COVERAM

Servier (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Perindopril arginina, amlodipina sotto forma di amlodipina besilato.

Sostanze ausiliarie

Compresse da 5 mg/ 5 mg

Lattosio monoidrato 65.233 mg, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Compresse da 5 mg/ 10 mg

Lattosio monoidrato 135.466 mg, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Compresse da 10 mg/ 5 mg

Lattosio monoidrato 137.401 mg, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Compresse da 10 mg/ 10 mg

Lattosio monoidrato 130.466 mg, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 5 mg/5 mg:

5 mg di perindopril arginina (equivalente a 3,395 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (equivalente a 6.935 mg di amlodipina besilato).

Compresse da 5 mg/10 mg:

5 mg di perindopril arginina (equivalente a 3,395 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (equivalente a 13.87 mg di amlodipina besilato).

Compresse da 10 mg/5 mg:

10 mg di perindopril arginina (equivalente a 6,790 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (equivalente a 6.935 mg di amlodipina besilato).

Compresse da 10 mg/10 mg:

10 mg di perindopril arginina (equivalente a 6,790 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (equivalente a 13.87 mg di amlodipina besilato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale e/o della coronaropatia stabile, come terapia sostitutiva in pazienti già controllati con la combinazione di perindopril e amlodipina, somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose.

Posologia/Impiego

Aggiustamento della dose/titolazione

Se è necessaria una modifica della posologia, si può prendere in considerazione di eseguire un aggiustamento individuale con una combinazione libera.

Inizio della terapia

L'associazione in dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Posologia abituale

Una compressa al giorno al mattino prima di un pasto. Il dosaggio della combinazione fissa corrisponde a quello che veniva somministrato in due compresse separate di perindopril e amlodipina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) fortemente attivato

Il rischio di ipotensione può aumentare in pazienti con un SRAA fortemente attivato (in caso di ipovolemia, ipertensione renovascolare o insufficienza cardiaca severa). Coveram deve essere pertanto somministrato con cautela (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzione epatica

In pazienti che soffrono di insufficienza epatica il rischio di ipotensione può essere elevato. Coveram deve essere pertanto somministrato con cautela (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzione renale

Coveram può essere somministrato ai pazienti con Clcr ≥60 ml/min, ma non è raccomandato per i pazienti con Clcr compresa tra 30 e 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda di eseguire un aggiustamento individualizzato della dose con i monocomponenti. Coveram è controindicato nei pazienti con Clcr < 30 ml/min.

Pazienti anziani

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani. Pertanto il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio periodico della creatinina e del potassio.

L'amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata, tuttavia l'aumento di dosaggio va considerato con cautela.

Bambini e adolescenti

Coveram non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti in quanto in essi non sono state accertate l'efficacia e la tollerabilità del perindopril e amlodipina in combinazione.

Controindicazioni

Relative al perindopril

·ipersensibilità al perindopril o a qualunque altro ACE inibitore,

·anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con un ACE-inibitore,

·angioedema ereditario o idiopatico,

·gravidanza e allattamento (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»),

·pazienti con insufficienza renale con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min,

·uso concomitante di medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»),

·uso concomitante di ACE-inibitori, incluso Coveram e inibitori della neprilisina (p. es. la combinazione sacubitril/valsartan o racecadotril), è controindicato a causa di un aumentato rischio di angioedema (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Il trattamento contenente perindopril non va iniziato di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan.

·trattamento extracorporeo che comporta il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere rubrica «Interazioni»),

·stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria afferente a un singolo rene funzionante (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Relative all'amlodipina

·ipotensione grave,

·ipersensibilità all'amlodipina, o ai derivati diidropiridinici,

·stato di shock (incluso shock cardiogeno),

·ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (p. es. stenosi aortica di grado elevato),

·insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile in seguito a infarto miocardico acuto.

Relative a Coveram

·ipersensibilità a uno degli eccipienti menzionati nella rubrica «Composizione».

·Tutte le controindicazioni sopra elencate relative a ciascun monocomponente, si devono applicare anche alla combinazione a dose fissa di Coveram.

Avvertenze e misure precauzionali

Tutte le avvertenze precauzionali sotto elencate relative a ciascun monocomponente, si devono applicare anche alla combinazione a dose fissa di Coveram.

Relative al perindopril

Avvertenze speciali

Ipersensibilità, edema angioneurotico (angioedema)

Un angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere rubrica «Effetti indesiderati») è raro in corso di trattamento con ACE-inibitori, compreso perindopril.. L'angioedema può manifestarsi immediatamente dopo l'inizio del trattamento con un ACE-inibitore; tuttavia, un angioedema grave può svilupparsi anche dopo mesi o anni di terapia prolungata con ACE-inibitori. In questo caso si deve interrompere la somministrazione di perindopril e tenere il paziente sotto stretta sorveglianza fino a scomparsa dell'edema.

Nel caso in cui l'edema sia limitato soltanto al volto e alle labbra, la condizione generalmente si risolve senza trattamento; gli antistaminici sono utili per dare sollievo ai sintomi.

I professionisti sanitari devono valutare la risposta al trattamento, tenendo presente che le terapie standard per l'angioedema istaminico possono rivelarsi inefficaci per l'angioedema bradichinico.

L'edema di Quincke della laringe può mettere a rischio la vita del paziente. Nel caso di edema alla lingua, alla glottide o alla laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, devono essere prontamente adottate misure terapeutiche di emergenza, come per esempio la somministrazione sottocutanea di una soluzione di adrenalina 1/1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e duratura risoluzione dei sintomi.

I pazienti con una anamnesi di angioedema non legato all'assunzione di un ACE-inibitore potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere rubrica «Controindicazioni»)

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi in assenza di un'anamnesi di angioedema precedente del viso e livelli di C-1 esterasi normali. L'angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale, ecografia o durante un intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano dolore addominale (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) (ad es. sacubitril/valsartan o racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza problemi respiratori) (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (per esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti che già prendono ACE inibitori.

Gli ACE-inibitori, incluso Coveram, non devono essere somministrati in concomitanza con inibitori della NEP (p. es. la combinazione sacubitril/valsartan o racecadotril). Il rischio di angioedema può essere maggiore nei pazienti trattati contemporaneamente con la combinazione sacubitril/valsartan o racecadotril.

Un trattamento con Coveram può essere iniziato dopo un periodo di almeno 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Un trattamento con sacubitril/valsartan può essere iniziato dopo un periodo di almeno 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di un trattamento con Coveram (vedere rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, i pazienti in terapia con ACE-inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) mediante assorbimento su destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi a rischio di vita. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Desensibilizzazione al veleno di imenotteri

I pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione con veleno di vespa o ape possono inoltre manifestare reazioni anafilattoidi. Il perindopril deve essere pertanto sospeso prima di iniziare la desensibilizzazione. In questi casi, il perindopril non può altresì essere sostituito da un betabloccante.

Raramente insorgono reazioni allergiche in seguito a punture d'insetti.

Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riportate in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. In pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente con una preesistente funzione renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici della conta leucocitaria e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (p. es. mal di gola, febbre).

Emodialisi

In pazienti dializzati con membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile (p. es. l'AN 69) in trattamento concomitante con ACE inibitore sono state osservate reazioni anafilattoidi.

Se la dialisi è necessaria, si deve prendere in considerazione l'impiego di tipi diversi di membrane da dialisi o di una differente classe di agenti antipertensivi (non un ACE inibitore).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Vedere rubrica «Interazioni».

Precauzioni di impiego

Ipotensione

L'uso degli ACE inibitori può causare un calo improvviso della pressione arteriosa, soprattutto in pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) fortemente attivato. Ciò è particolarmente possibile in pazienti che soffrono di ipertensione renovascolare o di altre forme di ipertensione arteriosa secondaria, di ipovolemia, di insufficienza cardiaca o epatica, così come pure in pazienti che assumono soprattutto diuretici o vasodilatatori nel quadro di un trattamento farmacologico di supporto.

In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio del trattamento e l'adattamento della posologia richiedono una stretta sorveglianza medica. Analoghe precauzioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un'eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.

Stenosi della valvola aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica

Gli inibitori dell'enzima di conversione devono essere somministrati con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Insufficienza renale

Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) è raccomandata una titolazione individualizzata della dose con i monocomponenti (vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con insufficienza renale, un regolare controllo del potassio e della creatinina è parte integrante della pratica medica corrente.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario trattati con ACE-inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile alla sospensione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale.

In caso di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale.

In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa è stato spesso riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con preesistente compromissione renale.

Ipertensione renovascolare

La procedura di rivascolarizzazione rappresenta il trattamento adeguato dell'ipertensione renovascolare.

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un ACE inibitore, c'è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere rubrica «Controindicazioni»). Il trattamento con diuretici può essere un fattore favorente. La perdita della funzione renale può verificarsi anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con scarsa variazione della creatinina sierica.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e può progredire fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE-inibitore ed essere posti sotto appropriato controllo medico (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Gruppo etnico

Gli ACE-inibitori provocano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera.

Al pari di altri ACE-inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera.

Tosse

A seguito di somministrazione di ACE-inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziate di tosse.

Chirurgia/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, Coveram può bloccare la formazione di angiotensina II. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzione renale normale. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, concomitante uso di diuretici risparmiatori di potassio (p. es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o l'assunzione di altri farmaci associati a un aumento del potassio plasmatico (p. es. eparina, altri ACE inibitori, AIIRA, acido acetilsalicilico ≥3 g/die, inibitori COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come la ciclosporina o il tacrolimus, il trimetoprim o il cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare gli antagonisti dell'aldosterone o i bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzione renale, possono provocare un aumento significativo del potassio plasmatico. L'iperpotassiemia può causare gravi aritmie, qualche volta fatali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio nel sangue e la funzione renale devono essere monitorati. Se l'uso concomitante del perindopril e dei farmaci sopra menzionati è ritenuto necessario, devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere rubrica «Interazioni»).

Ipoglicemia nei diabetici

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore (vedere rubrica «Interazioni»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Vedere rubrica «Interazioni».

Iperaldosteronismo primario

Generalmente i pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono ai trattamenti antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo medicamento non è raccomandato in questi pazienti.

Relative all'amlodipina

Precauzioni di impiego

La sicurezza durante l'impiego e l'efficacia dell'amlodipina durante una crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al gruppo placebo (vedere rubrica «Proprietà/effetti»).

I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Uso in pazienti con insufficienza epatica

L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi, di conseguenza l'amlodipina dovrebbe essere inizialmente assunta alla dose minima efficace e usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Uso in pazienti anziani

Nei pazienti anziani l'aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere rubrica «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Uso in pazienti con insufficienza renale

L'amlodipina può essere usata a dosaggi normali nei pazienti con insufficienza renale. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L'amlodipina non è dializzabile.

I calcio-antagonisti del tipo 1,4-diidropiridina a breve durata d'azione e con un rapido inizio dell'effetto sono controindicati in caso di infarto acuto del miocardio e nei successivi 30 giorni a causa dell'aumentato rischio di mortalità. Ad oggi i dati disponibili non consentono di stabilire se questa limitazione debba essere applicata anche al trattamento con diidropiridina a lunga durata d'azione e inizio progressivo dell'effetto. Pertanto in questo lasso di tempo sarà il medico a decidere il momento opportuno per iniziare il trattamento e monitorerà il paziente attentamente, soprattutto all'inizio.

Relative a Coveram

Tutte le avvertenze speciali sopra elencate, relative a ciascun componente, si devono applicare anche alla combinazione a dose fissa di Coveram^®.

Sostanze ausiliarie

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

La combinazione di Coveram con diuretici o altri antipertensivi può potenziarne l'azione antipertensiva.

Relative al perindopril

Medicamenti che aumentato il rischio di angiodema

L'uso concomitante di ACE-inibitori con l'associazione sacubitril/ valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sacubitril/ valsartan non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di trattamento contenente perindopril. Il trattamento contenente perindopril non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che provocano iperpotassiemia

Anche se i livelli di potassio nel sangue sono generalmente entro i limiti normali, l'iperkaliemia può verificarsi in alcuni pazienti trattati con Coveram. Alcuni farmaci o classi di farmaci possono favorire la comparsa di iperkaliemia, come ad esempio: l'aliskiren, i sali di potassio, i diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli ACE inibitori, gli AIIRA, gli antinfiammatori non steroidei (FANS), le eparine, gli immunosoppressori come la ciclosporina o il tacrolimus, trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), essendo noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come amiloride. L'associazione di questi medicamenti aumenta il rischio di iperpotassiemia. Pertanto, la combinazione di Coveram con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l'uso concomitante è indicato, deve essere fatto con cautela e accompagnato da un frequente monitoraggio dei livelli di potassio nel sangue.

Combinazioni controindicate (vedere rubrica «Controindicazioni»):

Aliskiren

Rischio di iperpotassiemia, di peggioramento della funzione renale, di morbidità cardiovascolare e di aumento della mortalità nei pazienti diabetici e con insufficienza renale.

Trattamento extracorporeo

Il trattamento in circolazione extracorporea, che determina il contatto tra sangue e superfici caricate negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane a elevata permeabilità (p. es. membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con il destrano solfato, sono controindicati a causa del rischio di reazioni anafilattoidi (vedere rubrica «Controindicazioni»). Se questo tipo di trattamento è necessario, deve essere considerato l'uso di un altro tipo di membrana da dialisi o di una differente classe di ipertensivi.

Combinazioni non raccomandate

«Duplice inibizione» del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono dati che indicano che l'uso combinato di inibitori dell'enzima di conversione (ACE-inibitori), di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) o di aliskiren è correlato a un maggiore rischio di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta).

Il duplice blocco del SRAA attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, AIIRA o aliskiren non è pertanto raccomandato.

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli AIIRA non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Diuretici risparmiatori di potassio (p. es. amiloride....), sali di potassio

Iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in un quadro di insufficienza renale (effetto cumulativo).

La combinazione di perindopril con i medicamenti sopra menzionati non è raccomandata. Se tuttavia esiste l'indicazione per una terapia combinata, questi medicamenti devono essere usati con cautela e con un monitoraggio periodico del potassio plasmatico. Per l'uso di spironolattone in caso di insufficienza cardiaca vedere sotto.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità) sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. La combinazione di perindopril e litio non è raccomandata. Se la combinazione si dimostra necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Estramustina

Rischio di aumentati effetti indesiderati come l'edema angioneurotico (angioedema).

Combinazioni sconsigliate

Baclofene

Potenziamento dell'effetto antipertensivo. Se necessario, controllo della pressione arteriosa e adattamento della posologia dell'antipertensivo.

Diuretici non risparmiatori di potassio

Nei pazienti in trattamento con diuretici e specialmente in quelli che presentano una deplezione di volume e/o una deplezione idrosalina, può manifestarsi una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'inizio di una terapia con un ACE-inibitore. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l'assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con perindopril a dosi basse e progressive.

In presenza di ipertensione arteriosa, se il precedente trattamento con diuretici ha causato una ipovolemia e/o deplezione idrosalina, la somministrazione del diuretico deve essere sospesa prima di iniziare il trattamento con un ACE inibitore; in questo caso può essere reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio o somministrato l'ACE inibitore a un dosaggio iniziale basso, progressivamente crescente.

Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia con diuretici, il trattamento con ACE inibitore deve essere iniziato a un dosaggio molto basso e dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.

In tutti questi casi, deve essere controllata la funzione renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con l'ACE inibitore.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Con l'eplerenone e spironolattone a dosaggi compresi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e un basso dosaggio di ACE inibitore.

Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA con una frazione di eiezione < 40% e precedente trattamento con un ACE inibitore e un diuretico dell'ansa, esiste il rischio di iperpotassiemia potenzialmente letale, specialmente se non sono rispettate le raccomandazioni prescritte per questa combinazione. Prima di usare questa combinazione deve essere verificata l'assenza di iperpotassiemia e di insufficienza renale.

È raccomandato uno stretto controllo settimanale del livello di potassio e creatinina durante il primo mese di trattamento e un controllo mensile nei mesi successivi.

Antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa aspirina ≥3 g/die

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a dei FANS (p. es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente compromissione della funzione renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e devono essere adottate misure di monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia, e in seguito periodicamente.

Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Gli studi epidemiologici suggeriscono che la combinazione dell'ACE inibitore con antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può indurre un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di episodi ipoglicemici. Tale fenomeno sembra verificarsi soprattutto nella prima settimana di questa terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

Oro

Nei pazienti in terapia con sali d'oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE-inibitori (incluso perindopril) sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono iperemia del volto, nausea, vomito e ipotensione).

Relative all'amlodipina

Combinazioni sconsigliate

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare letali, associati a iperpotassiemia in seguito alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Induttori del CYP3A4

L'uso concomitante degli induttori del CYP3A4 potrebbe causare una variazione della concentrazione plasmatica di amlodipina. Di conseguenza, deve essere monitorata la pressione arteriosa e considerato l'aggiustamento della dose, durante e dopo la somministrazione concomitante soprattutto di induttori del CYP3A4 potenti (p. es. rifampicina, erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]).

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Esiste un aumentato rischio di ipotensione nei pazienti che assumono in concomitanza claritromicina e amlodipina. Una stretta sorveglianza dei pazienti in caso di uso concomitante di amlodipina e claritromicina è raccomandata.

Tacrolimus

In caso di somministrazione concomitante di amlodipina esiste un rischio più elevato di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue. Per evitare la tossicità del tacrolimus durante la somministrazione di amlodipina nei pazienti trattati con tacrolimus, devono essere monitorati i livelli di tacrolimus nel sangue e se necessario aggiustata la dose di tacrolimus.

Inibitori del mTOR (p. es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Gli inibitori del mTOR sono substrati del CYP3A4. L'amlodipina è un inibitore debole del CYP3A4. In caso di somministrazione concomitante, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipina su volontari sani o altre popolazioni, fatta eccezione per i pazienti sottoposti a trapianto renale. È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di ciclosporina e amlodipina influenzava la concentrazione minima di ciclosporina (da variazione assente ad aumento medio del 40%). In pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento con amlodipina, il livello di ciclosporina deve essere monitorato con particolare attenzione.

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi ripetute di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha causato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina.

Altre combinazioni

In studi clinici di interazione, l'amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

I calcioantagonisti possono interferire con il metabolismo della teofillina e dell'ergotamina dipendente dal citocromo P450. In assenza di studi d'interazione in vitro e in vivo sull'interazione della teofillina e dell'ergotamina con l'amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

Pompelmo o succo di pompelmo

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti con un'accentuazione dell'effetto ipotensivo.

Relative a Coveram

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Baclofene

Potenziamento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della posologia dell'antipertensivo se necessario.

Da considerare se usati contemporaneamente

Antipertensivi (quali beta-bloccanti) e vasodilatatori

L'uso concomitante di antipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e dell'amlodipina. L'uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati derivati o vasodilatatori può provocare una maggiore riduzione della pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.

Corticosteroidi, tetracosactide

Riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).

Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina)

Aumentato effetto antipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina

Può potenziare l'effetto antipertensivo dell'amlodipina.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

Aumentato effetto antipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

Gravidanza, allattamento

Coveram è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Coveram (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Perindopril

Primo trimestre

L'evidenza epidemiologica disponibile riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all'esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un leggero aumento del rischio di malformazioni congenite. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Secondo e terzo trimestre

L'assunzione di un ACE inibitore durante il secondo e terzo trimestre può causare nel feto lesioni renali, malformazioni del volto e del cranio. Il feto nell'utero materno è esposto al rischio di ipotensione. In questi neonati sono stati osservati: basso peso alla nascita, diminuzione dell'irrorazione sanguigna dei reni e anuria. Nelle madri è stato riscontrato un oligoidramnios, che potrebbe essere riconducibile alla diminuzione della funzione renale del feto. Se dovesse verificarsi questo tipo di esposizione nell'utero materno, i neonati devono essere attentamente monitorati per assicurare una sufficiente eliminazione urinaria e per controllare l'iperpotassiemia e la pressione arteriosa. Se necessario devono essere adottate misure mediche come ad esempio una reidratazione o una dialisi per eliminare gli ACE inibitori dalla circolazione sanguigna.

Negli studi sugli animali sono stati osservati un aumento della fetotossicità e della tossicità peri/postnatale nei roditori e nei conigli (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Amlodipina

La sicurezza durante l'impiego dell'amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici riguardanti l'uso di perindopril o di amlodipina, separatamente o in combinazione, durante l'allattamento. Negli studi condotti su animali è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Perindopril

Non vi sono informazioni disponibili riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento.

Amlodipina

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal lattante è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui lattanti non è noto.

Fertilità

Perindopril

Negli studi su ratti non sono stati osservati effetti di tossicità sulla riproduzione e la fertilità in seguito alla somministrazione di perindopril (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili sufficienti dati clinici sul potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati descritti effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Coveram ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Coveram non influisce direttamente sullo stato di vigilanza, tuttavia in alcuni pazienti possono manifestarsi vertigini, cefalea o affaticamento relativi a un abbassamento della pressione arteriosa.

A causa di questi effetti indesiderati, si raccomanda cautela ai pazienti se guidano o utilizzano macchine, soprattutto all'inizio del trattamento.

Effetti indesiderati

Durante il trattamento con perindopril o amlodipina assunti separatamente sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente con il perindopril e l'amlodipina assunti separatamente sono: sonnolenza, stordimenti, cefalea, disgeusia, parestesia, vertigini, disturbi dell'equilibrio, disturbi della visione, acufeni, palpitazioni, tachicardia, arrossamento del volto, ipotensione, dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, diarrea, costipazione, disturbo del transito intestinale, prurito, rash cutaneo, esantema, gonfiore alle articolazioni (edema delle caviglie), spasmi muscolari, edema, affaticamento e astenia.

Perindopril

Infezioni ed infestazioni

Raro: rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia*.

Molto raro: agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia, anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità. In pazienti dializzati con membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile e in trattamento con ACE inibitore sono state osservate reazioni anafilattoidi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia* (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), iperpotassiemia reversibile alla sospensione del trattamento* (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), iponatremia*.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, cambiamenti dell'umore (inclusa ansia) o disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stordimenti, parestesia, disturbi dell'equilibrio o disgeusia.

Non comune: sonnolenza, sincope.

Molto raro: evento cerebrovascolare, presumibilmente secondario a una ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), stato di confusione.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della visione.

Patologie endocrine

Raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufeni, vertigini.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia* e palpitazioni*.

Molto raro: aritmia, angina pectoris (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infarto miocardico, probabilmente secondario a un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Attacco ischemico transitorio, probabilmente secondario a un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti correlati all'ipotensione.

Non comune: vasculite*

Raro: vampate.

Non nota: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse secca irritativa, dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Raro: insufficienza respiratoria, asma, sinusite o bronchite.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale, vomito, diarrea, costipazione, dispepsia.

Non comune: secchezza delle fauci.

Raro: glossite.

Molto raro: stomatite, occlusione intestinale, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: ittero colestatico, insufficienza epatica, epatite citolitica o colestatica (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, prurito, rash cutaneo.

Non comune: fotosensibilità*, pemfigoide*, iperidrosi, orticaria, angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: peggioramento della psoriasi.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari.

Non comune: artralgia*, mialgia*.

Molto raro: complesso di sintomi che possono includere febbre, mialgia, atralgia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) e/o degli anticorpi anti-nucleo (ANA).

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della funzione renale.

Raro: insufficienza renale acuta, oliguria, anuria,

Molto raro: uremia, proteinuria, sindrome nefrosica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: dolore toracico*, malessere*, edema periferico*, febbre*.

Esami diagnostici

Non comune: aumento transitorio dell'urea ematica* e della creatinina sierica*, specialmente nei pazienti con un'insufficienza renale, un'insufficienza cardiaca severa o un'ipertensione renovascolare.

Raro: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.

Molto raro: diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: cadute*.

Amlodipina

Infezioni ed infestazioni

Non comune: rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, disturbi dell'umore (inclusa ansia), depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimenti, cefalea e sonnolenza (in particolare all'inizio del trattamento).

Non comune: tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, parestesia.

Raro: stato di confusione.

Molto raro: ipertonia, neuropatia periferica.

Non nota: sindrome extrapiramidale.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della visione, diplopia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: acufeni.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni cardiache.

Non comune: aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale).

Molto raro: infarto miocardico, probabilmente secondario a un'eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: arrossamento del volto.

Non comune: ipotensione ed effetti correlati all'ipotensione.

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, dispepsia, disturbo del transito intestinale, diarrea, costipazione.

Non comune: vomito, secchezza delle fauci.

Molto raro: pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, ittero, aumento del livello degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, porpora, scoloramento della pelle, iperidrosi, prurito, rash cutaneo, esantema, fotosensibilità, orticaria (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), edema di Quincke, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, eritema multiforme.

Non nota: necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore alle articolazioni (edema delle caviglie), spasmi muscolari.

Non comune: artralgia, mialgia, dolore alla schiena.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, nicturia, pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema (11,1%).

Comune: affaticamento, astenia.

Non comune: dolore toracico, dolore, malessere.

Esami diagnostici

Non comune: incremento ponderale, decremento ponderale.

*La frequenza degli effetti indesiderati emersa dalle segnalazioni spontanee è basata sul tasso di segnalazione di tali eventi negli studi clinici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ad oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio. I segni e i sintomi attesi sono quelli correlati a un'ipotensione.

Il perindopril è dializzabile.

Per l'amlodipina, l'esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

Segni e sintomi

I dati disponibili suggeriscono che a seguito di un sovradosaggio massiccio di amlodipina si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata un'accentuata e prolungata ipotensione sistemica fino a includere casi di shock a esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio richiede misure immediate di supporto del sistema cardiovascolare comprendenti: monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, del volume dei fluidi circolanti, dell'eliminazione renale ed elevazione degli arti inferiori. Per mantenere il tono vascolare e la pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi e può essere raccomandata tenendo conto delle consuete misure di sicurezza. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall'assunzione di 10 mg di amlodipina, ha consentito di ridurre in maniera significativa l'assorbimento di amlodipina.

Dal momento che l'amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09BB04

Meccanismo d'azione

Perindopril

Il perindopril è un derivato a struttura dipeptidica il cui metabolita attivo (il perindoprilato) è un inibitore dell'enzima di conversione (ACE) dell'angiotensina I in angiotensina II.

L'enzima di conversione, o chinasi, è un'esopeptidasi che consente da un lato la conversione dell'angiotensina I nell'agente vasocostrittore angiotensina II e, dall'altro, la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante lento dei canali del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio nella muscolatura cardiaca e nella muscolatura liscia vascolare.

Farmacodinamica

Perindopril

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica determinando così un abbassamento della pressione arteriosa patologica, senza aumentare la frequenza cardiaca. Un leggero effetto diuretico supporta l'effetto antipertensivo.

L'effetto vasodilatatore del perindopril è il principale responsabile della riduzione del pre-carico e del post-carico.

Il flusso sanguigno renale aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare rimane immodificato. Il perindopril non influisce sui livelli di lipidi plasmatici o di glucosio ematico. Nell'uomo è stato confermato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici, migliora l'elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Amlodipina

Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare.

Il meccanismo preciso dell'effetto anti-ischemico non è ancora stato completamente determinato. È noto che l'amlodipina previene gli attacchi di angina pectoris in base a due meccanismi:

1.l'amlodipina dilata le arteriole riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del lavoro cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno;

2.il meccanismo d'azione dell'amlodipina probabilmente coinvolge la dilatazione dei grossi vasi coronarici e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni ischemiche che in quelle sane. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o vasospastica) e riduce la vasocostrizione coronarica dovuta al tabagismo.

Nei pazienti con angina, la somministrazione giornaliera di una dose di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all'insorgenza dell'angina, e il tempo al sottoslivellamento di 1 mm del segmento ST. Inoltre, riduce sia la frequenza degli attacchi di angina sia il consumo di compresse di nitroglicerina.

Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo nell'arco delle 24 ore. L'effetto è graduale.

Efficacia clinica

Perindopril

Ipertensione arteriosa

L'efficacia antipertensiva si mantiene per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi; l'aggiunta di un diuretico potenzia l'effetto antipertensivo (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella pratica clinica sono state confermate l'efficacia e la buona tollerabilità a lungo termine: diverse centinaia di pazienti sono stati trattati per un anno e oltre.

Nell'uomo è stato confermato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l'elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

Coronaropatia stabile

In uno studio clinico (EUROPA) multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stata verificata l'efficacia del perindopril in una popolazione di pazienti con coronaropatia stabile, senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca.

Il principale criterio di efficacia era un endpoint primario composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco resuscitato.

12218 pazienti di almeno 18 anni sono stati così randomizzati: 6110 pazienti sono stati trattati con una dose di 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6108 pazienti con placebo.

La popolazione arruolata presentava evidenza di coronaropatia stabile: infarto miocardico antecedente a 3 mesi, rivascolarizzazione coronarica antecedente a 6 mesi, stenosi di un'arteria coronarica maggiore di almeno il 70%, diagnosticata con angiografia, o test di sforzo o di stress positivo in soggetti con un dolore toracico. Al termine dello studio, il 91% dei pazienti ha assunto in aggiunta antiaggreganti piastrinici, il 69% ipolipidemizzanti e il 63% beta-bloccanti.

Dopo un follow up medio di 4,2 anni, nel gruppo di pazienti trattati con perindopril tert-butilamina a un dosaggio di 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) al giorno è stata osservata una riduzione significativa del numero di eventi cardiovascolari (endpoint primario composito): 488 eventi (8,0%) nel gruppo perindopril contro 603 eventi (9,9%) nel gruppo placebo (95% CI [9,4; 28,6]; p = 0,0003). Il beneficio si è manifestato soprattutto in relazione alla componente infarto miocardico non fatale dell'endpoint primario.

Incidenza dell'endpoint primario e degli endpoint secondari selezionati

IM: infarto miocardico; RRR: riduzione del rischio relativo

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo di criteri clinici come infarto miocardico fatale e non fatale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ma non di criteri clinici come mortalità totale, angina instabile, evento cerebrovascolare e rivascolarizzazione.

Farmacocinetica

La velocità e l'entità dell'assorbimento del perindopril e dell'amlodipina di Coveram non sono significativamente differenti, rispettivamente, dalla velocità ed entità di assorbimento del perindopril e dell'amlodipina di formulazioni in compresse singole.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e la concentrazione massima viene raggiunta entro 1 ora. L'emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. La biodisponibilità del perindoprilato, il metabolita attivo, è del 27%. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un'unica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto.

Eliminazione

Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l'emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità

È stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Popolazione speciale

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nell'anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nei pazienti con insufficienza renale è auspicabile un adeguamento della posologia in funzione del grado di severità della malattia (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento della posologia (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amlodipina

Assorbimento

Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita. I picchi plasmatici vengono raggiunti da 6 a 12 ore dopo l'assunzione orale. Esiste un effetto «first-pass» costituito dal filtro epatico e la biodisponibilità è stata stimata tra il 64 e l'80%; l'assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l'amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

Metabolismo

L'amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi.

Eliminazione

Il 10% del composto precursore viene escreto immodificato nelle urine e il 60% in forma metabolizzata.

L'emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore.

La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta dopo 7-8 giorni consecutivi dopo somministrazione di amlodipina una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla circolazione enteroepatica.

Cinetica in situazioni cliniche particolari

Disturbi della funzionalità epatica

L'emivita dell'amlodipina è prolungata in pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Il grado di insufficienza renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L'amlodipina non è dializzabile.

Pazienti anziani

Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina è ridotta, il che causa un aumento medio dell'AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) di circa il 50% e un prolungamento dell'emivita di eliminazione terminale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sono stati riscontrati aumenti dell'AUC e dell'emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli attesi per questa popolazione di pazienti presa in esame. L'amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata.

Dati preclinici

Dati preclinici di sicurezza

Perindopril/Amlodipina

Uno studio preclinico di sicurezza ha dimostrato che la combinazione di perindopril e amlodipina è stata ben tollerata nei ratti.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Perindopril/Amlodipina

I risultati ottenuti dallo studio di tossicità orale a 13 settimane nei ratti sono stati coerenti con quelli delle sostanze attive perindopril e amlodipina quando entrambe sono somministrati da soli. Non sono state osservate ulteriori tossicità o aumento della gravità delle tossicità con la combinazione (vedere rubriche «Posologia» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perindopril

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale di perindopril (in ratti e scimmie), l'organo bersaglio è il rene, i cui danni si sono dimostrati reversibili.

Amlodipina

In studi di tossicità orale con somministrazione ripetuta di dosi di amlodipina in ratti e cani, la tossicità alle dosi massime testate era presente a livello del cuore, dei reni e delle ghiandole surrenali.

Mutagenicità

Perindopril

Non sono stati osservati effetti mutageni negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

Amlodipina

Gli studi sulla mutagenicità non hanno rilevato effetti correlati al medicamento né a livello genetico né cromosomico.

Cancerogenicità

Perindopril

In studi a lungo termine in ratti e topi non sono stati osservati effetti cancerogeni.

Amlodipina

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m² raccomandata nell'uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Tossicità per la riproduzione

Perindopril

In studi di tossicità per la riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri-natale e post-natale. Inoltre, nei ratti è stata riscontrata la presenza di perindopril nel latte materno. Nessuna compromissione della fertilità nei ratti, sia nei maschi che nelle femmine.

Amlodipina

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg su base mg/m²). In un altro studio in cui i ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell'uomo (mg/kg), è stata osservata una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolo-stimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Studi sulla tossicità riproduttiva in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza della progenie a dosaggi circa 50 volte* superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo in base al rapporto mg/kg.

* Sulla base di un paziente con peso corporeo di 50 kg.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

I giorni della settimana sono indicati sul contenitore per compresse. La freccia sul coperchio consente di controllare l'assunzione giornaliere.

Numero dell'omologazione

59193 (Swissmedic)

Confezioni

Coveram 5 mg/5 mg compresse in apposito contenitore: 30, 90 (3x30). [B]

Coveram 5 mg/10 mg compresse in apposito contenitore: 30, 90 (3x30) [B]

Coveram 10 mg/5 mg compresse in apposito contenitore: 30, 90 (3x30) [B]

Coveram 10 mg/10 mg compresse in apposito contenitore: 30, 90 (3x30) [B]

Titolare dell’omologazione

Servier (Suisse) SA, 1202 Genève

Stato dell'informazione

Agosto 2026