infektion

Viread ist indiziert in Kombination mit Emtricitabin oder Lamivudin und einem nicht-nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von

antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren.

Viread soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-

Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Viread ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV-1-infizierten

Patienten über 18 Jahren, bei denen ein virologisches Versagen der antiretroviralen

Kombinationsbehandlung (ART) aufgetreten ist. Der Nutzen von Viread zur Behandlung einer HIV-1-

Infektion wurde in Intensivierungsstudien gezeigt, bei denen Viread zusätzlich zu einer bestehenden

ART gegeben wurde. Der überwiegende Anteil der Patienten wurde mit einer Dreifach-

Kombinationstherapie gegen HIV vorbehandelt und zeigte ein frühes virologisches Versagen (<10'000

HIV-RNA Kopien/ml), wobei der grössere Anteil der Patienten <5000 HIV-RNA Kopien/ml hatte. Zum

jetzigen Zeitpunkt ist der Nutzen von Viread bei Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml

unbekannt.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsschema für Patienten mit HIV-1-Infektion, bei denen

eine antiretrovirale Therapie versagt hat, müssen die Mutationsmuster der verschiedenen Arzneimittel

und die vorangegangenen Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältig berücksichtigt werden. Ein

Resistenztest - sofern verfügbar - kann angebracht sein.

Hepatitis-B-Infektion

Viread ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

•

kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft

erhöhten Alaninaminotransferase-(ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer

aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten»,

«Klinische Wirksamkeit»).

•

dekompensierter Lebererkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»;

«Unerwünschte Wirkungen»; und «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische

Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der

Behandlung der HIV-Infektion und/oder chronischer Hepatitis-B erfahren ist.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Viread für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B beträgt 245

mg Tenofovirdisoproxil (1 Filmtablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.

Therapiedauer

Chronische Hepatitis B: Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der

Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden:

•

Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate

nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit

Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust

der Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchgeführt werden. Die

ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmässig

bestimmt werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.

•

Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer

HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt

werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine

regelmässige Überprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die

gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

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Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen

leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir

(mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).

Wenn Viread bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird,

sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht

werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Tenofovir wird über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten

mit Nierenfunktionsstörungen.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei Patienten mit mittelschwerer

und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-

Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht

evaluiert. Viread sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn

der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das

Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen.

Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen

Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Viread bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min): Es wird empfohlen, 245 mg

Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von

pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Tenofovirdisoproxilfumarat bei nicht-HIV- und nicht-

HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber

nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische

Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min): Eine geeignete Dosisanpassung

ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb wird die Anwendung bei

diesen Patienten nicht empfohlen. Besteht keine alternative Therapiemöglichkeit, kann folgendes

verlängertes Dosisintervall angewendet werden: 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 72-96 Stunden

(Dosierung: zweimal wöchentlich). Diese Anpassung der Dosierung beruht nicht auf Daten aus

klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass das verlängerte Dosisintervall möglicherweise nicht

optimal ist und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnte. Deshalb

müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nicht-dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min): Für nicht-dialysepflichtige Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.

Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.

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Dialysepflichtige Patienten: Die Anwendung von Tenofovir ist bei dialysepflichtigen Patienten

kontraindiziert.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei

Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Viread bei dieser

Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Viread soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese

Altersgruppen vorliegen.

Art der Anwendung

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Viread in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder

Traubensaft aufgelöst werden.

Kontraindikationen

•

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance <10 ml/min.

Dialysepflichtige Patienten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Viread wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren

Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser

Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.

Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen,

bevor mit der Tenofovirdisoproxilfumarat-Therapie begonnen wird (siehe unten «Koinfektion mit HIV-1

und Hepatitis B»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

•

Viread darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die

Tenofovirdisoproxil enthalten.

Viread darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die

Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Viread und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige

Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der

systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte

unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von

Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung

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von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten

Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion

verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer

auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat zur

Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten

Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch «Dreifache

NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie

Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und

Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen

Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher

Resistenzentwicklung berichtet. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein,

welche Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde nicht bei antiretroviral erfahrenen HIV-infizierten Patienten mit

komplett versagenden Vorbehandlungsregimen (HIV-RNA Kopien > 100'000/ml) untersucht. Falls

Tenofovir bei dieser Patientengruppe angewendet werden sollte, müssen engmaschige Kontrollen der

HIV-RNA Kopien durchgeführt werden, um eine Wirkung von Tenofovir in dieser Situation zu

überprüfen. Eine Kombination mit einem bzw. mehreren anderen bis dahin bei diesen Patienten noch

nicht angewendeten HIV-Arzneimitteln ist nach Möglichkeit zu empfehlen, obwohl Daten zu dieser

Anwendung nicht vorliegen. In der Studie mit antiretroviral naiven Patienten waren auch Patienten mit

mehr als 100'000 HIV-RNA Kopien/ml eingeschlossen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART

mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose

auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung

imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw.

sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass

beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero

und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen

überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und

Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren

meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus,

Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero

gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische

Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von

Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen

vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese

Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der

antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Nierenfunktion

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat im

klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes

Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich

Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das renale Sicherheitsprofil von Viread wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) untersucht.

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Viread zu

berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne

Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3

Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits

renale unerwünschte Wirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, ist eine häufigere

Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxilfumarat sollte deshalb nur eingesetzt

werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit

schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von

Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht

werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50

ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Viread erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer

Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut

sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in

«Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Viread sollte entsprechend angepasst werden

(siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min

oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine

Unterbrechung der Therapie mit Viread erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion

kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine

Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat erwogen werden.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B.

Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder

Interleukin-2) ist die Anwendung von Viread zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die

gleichzeitige Anwendung von Viread und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist,

muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von

hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Falls Tenofovirdisoproxilfumarat gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die

Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat

geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko fꢀr eine Nierenfunktionsstörung

berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich

(siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren fꢀr eine Nierenfunktionsstörung sollte die

gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor

sorgfältig geprꢀft werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die

über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion

transporter (hOAT 1 und 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes

nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und

teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich

die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der

Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger

Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert

werden.

Lebererkrankung

Einzeldosis-Daten an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zeigten einen

leichten zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir

(mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr limitiert.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei HBV-

infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score

(CPT-Score) > 9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer

hepatischer oder renaler unerwünschter Wirkungen haben. Daher sollten bei dieser

Patientenpopulation die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.

Exazerbationen der Hepatitis

Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B

sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des ALT-Wertes im Serum charakterisiert.

Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel ansteigen, während die HBV-DNA-Titer

im Serum sinken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Tenofovir-behandelten Patienten traten

Exazerbationen während der Behandlung typischerweise nach 4-8 Wochen Therapiedauer auf. Bei

Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im

Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer

Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose haben ein höheres Risiko für eine

Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten deshalb während der Therapie

engmaschig überwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden

auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen

nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle

scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschliesslich

solcher mit letalem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-

Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht

werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener

Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine

Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Hepatitis-Exazerbationen besonders kritisch

und verlaufen manchmal tödlich.

Koinfektion mit Hepatitis C oder D

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C- oder

-D-Virus koinfiziert sind.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B

Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxilfumarat bei

HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen ART angewendet werden. Patienten

mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen

während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht

werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder

ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-

Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können (siehe

unter «Exazerbationen der Hepatitis»).

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir,

Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die

Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die

Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt.

Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir,

Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen

Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung

von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und

Tenofovirdisoproxilfumarat in Verbindung mit einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor (z.B.

Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für

Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosteten

HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte

Wirkungen überwacht werden.

K65R-Mutationen

Viread soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener

K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von

Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).

HBV/HIV-Übertragung

Chronische Hepatitis B

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxilfumarat das Risiko einer HBV-

Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen

weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

HIV-1

Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig

eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung

besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.

Opportunistische Infektionen

HIV-infizierte Patienten, die Viread oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin

opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist

weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung

von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer

ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen

entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt.

Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der

ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder

lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden,

Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von

Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt

bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde

Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind

möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxilfumarat induzierten proximalen renalen

Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV-

oder HBV-infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der

Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten

Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von

Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit

Osteoporose oder mit einer Vorgeschichte von Knochenbrüchen alternative Behandlungen in

Erwägung gezogen werden. Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine

entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Hilfsstoffe

Viread enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Viread ist nahezu «natriumfrei».

Viread enthält 164 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel

nicht anwenden.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko

von CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln

gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Viread darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil

enthalten.

Viread darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid

enthalten, angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Viread und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle

1).

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie: Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxilfumarat mit

Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit

Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe

Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Diese

Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Tenofovirdisoproxilfumarat

enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Viread ist zu vermeiden bei gleichzeitiger

oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside,

Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).

Gleichzeitige Anwendung mit antiretroviralen Arzneimitteln

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde in Kombination mit Atazanavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin,

Indinavir, Efavirenz und Lopinavir/Ritonavir bei gesunden Freiwilligen untersucht.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Abacavir, Emtricitabin, Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir und Saquinavir (Ritonavir-

geboostet): Die gleichzeitige Verabreichung mit Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch

signifikanten Interaktionen.

Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln sind in der

nachstehenden Tabelle 1 aufgefꢀhrt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine

Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen antiretroviralen

Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Klasse

Auswirkungen auf die

Wirkstoffkonzentration

Empfehlung zur

gleichzeitigen Anwendung

mit Viread

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC,

C_max, C_min

Antiinfektiva

Antiretrovirale Arzneimittel

Proteaseinhibitoren

Atazanavir/Ritonavir/

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

C_max: ↓ 28%

C_min: ↓ 26%

Tenofovir:

Eine Dosisanpassung wird

nicht empfohlen. Höhere

Tenofovir-Konzentrationen

könnten

Tenofovirdisoproxilfumarat

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Tenofovirdisoproxilfumarat-

assoziierte unerwünschte

Wirkungen, darunter

Nierenfunktionsstörungen,

verstärken. Die

AUC: ↑ 37%

C_max: ↑ 34%

C_min: ↑ 29%

Nierenfunktion sollte

engmaschig überwacht

werden (siehe

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Darunavir/Ritonavir/

Darunavir:

Eine Dosisanpassung wird

nicht empfohlen. Höhere

Tenofovir-Konzentrationen

könnten

Tenofovirdisoproxilfumarat

(300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Kein signifikanter Effekt

auf die PK-Parameter von

Darunavir/Ritonavir.

Tenofovir:

Tenofovirdisoproxilfumarat-

assoziierte unerwünschte

Wirkungen, darunter

AUC: ↑ 22%

C_min: ↑ 37%

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Nierenfunktionsstörungen,

verstärken. Die

Nierenfunktion sollte

engmaschig überwacht

werden (siehe

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Lopinavir/Ritonavir/

Lopinavir/Ritonavir:

Eine Dosisanpassung wird

nicht empfohlen. Höhere

Tenofovir-Konzentrationen

könnten

Tenofovirdisoproxilfumarat

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Kein signifikanter Effekt

auf die PK-Parameter von

Lopinavir/Ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

C_max: ↔

Tenofovirdisoproxilfumarat-

assoziierte unerwünschte

Wirkungen, darunter

Nierenfunktionsstörungen,

verstärken. Die

C_min: ↑ 51%

Nierenfunktion sollte

engmaschig überwacht

werden (siehe

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

NRTIs

Adefovirdipivoxil

AUC: ↔

C_max: ↔

Tenofovirdisoproxilfumarat

darf nicht gleichzeitig mit

Adefovirdipivoxil

angewendet werden (siehe

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige

Didanosin

Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat

und Didanosin führt zu

einem Anstieg der

und Didanosin wird nicht

empfohlen.

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81%

C_max: ↑ 77%

C_min: ↑ 121%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Eine Dosisanpassung wird

nicht empfohlen. Höhere

Tenofovir-Konzentrationen

könnten

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat C_max: ↔

2

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-331007 :

AUC: ↔

Tenofovirdisoproxilfumarat-

assoziierte unerwünschte

Wirkungen, darunter

Nierenfunktionsstörungen,

verstärken. Die

C_max: ↔

C_min: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

C_max: ↔

Nierenfunktion sollte

engmaschig überwacht

werden (siehe

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

C_max: ↔

C_min: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↑ 44%

C_min: ↑ 84%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)³+

Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg

q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/300 mg q.d.)

Eine Dosisanpassung wird

nicht empfohlen. Höhere

Tenofovir-Konzentrationen

könnten

C_max: ↓ 30%

C_min: N/A

2

GS-331007 :

Tenofovirdisoproxilfumarat-

assoziierte unerwünschte

Wirkungen, darunter

Nierenfunktionsstörungen,

verstärken. Die

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: N/A

Velpatasvir:

AUC: ↔

Nierenfunktion sollte

engmaschig überwacht

werden (siehe

C_max: ↔

C_min: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143%

C_max: ↑ 72%

C_min: ↑ 300%

Darunavir:

AUC: ↔

«Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

C_max: ↔

C_min: ↓ 34%

Ritonavir:

AUC: ↑ 45%

C_max: ↑ 60%

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

C_max: ↑ 48%

C_min: ↑ 47%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Sofosbuvir

Es ist keine

(400 mg q.d.) +

Dosisanpassung

erforderlich.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat C_max: ↓ 19%

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↓ 23%

Efavirenz:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C_max: ↑ 25%

C_min: ↔

1

Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte

Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

²Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

³Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen,

die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.

N/A = not applicable (nicht zutreffend).

Weitere Interaktionen

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Studien mit anderen Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit

Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel

Norgestimat/Ethinylestradiol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Tenofovir primär über die Nieren eliminiert wird, kann die

gleichzeitige Anwendung von Viread und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die

um die aktive tubuläre Sekretion über das Transportprotein hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B.

Cidofovir) konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oder den

gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern

und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden,

wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Viread angewendet wird.

Einfluss von Nahrung: Viread muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die

gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge)

deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit

Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Falls notwendig kann daher eine Anwendung von Viread während der Schwangerschaft in Betracht

gezogen werden.

In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil im dritten

Trimester der Schwangerschaft das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind

verringert, wenn Müttern Tenofovirdisoproxil verabreicht wird, zusätzlich zur Verabreichung von

Hepatitis B-Immunglobulin und einer Hepatitis B-Impfung bei den Säuglingen.

In drei kontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer HBV-

Infektion ab der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monate nach der

Geburt einmal täglich Tenofovirdisoproxil (245 mg). Die Frauen und ihre Säuglinge wurden bis zu 12

Monate nach der Entbindung weiter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignale bezüglich

der Sicherheit.

Stillzeit

Im Allgemeinen kann eine Mutter mit Hepatitis B ihren Säugling stillen, wenn für das Neugeborene bei

der Geburt angemessene Massnahmen zur Hepatitis-B-Prävention ergriffen werden.

Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über und die Exposition von Säuglingen

über die Muttermilch wird als vernachlässigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenzt

verfügbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen berichtet. HBV-infizierte

Mütter, die Tenofovirdisoproxil anwenden, dürfen stillen.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen

nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass im Zusammenhang mit

Tenofovirdisoproxilfumarat über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

HIV-1

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert auf Erfahrungen aus zwei

Studien (GS-98-902 und GS-99-907) mit 653 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die 24 Wochen

mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) – jeweils in Kombination mit

anderen antiretroviralen Arzneimitteln – behandelt wurden, sowie auf einer doppelblinden kontrollierten

Vergleichsstudie mit 600 antiretroviral naiven Patienten, die 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245

mg (als Fumarat) (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz

erhielten.

Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit

Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen antiretroviralen Wirkstoffen unerwünschte Wirkungen zu

erwarten. Bei diesen unerwünschten Wirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelschwere

gastrointestinale Beschwerden.

Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang

stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe

werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch

«Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung».

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (28%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (22%), Erbrechen (12%), Übelkeit (20%)

Häufig: Flatulenz

Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten beendete die Behandlung

aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.

In der Studie GS-99-907 (therapieerfahrene Patienten, Tenofovir add-on Design zu 3er-Basis-

Kombination) wurden 4 Fälle von Pankreatitis unter Tenofovir und kein Fall einer Pankreatitis unter

Placebo beobachtet. Es wurde nur bei 15-17,6% der Patienten eine laborchemische Bestimmung der

26 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Lipase durchgeführt. Bei den Patienten mit Lipasebestimmung wurde in 27% der Fälle eine Grad 3

Erhöhung der Lipase (Placebo 16%) und in 9% der Fälle eine Grad 4 Erhöhung der Lipase (Placebo

3%) festgestellt.

Hepatitis B

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert vorwiegend auf

Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien (GS-US-174-0102 und GS-US-

174-0103) mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48

Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil

10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen, die während der Weiterbehandlung

über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von

Tenofovirdisoproxilfumarat. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min

(nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m²(nach der MDRD-Formel [modification of

diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen

Verschlechterung

der

Nierenfunktion

nach

Studienbeginn

bei

Patienten

unter

Tenofovirdisoproxilfumarat -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74

ml/min/1,73 m²pro Jahr (nach der MDRD-Formel).

Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang

stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Unerwꢀnschte Wirkungen nach Markteinfꢀhrung».

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Bauchaufblähung, Flatulenz

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ermüdung

Exazerbationen während der Behandlung: In Studien an Nukleosid-naiven Patienten kam es während

der Behandlung bei 2,6% der Tenofovirdisoproxilfumarat-behandelten versus 1,9% der

Adefovirdipivoxil-behandelten Patienten zu einem >10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem

oberen Normalwert mit einem >2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Bei

Tenofovirdisoproxilfumarat-behandelten Patienten trat der Anstieg der ALT-Werte im Median nach 8

Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der

Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥2 log₁₀Kopien/ml assoziiert, die vor

dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung sollte die

Leberfunktion regelmässig überwacht werden.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxilfumarat

bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer aktiv kontrollierten

Doppelblindstudie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der die Patienten über 48 Wochen

Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) oder

Entecavir (n = 22) erhielten.

Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxilfumarat brachen 7% der Patienten die Behandlung

aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem

bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten

Serumphosphatspiegel <2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den

kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Patienten mit einem hohen Child-Pugh-

Turcotte-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter

Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei 3 Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe wurde ein hepatozelluläres Karzinom

diagnostiziert und 2 Patienten dieser Gruppe starben während der Studie.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Berichten über unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien wurden auch die

folgenden möglichen unerwünschten Wirkungen im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der

Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat beobachtet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten

(≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Da es sich bei

diesen unerwünschten Wirkungen um Spontanberichte aus einer unbekannten Populationsgrösse

handelt, ist eine Häufigkeitsangabe nicht immer möglich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: allergische Reaktion (einschliesslich Angioödem)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Laktatazidose

Nicht bekannt: Hypokaliämie

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: periphere Neuropathien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Pankreatitis

Nicht bekannt: erhöhte Amylase

Leber- und Gallenerkrankungen

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Selten: erhöhte Transaminasen einschliesslich Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-

Alanin-Aminotransferase (ALT) und gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT)

Sehr selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Hepatosteatose, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Exanthem

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Abnahme der Knochenmineraldichte*

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten

Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie

* Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus

verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt.

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga

eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem

Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne

Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei HIV-infizierten Patienten mit

allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer

ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich

Fanconi-Syndrom), erhöhtes Kreatinin

Sehr selten: akute Tubulusnekrose

Nicht bekannt: Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes

insipidus, Niereninsuffizienz, Proteinurie, Polyurie

Allgemeine Erkrankungen

Sehr selten: Asthenie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich

zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder

residuale

opportunistische

Infektionen

entwickeln.

Es

liegen

auch

Berichte

über

Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

29 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und

ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten traten nach

Absetzen der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der

Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die oben unter den

Organsystemen aufgelistet sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten:

Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei

Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale

renale Tubulopathie vor, wird die Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat nicht als Ursache dieser

Ereignisse betrachtet. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von

Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten

trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder

vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten

mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-

Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes

Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen

Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein

oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit

prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die

Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein

erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu

bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder

schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System)

anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte

Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende

Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Tenofovir kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-

Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden

kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AF07

Wirkungsmechanismus

Tenofovirdisoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil

wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)

Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv

exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten

Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine

intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären

Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat

hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz

mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-

Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und

mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 μmol/l hat Tenofovir auch keinen

Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-

Versuchen gezeigt.

Die kinetischen Hemmkonstanten (K_i) liegen mehr als 200-fach höher für die humane DNA-Polymerase

α (5,2 μmol/l) und mehr als 3000-fach höher für die humanen DNA-Polymerasen β und γ (81,7 bzw.

59,5 μmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkonzentration gegen die HIV-1-Reverse Transkriptase

(0,02 μmol/l).

Pharmakodynamik

HIV-Daten

Antivirale Aktivität gegen HIV in vitro

Die 50%ige Hemmkonzentration (IC₅₀) von Tenofovir für den HIV-1_IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt

in lymphatischen Zell-Linien 1-6 μmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1

μmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIV_BaL

in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 mit einer IC₅₀von 4,9 μmol/l

in MT-4-Zellen.

Resistenz

Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-,

Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sich

innerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC₅₀. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit

31 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen abhängig

zu sein. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC₅₀beobachtet. Bei 10

Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine 3,7-fache

Erhöhung der IC₅₀beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).

Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere

Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC₅₀>10-fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen HIV-1-

Viren mit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-

Inhibitoren resistent sind. Eine Kreuzresistenz mit Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen ist nicht zu

erwarten, da der Zielort unterschiedliche virale Enzyme sind.

In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um

das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der

Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin

selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber

Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Viread bei Patienten, deren HIV-1 eine

K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in

der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfꢀgig verringerten Empfindlichkeit

gegenꢀber Tenofovir fꢀhrt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs)

einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten

eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat.

HBV-Daten

Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15

untersucht. Die EC₅₀-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 μmol/l, bei CC₅₀-Werten

(50% zytotoxische Konzentration) von >100 μmol/l.

Resistenz

Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat-Resistenzen assoziiert sind

(siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die

die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin-

Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des

Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I,

rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine

Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus

entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T

aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes

des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich

mit EC₅₀-Werten, die beim 1,5- fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.

32 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Klinische Wirksamkeit

HIV-Daten

Die Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei antiretroviral vorbehandelten und naiven HIV-1-

infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte

Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.

GS-99-907: In Studie GS-99-907 wurden 550 antiretroviral vorbehandelte Patienten während 24

Wochen mit Placebo oder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn

betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log₁₀Kopien/ml

(wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der

vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patienten mit >10'000 HIV-RNA Kopien/ml wurden von der

Studie ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Tenofovirdisoproxilfumarat bei antiretroviral

erfahrenen Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml zur Zeit unbekannt.

Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde,

ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte

Mutationen und 48% Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-

Inhibitoren.

In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber

dem Ausgangswert, gemessen in log₁₀(DAVG₂₄) für die HIV-1-RNA-Plasmaspiegel, -0,03 log₁₀

Kopien/ml bei der Placebogruppe und -0,61 log₁₀Kopien/ml bei der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245

mg (als Fumarat) (p <0,0001). Die virologische Antwort war drastisch reduziert bei Patienten, die HIV-

Virenstämme mit 10-facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statistisch

signifikante Differenz zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlich

gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche

24 (DAVG₂₄) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm³bei Tenofovirdisoproxil 245

mg (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm³bei Placebo; p-Wert = 0,0008).

In Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten eine nicht

nachweisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% bei den Placebo-behandelten Patienten auf (p-

Wert <0,0001). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat hielt während 48 Wochen an

(DAVG₄₈betrug -0,57 log₁₀Kopien/ml). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 bzw. 50

Kopien/ml betrug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat)

behandelten Patienten entwickelten eine K65R-Mutation innerhalb der ersten 48 Wochen.

GS-99-903: In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie GS-99-903 über 144 Wochen wurde die

Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus Stavudin, jeweils in

Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Patienten

untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 279 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-

1-RNA 4,91 log₁₀Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18%

33 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl stratifiziert.

Zu Studienbeginn hatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml, und 39% wiesen

CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.

In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Patientendaten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie

(ART) wurden als Versagen eingestuft) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 80% der Patienten eine HIV-1-RNA von

<400 Kopien/ml und 76% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 84%

und 80% in der Stavudin-Gruppe. In Woche 144 wiesen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als

Fumarat) behandelten Gruppe 71% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 68% der

Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 64% und 63% in der Stavudin-Gruppe.

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log₁₀Kopien/ml und

+169 Zellen/mm³in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,09 log₁₀

Kopien/ml und +167 Zellen/mm³in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die

durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen

vergleichbar (-3,07 log₁₀Kopien/ml und +263 Zellen/mm³in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg

(als Fumarat) gegenüber -3,03 log₁₀Kopien/ml und +283 Zellen/mm³in der Stavudin-Gruppe). Das

dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war

unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.

Die K65R-Mutation trat bei Patienten der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe geringfügig häufiger auf

als in der Kontrollgruppe (2,7% vs. 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder

bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Acht Patienten in der mit

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe wiesen HIV mit der K65R-Mutation auf.

Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in

Woche 96. Bis zu Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in

der mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im

Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere

Entstehungswege der Resistenzen gegenüber Tenofovir.

GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive

HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin,

Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus

Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144

Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche

mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log₁₀Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen

(233 und 241 Zellen/mm³). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das

Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48

34 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten

mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes

der CD4-Zellzahl mit ein.

Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin,

Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur

Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten

zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der

Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-

Infektion angewendet wurde

GS-01-934

Behandlungsdauer 48 Wochen

Behandlungsdauer 144 Wochen

Emtricitabin/

Lamivudin/

Emtricitabin/

Zidovudin/Efavirenz Tenofovirdisoproxil-

fumarat/Efavirenz*

Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil-

fumarat/Efavirenz

84% (206/244)

Zidovudin/Efavirenz

HIV-1-RNA

<400

73% (177/243)

71% (161/227)

58% (133/229)

Kopien/ml

(TLOVR)

p-Wert

0,002**

0,004**

% Unter-

schied (95%-

KI)

11% (4% bis 19%)

13% (4% bis 22%)

HIV-1-RNA

<50

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

Kopien/ml

(TLOVR)

p-Wert

0,021**

0,082**

% Unter-

schied (95%-

KI)

9% (2% bis 17%)

8% (-1% bis 17%)

35 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Mittlere Än-

derung der

CD4-Zellzahl

im Vergleich

zum Aus-

+190

+158

+312

+271

gangswert

(Zellen/mm³)

p-Wert

0,002^a

0,089^a

Unterschied

(95%-KI)

32 (9 bis 55)

41 (4 bis 79)

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz und von Woche 96 bis

Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren

** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-

Zellzahl

TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)

^aVan Elteren Test

Bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144

oder bei vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate

durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

•

Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus

der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29

(34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe

nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).

•

Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.

•

Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation,

entwickelte

sich

bei

Viren

von

13

von

19

(68%)

Patienten

der

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%)

Patienten der Vergleichsgruppe.

HBV-Daten

Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxilfumarat bei kompensierter und dekompensierter

Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei

Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den

behandelten Patienten waren nicht vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil

vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen

36 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen

Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.

Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-

174-0102 und GS-US-174-0103): Die 48–Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden

Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxilfumarat mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit

kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-

0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-

0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.

In beiden Studien war Tenofovirdisoproxilfumarat bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit

«vollständiges Ansprechen» (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-

Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores)

Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat)

war im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg auch mit einem signifikant höheren Anteil

von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48

ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang im Knodell-Entzündungs-

Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe

nachstehende Tabelle 3).

In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich

zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-

Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 3).

Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven

Patienten in Woche 48

37 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter

Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil

245 mg (als

Fumarat)

n = 250

71*

10 mg

245 mg (als

10 mg

n = 90

n = 125

Fumarat) n = 176

Vollständiges Ansprechen

(%)^a

49

67*

12

Histologie

Histologisches Ansprechen

(%)^b

72

69

74

68

Abnahme des HBV-DNA-

Titers gegenüber dem

Ausgangswert im Median^c

(log₁₀Kopien/ml)

HBV-DNA (%)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

93*

76

63

77

n/a

76*

13

<400 Kopien/ml (<69 I.E./ml)

ALT (%)

68*

54

Normalisierte ALT-Werte^d

Serologie (%)

n/a

22/21

18/18

HBeAg-

Verlust/Serokonversion

HBsAg-

0/0

3*/1

0/0

Verlust/Serokonversion

* p-Wert versus Adefovirdipivoxil <0,05.

^aVollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-

Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.

b

Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des

Knodell-Fibrose-Scores.

^cDie Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den

Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.

^dDie Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur

Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

n/a = not applicable (nicht zutreffend).

Tenofovirdisoproxilfumarat war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant grösseren Anteil

an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml];

38 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56%

und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat war bei Nukleosid-vorbehandelten

(n = 51) und Nukleosid-naiven (n = 375) Patienten sowie bei Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-

Werten (n = 21) und initial erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-

US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. 49 der 51 Nukleosid-

vorbehandelten Patienten waren mit Lamivudin vorbehandelt worden. 73% der Nukleosid-

vorbehandelten Patienten und 69% der Nukleosid-naiven Patienten sprachen vollständig an. 90% der

Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 88% der Nukleosid-naiven Patienten erreichten eine

Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml. Alle Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-

Werten und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-

DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103: Nach der

doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103

(entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die

Patienten ohne Unterbrechung auf nicht verblindetes Tenofovirdisoproxilfumarat umgestellt werden. In

Studie GS-US-174-0102 setzten 77% der Patienten die Behandlung über 384 Wochen hindurch fort

und in Studie GS-US-174-0103 61% der Patienten. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben

die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der

fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten (siehe nachstehende Tabelle 4 und

5).

Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96,

144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)

Parameter^a

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als

Fumarat) n = 250

Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n = 125

Woche

96^b144^e192^g240ⁱ288^l

384^o96^c144^f192^h240^j

288^m

384^p

HBV-DNA

(%)

90 87

84

83

80

74

89 88

87

84

76

<400

Kopien/ml

(<69 I.E./ml)

ALT (%)

Normalisierte

ALT-Werte^d

72 73

67

70

68

64

68 70

77

76

74

69

39 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Serologie

(%)

n/a n/a

n/a

0/0

n/a

0/0

n/a

0/0

n/a

n/a n/a

n/a

0/0

n/a

HBeAg-

Verlust/Sero

konversion

HBsAg-

0/0 0/0

1/1ⁿ0/0 0/0

0/0^k

1/1ⁿ

Verlust/Sero

konversion

a

Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor

Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche

384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.

^b48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht

verblindete Behandlung.

c

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

^dDie Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur

Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

^e48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht

verblindete Behandlung.

f

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

g

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 144 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

h

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

i

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 192 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

j

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

^kEin Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb

weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten

letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.

l

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 240 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

m

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

40 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

ⁿDie präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse,

unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten

Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).

o

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 336 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

p

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

n/a = not applicable (nicht zutreffend).

Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96,

144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Parameter^a

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als

Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat)

n = 90

Fumarat)

n = 176

Woche

96^b144^e

76 72

192^h

68

240^j

64

288^m384^o

96^c

74

144^f

71

192ⁱ

72

240^k

66

288ⁿ

65

384^p

61

HBV-DNA (%)

<400 Kopien/ml (<69

I.E./ml)

61

56

ALT (%)

60 55

56

46

47

65

61

59

56

57

56

Normalisierte ALT-Werte^d

Serologie (%)

HBeAg-

26/ 29/

23 23

34/

25

38/

30

37/

25

30/

20

24/

20

33/

26

36/

30

38/

31

40/

31

35/

24

Verlust/Serokonversion

HBsAg-

5/

4

8/

11/

8^g

11/

8^l

12/

8^l

15/

12^l

6/

5

8/

10/

10^l

11/

10^l

13/

11^l

Verlust/Serokonversion

6^g

7^g

a

Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor

Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche

384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.

^b48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht

verblindete Behandlung.

c

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

^dDie Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur

Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

^e48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht

verblindete Behandlung.

f

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

^gDie präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse,

einschliesslich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten

Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).

h

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 144 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

i

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

j

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 192 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

k

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

^lDie präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse,

unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten

Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).

m

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 240 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

n

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

o

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 336 Wochen

nicht verblindete Behandlung.

p

48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in

den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe

Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der

Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung

der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit

Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-

Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des

Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.

Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven

Patienten in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Studie 174-0102

(HBeAg-negativ)

Studie 174-0103

(HBeAg-positiv)

Tenofovirdisoproxil

Adefovirdipivoxil

10 mg Umstellung

auf

Tenofovirdisoproxil

245 mg

Adefovirdipivoxil

10 mg Umstellung

auf

245 mg

(als Fumarat)

n = 250^c

(als Fumarat)

n = 176^c

Tenofovirdisoproxil

245 mg (als

Fumarat)

Tenofovirdisoproxil

245 mg (als

Fumarat)

n = 125^d

n = 90^d

Histologisches

Ansprechen^a,b

(%)

88

85

90

92

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

^aDie Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten

mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach

dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).

b

Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des

Knodell-Fibrose-Scores.

c

48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend bis zu 192

Wochen nicht verblindete Behandlung.

^d48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht

verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin: In einer

randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als

Fumarat) an Lamivudin-vorbehandelten, mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfizierten Patienten

(Studie ACTG 5127) betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-

Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log₁₀Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im

Serum bei Patienten, für die 48-Wochen-Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log₁₀Kopien/ml gegenüber

dem Ausgangswert assoziiert. Ausserdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.

Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation: Die Wirksamkeit und Sicherheit von

Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg

Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-

positiven und HBeAg-negativen Patienten untersucht, die unter Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als

24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥1000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57%

der zu Tenofovirdisoproxilfumarat randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus

43 / 50

1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Tenofovirdisoproxilfumarat randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die

Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-

Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus

Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (p = 0,672). Ausserdem hatten 55% (29/53) der

Tenofovirdisoproxilfumarat-behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze

(<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus

60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten (p = 0,504).

Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren,

da die Ärzte die Behandlung durch zusätzliche Gabe von nicht verblindetem Emtricitabin zu

Tenofovirdisoproxilfumarat intensivieren konnten. Langzeitstudien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis

der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat bei HBV-monoinfizierten Patienten

zu bestimmen, sind am Laufen.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen: Studie GS-US-174-

0108 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und

Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat (n =

45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der

Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxilfumarat wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen

mittleren Child-Pugh-Turcotte-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log₁₀Kopien/ml und

mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate

lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt

und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin

und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Beendigung der

Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des

Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.

Von den Patienten mit Child-Pugh-Turcotte-Scores ≤9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74%

(29/39) aus der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin

plus Tenofovirdisoproxilfumarat HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.

Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu limitiert, um endgültige

Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat versus

Tenofovirdisoproxilfumarat zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).

Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Studie 174-0108

Parameter

Tenofovirdisoproxil

245 mg (als Fumarat)

(n = 45)

Emtricitabin 200 mg/

Tenofovirdisoproxil

245 mg (als

Entecavir

(0,5 mg

oder 1 mg)

n = 22

Fumarat) (n = 45)

2 (4%)

Unverträglichkeit

n (%)^a

3 (7%)

4 (9%)

2 (9%)

Bestätigter Anstieg des

Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl

seit Studienbeginn oder

bestätigter

3 (7%)

1 (5%)

Serumphosphatspiegel <2 mg/dl

b

n (%)

HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml

n (%)

31/44 (70%)

25/44 (57%)

7/27 (26%)

36/41 (88%)

31/41 (76%)

12/25 (48%)

16/22

(73%)

12/22

(55%)

5/12

ALT n (%)

Normale ALT-Werte

Abnahme des CPT-Scores ≥2

Punkte seit Studienbeginn

n (%)

(42%)

Mittlere Änderung des CPT-

Scores seit Studienbeginn

Mittlere Änderung des MELD-

Scores seit Studienbeginn

-0,8

-1,8

-0,9

-2,3

-1,3

-2,6

^ap-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.

^bp-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.

CPT = Child-Pugh-Turcotte

Klinische Resistenz: 426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-

174-0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung

randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete

Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-

Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen

Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n =

24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) der Tenofovirdisoproxilfumarat-

Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer

Tenofovirdisoproxilfumarat-Resistenz assoziiert sind.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90)

Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert worden waren und

dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung, wurden auf

genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht.

Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400

Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384

(n = 2) der Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen

entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxilfumarat-Resistenz assoziiert sind.

In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschliesslich 9 Patienten mit

Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 48

Wochen lang Tenofovirdisoproxilfumarat. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu

Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml

vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen

Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat an HIV-infizierte Patienten wird

Tenofovirdisoproxilfumarat rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im

Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die C_max

und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng•h/ml (30%).

Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat betrug bei nüchternen

Patienten rund 25%. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von

Tenofovirdisoproxilfumarat zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer

Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-

Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der C_maxvon Tenofovir

um ca. 15%. Viread sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von

Tenofovir zu erhöhen.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg.

Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir

an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25

μg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir

Substrate für CYP450-Enzyme sind. Tenofovir hemmte in vitro, auch bei Konzentrationen, die

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die Metabolisierung von

Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln

beteiligten CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1) vermittelt wird. Es gab

eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrat-Metabolismus.

Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen

Tenofovirdisoproxilfumarat und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.

Elimination

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives

tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis

unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die

glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der

Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Linearität/Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxilfumarat-Dosis in einem

Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken

unbeeinflusst.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre

Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in

Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und

Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei älteren Patienten

(über 65 Jahren) durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.

Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten

Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der

Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war

die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich

verändert.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Normal

(n = 8)

Eingeschränkte Leberfunktion

Mittelschwer

(n = 7)

Schwer

(n = 8)

C_max(ng/ml)

Mittelwert 223

289

305

(+30%)

46,0%

(+37%)

24,8%

% CV

34,8%

AUC₀-_∞(ng•h/ml)

Mittelwert 2050

2310

2740

(+13%)

43,5%

(+34%)

44,0%

% CV

50,8%

Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach

einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren

Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des

Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (Cl_Cr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei Cl_Cr>80 ml/min,

leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr= 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr

= 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr= 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenꢀber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml

(12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen

Plasmakonzentrationen und niedrigeren C_min-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal

disease]) (Cl_Cr<10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten

Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren C_max-Wert von 1032 ng/ml und

eine mittlere AUC_0-48hvon 42'857 ng•h/ml (29%).

Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit

einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und

«Kontraindikationen»).

Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit

terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die

Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich

des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-

Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter

Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an

Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption

mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten

zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig bekannt.

Reproduktionstoxizität

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen

Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für

den Menschen erkennen.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv.

Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der In-vivo-

Mikronukleus-Test war jedoch negativ.

Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei

oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.

Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz

von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von

Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag

zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es

unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

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1. Fachinformation für Humanarzneimittel

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-

Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

Zulassungsnummer (Originalarzneimittel)

56251 (Swissmedic)

Zulassungsnummer (Parallelimportiertes Arzneimittel)

70372 (Swissmedic) (Slowakei)

Packungen

Originalarzneimittel

Für Zul.-Nr. 56251 verfügbar:

Filmtabletten zu 245 mg: 30. [A]

Parallelimportiertes Arzneimittel

Für Zul.-Nr. 70372 verfügbar:

Filmtabletten zu 245 mg: 30. [A]

Zulassungsinhaberin

Zulassungsinhaberin (Original)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Zulassungsinhaberin (Importeur)

EurimPharm Swiss AG, St. Gallen

Stand der Information

Juni 2024

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