▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Fulphila® soluzione iniettabile
Medius AG
Composizione
Principi attivi
Pegfilgrastim 6 mg (prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati).
Sostanze ausiliarie
Idrossido di sodio (equivalente a sodio 0,0115 mg/0,6 ml (0,019 mg/ml)), acido acetico, sorbitolo (E420) 30 mg per 0,6 ml, polisorbato 20 (il polisorbato 20 viene prodotto da mais possibilmente geneticamente modificato), acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per iniezione in siringa preriempita.
1 siringa preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di soluzione per iniezione.
* valore basato solo sulla proteina. La concentrazione corrisponde a 20 mg/ml se si include anche la componente PEG.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Riduzione della durata della neutropenia e della frequenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).
Posologia/Impiego
Il trattamento con Fulphila deve essere iniziato e seguito da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.
Adulti
Si raccomanda una dose di 6 mg di Fulphila (una singola siringa preriempita) somministrata come iniezione sottocutanea almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Fulphila non deve essere somministrato nell'intervallo tra 14 giorni prima e 24 ore dopo la somministrazione di una chemioterapia citotossica.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La modifica della dose per i pazienti con funzionalità renale compromessa, inclusa l'insufficienza renale in stadio terminale, non è raccomandata.
Bambini e adolescenti
Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Fulphila in pazienti pediatrici, pertanto Fulphila non deve essere usato in neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo pegfilgrastim, al filgrastim, alle proteine prodotte da E. coli o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Dati clinici limitati provenienti da 83 pazienti trattati, risultanti da uno studio terminato prematuramente per errore, suggeriscono un effetto paragonabile del pegfilgrastim rispetto al filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (cfr. «Proprietà/effetti»). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di Fulphila nella LMA non sono stati studiati sufficientemente; pertanto Fulphila deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.
I fattori stimolanti le colonie di granulociti possono promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro, ed effetti simili potrebbero essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l'efficacia di Fulphila non sono state studiate in pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e in pazienti con LMA secondaria; pertanto, Fulphila non deve essere usato in tali pazienti. Si deve prestare particolare attenzione alla diagnosi differenziale di una trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica e della leucemia mieloide acuta.
La sicurezza e l'efficacia di Fulphila in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.
Eventi polmonari indesiderati
In rari casi (>0,01% e <0,1%), sono stati riportati effetti avversi polmonari, in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CFS. I pazienti con un'anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.
L'insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta elevata dei globuli bianchi, possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). In tali casi, a discrezione del medico, Fulphila deve essere interrotto e istituito un trattamento idoneo.
Glomerulonefrite
In pazienti che ricevevano filgrastim e pegfilgrastim sono stati riportati casi di glomerulonefrite. In generale, i casi di glomerulonefrite si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio delle analisi delle urine.
Sindrome da perdita capillare
Dopo l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti, sono stati riportati casi di sindrome da perdita capillare caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere monitorati attentamente e ricevere un trattamento sintomatico standard, che può includere la necessità di trattamento in terapia intensiva (cfr. «Effetti indesiderati»).
Splenomegalia e rottura splenica
Dopo l'uso di pegfilgrastim, sono stati frequentemente segnalati casi di splenomegalia, che era generalmente asintomatica, e molto raramente casi di rottura splenica, che in alcuni casi ha avuto esito fatale. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate clinicamente (tramite ecografia). La diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere considerata nei donatori e/o nei pazienti che accusano dolori al quadrante superiore sinistro dell'addome o nella regione della spalla.
Trombocitopenia e anemia
Il trattamento con solo Fulphila non preclude l'insorgenza di trombocitopenia e anemie dovute al mantenimento della chemioterapia mielosoppressiva a dose piena secondo lo schema posologico previsto. Si raccomanda il monitoraggio regolare della conta piastrinica e dell'ematocrito.
Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con carcinoma mammario e polmonare
In studi osservazionali successivi alla commercializzazione, pegfilgrastim in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia è stato associato allo sviluppo di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi casi, monitorare i pazienti per segni e sintomi di SMD/LMA.
Fulphila non deve essere usato per aumentare il dosaggio della chemioterapia citotossica oltre lo schema posologico raccomandato.
Anemia falciforme
Crisi falcemiche sono state associate all'uso di pegfilgrastim in pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi. Pertanto, il medico dovrà usare cautela nel prescrivere Fulphila ai pazienti con tratto falcemico o malattia a cellule falciformi, monitorare gli appropriati parametri clinici e di laboratorio ed essere consapevoli di una possibile associazione tra Fulphila e splenomegalia e crisi vaso-occlusive.
Leucocitosi
In meno dell'1% dei pazienti trattati con Fulphila è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 × 109/l. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Questo aumento della conta dei globuli bianchi è temporaneo, si verifica in genere tra le 24 e le 48 ore dalla somministrazione ed è coerente con gli effetti farmacodinamici di Fulphila.
Ipersensibilità
In pazienti trattati con Fulphila per la prima volta o in terapie successive sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche. Sospendere definitivamente il trattamento con Fulphila in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Fulphila a pazienti con ipersensibilità nota al pegfilgrastim o al filgrastim.
Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere intrapresa un'appropriata terapia con stretta osservazione del paziente per diversi giorni.
Sindrome di Stevens-Johnson
La sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che può essere pericolosa per la vita o letale, è stata riportata in casi rari in associazione al trattamento con pegfilgrastim. Se nel paziente è insorta la SJS durante l'uso di pegfilgrastim, per tale paziente il trattamento con pegfilgrastim non deve essere mai più utilizzato.
Aortite
In pazienti che ricevevano G-CSF (come ad es. pegfilgrastim) sono stati riportati casi di aortite. I sintomi insorti includevano febbre, dolore addominale, malessere, mal di schiena e marcatori infiammatori elevati (ad es. proteina C-reattiva e conta leucocitaria). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata tramite TAC e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF (cfr. anche «Effetti indesiderati»).
Altre misure precauzionali
La sicurezza e l'efficacia di Fulphila nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state sufficientemente valutate.
L'aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattori di crescita è stata associata a referti radiologici ossei temporaneamente positivi mediante diagnostica per immagini. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei risultati radiologici ossei mediante diagnostica per immagini.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un rischio potenziale di immunogenicità. Anche se i dati disponibili suggeriscono che una minima percentuale di pazienti ha sviluppato anticorpi che si legano a filgrastim o pegfilgrastim, la natura e la specificità di questi anticorpi non sono tuttavia state studiate a fondo. Utilizzando un biotest cellulare, non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 46 pazienti che avevano chiaramente sviluppato anticorpi leganti.
Il rilevamento della produzione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test, e l'incidenza di tali anticorpi osservata nel test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la manipolazione del campione, i medicamenti concomitanti e la malattia originaria. Per questo motivo, il confronto fra la frequenza di anticorpi contro Fulphila e di quelli contro altri medicamenti può essere fuorviante.
In pazienti trattati con altri fattori di crescita ricombinanti sono stati riportati in casi rari citopenie dovute alla risposta anticorpale a fattori di crescita esogeni. Esiste la possibilità teorica che un anticorpo diretto contro il pegfilgrastim possa reagire con il G-CSF endogeno e causare una neutropenia immunomediata, benché questo effetto non sia stato osservato in studi clinici.
Avvertenze per le sostanze ausiliarie
Sorbitolo
Questo medicamento contiene 30 mg di sorbitolo per ogni siringa preriempita, il che corrisponde a una concentrazione di 50 mg/ml. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.
Sodio
Fulphila contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose di 6 mg, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, Fulphila dovrebbe essere somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di pegfilgrastim 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. L'uso concomitante di Fulphila con un agente chemioterapico non è stato studiato nei pazienti. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di pegfilgrastim e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti accresce la mielosoppressione.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine non sono state specificamente indagate negli studi clinici.
La possibilità di interazione con il litio, che promuove ugualmente il rilascio di granulociti neutrofili non è stata studiata nello specifico. Non ci sono evidenze che tale interazione possa costituire un pericolo. La sicurezza e l'efficacia di Fulphila in pazienti che ricevono una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree, non sono state studiate.
Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni tra Fulphila e altri medicamenti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Fulphila nelle donne in gravidanza.
Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Fulphila non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Allattamento
Non ci sono dati clinici su donne che allattano. Pertanto, Fulphila non deve essere somministrato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchinari.
Effetti indesiderati
In studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie maligne trattati con pegfilgrastim dopo una chemioterapia citotossica, la maggior parte degli effetti indesiderati era da ricondurre al tumore maligno sottostante o alla chemioterapia citotossica.
L'effetto indesiderato più commune riportato in associazione con il medicamento sperimentale riportato con maggior frequenza è stato il dolore osseo (26%). Il dolore osseo era generalmente di entità da lieve a moderata, temporaneo e nella maggior parte dei pazienti poteva essere trattato con un comune analgesico.
Gli effetti indesiderati molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10) e non comuni (≥1/1000, <1/100) riscontrati negli studi clinici sono stati:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Dolore osseo (26%).
Comune: Artralgia, mialgia, mal di schiena, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Dolore toracico (non cardiaco), dolori, dolori nella sede di iniezione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilità, anafilassi.
Patologie renali e urinarie
Non comune: Glomerulonefrite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Trombocitopenia.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune: Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta.
Bambini e adolescenti
È stata osservata una frequenza più alta di reazioni indesiderate gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto a quella in bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni (80%), tra 12 e 21 anni (67%) e negli adulti. La reazione indesiderata più comune con il medicamento sperimentale è stata il dolore osseo (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Dopo l'immissione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da perdita capillare in seguito all'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti. Questi casi si sono generalmente verificati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, in pazienti che ricevevano più trattamenti chemioterapici o sottoposti ad aferesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sintomi in termini di reazioni allergiche, tra cui anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, ipotensione, reazioni in sede di iniezione, eritema e arrossamento cutaneo, sono stati riportati con il trattamento iniziale o successivo di pegfilgrastim. In alcuni casi, questi sintomi si sono ripresentati dopo una nuova applicazione, suggerendo una relazione causale. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata un'appropriata terapia, con un attento monitoraggio del paziente per diversi giorni. Nei pazienti che sviluppano gravi reazioni allergiche pegfilgrastim deve essere interrotto definitivamente.
Aumenti reversibili, da lievi a moderati, dei livelli di acido urico, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi - senza sintomi clinici - si sono verificati rispettivamente nel 7%, 10% e 20% dei pazienti sottoposti a terapia con pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica. Nausea è stata osservata in soggetti sani (11%) e in meno dell'1% dei pazienti trattati con chemioterapia.
In rari casi sono stati riportati effetti collaterali polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari, emorragia polmonare e fibrosi polmonare. Alcuni casi segnalati hanno portato a insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio (ARDS) che possono essere fatali.
La sindrome da perdita capillare, che può essere letale se non trattata prontamente, è stata riportata raramente in pazienti oncologici che sono stati sottoposti a chemioterapia seguita da trattamento con fattori stimolanti le colonie di granulociti; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Dopo l'uso di pegfilgrastim sono stati spesso segnalati casi di splenomegalia, che erano generalmente asintomatici, e molto raramente casi di rottura splenica, che in alcuni casi ha avuto esito fatale; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Sono stati segnalati casi non comuni di emottisi.
Casi occasionali di sindrome mielodisplastica [SMD] e leucemia mieloide acuta [LMA]) sono stati riportati in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati riportati casi rari di leucocitosi.
Rari casi di aortite sono stati riportati in pazienti. Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata tramite TAC e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF.
Sono stati riportati casi rari di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta), sebbene in alcuni casi possa avervi contribuito una patologia ematologica sottostante.
Sono stati riportati alcuni casi rari di sindrome di Stevens-Johnson (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Sono stati riportati casi molto rari di vasculite cutanea in pazienti trattati con pegfilgrastim. Il meccanismo di sviluppo della vasculite nei pazienti trattati con pegfilgrastim non è noto.
In pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi sono stati riportati casi isolati di crisi falcemiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
In pazienti trattati con pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica sono stati osservati casi di aumento dei test di funzionalità epatica (LFTs). Questi aumenti sono temporanei e il valore ritorna ai livelli basali.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili esperienze di posologia eccessiva di pegfilgrastim negli esseri umani e la quantità massima di pegfilgrastim che può essere somministrata in modo sicuro in dosi singole o multiple non è stata determinata. Dosi singole di 300 mcg/kg sono state somministrate, per via sottocutanea, a 8 volontari sani e a 3 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, senza gravi effetti collaterali indesiderati. Questi soggetti avevano una media del valore massimo di CAN (Conta Assoluta dei Neutrofili – numero di granulociti neutrofili) pari a 55 × 109/l, con una corrispondente media del valore massimo dei leucociti pari a 67 × 109/l. La CAN massima assoluta osservata era pari a 96 × 109/l, con una corrispondente conta leucocitaria massima assoluta pari a 120 × 109/l. La durata della leucocitosi era compresa tra 6 e 13 giorni. Per il trattamento dei soggetti sintomatici dovrebbe essere presa in considerazione la leucaferesi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L03AA13
Fulphila è un medicamento biosimilare.
Meccanismo d'azione
Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante a partire da E. coli (K12).
Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la formazione dei granulociti neutrofili e il loro rilascio da parte del midollo osseo.
Farmacodinamica
Pegfilgrastim è un coniugato covalente di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) con una singola molecola di polietilenglicole (PEG) da 20 kDa. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata che si basa su una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim, per i quali sono stati dimostrati identici meccanismi d'azione, portano a un aumento significativo del numero di granulociti neutrofili nel sangue periferico entro 24 ore con un leggero aumento di monociti e/o linfociti. Analogamente a filgrastim, i granulociti neutrofili prodotti in risposta al trattamento con pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato in esperimenti sulla funzione chemiotattica e fagocitica. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi, comprese quelle maligne; simili effetti possono essere rilevati in vitro in alcune cellule non mieloidi.
Bambini e adolescenti
Per l'uso in pediatria, cfr. «Posologia/impiego».
In uno studio di fase II (n=37) multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il primo ciclo di chemioterapia con vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide (VAdriaC/IE), è stata osservata una durata maggiore della neutropenia grave (neutrofili <0,5 × 109) nei bambini più giovani di età compresa tra 0 e 5 anni (8,9 giorni) rispetto a quella in bambini più grandi di età tra 6 e 11 anni (6 giorni) e tra 12 e 21 anni (3,7 giorni) e negli adulti. Inoltre, è stata osservata un'incidenza superiore di neutropenia febbrile nei bambini più piccoli di età compresa tra 0 e 5 anni (75%) rispetto a quella in bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni e tra 12 e 21 anni (70% e 33% rispettivamente) e negli adulti (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
È stata osservata una frequenza più alta di effetti indesiderati gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto a quella in bambini più grandi di età tra 6 e 11 anni (80%) e tra 12 e 21 anni (67%) e negli adulti. La reazione indesiderata più frequentemente riportata con il medicamento sperimentale è stata il dolore osseo (cfr. anche «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Efficacia clinica
In due studi randomizzati, in doppio cieco, in pazienti con carcinoma mammario metastatico sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e docetaxel, l'uso di pegfilgrastim come dose singola ogni 21 giorni per al massimo 4 cicli ha ridotto la durata della neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 somministrazioni una volta al giorno). In assenza di supporto con fattori di crescita, è stato riportato che questo schema determina una neutropenia di grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un'incidenza di neutropenia febbrile del 30-40%.
Nel primo studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,23 giorni, IC al 95% –0,15; 0,63). Durante l'intero studio, il tasso di neutropenia febbrile era 13% nei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% nei pazienti trattati con filgrastim (differenza: 7%, IC al 95% –19%; 5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 mcg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,03 giorni, IC al 95% –0,36; 0,30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% nei pazienti trattati con pegfilgrastim e 18% nei pazienti trattati con filgrastim (differenza: 9%, IC al 95% –16,8%; -1,1%).
In uno studio con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l'effetto di pegfilgrastim sull'incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato a un'incidenza di neutropenia febbrile del 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane per 4 cicli). 928 pazienti hanno ricevuto in maniera randomizzata una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo la chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L'incidenza di neutropenia febbrile era significativamente inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in maniera randomizzata pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p <0,001). L'incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati a una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era signicativamente più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14%, p <0,001; e 2% versus 10%, p <0,001).
Uno studio, interrotto anticipatamente per errore, su un campione limitato (n=83) di fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo LMA ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia grave è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L'esito a lungo termine non è stato studiato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati completati altri studi di supporto in pazienti di sesso femminile e maschile affetti da cancro.
Farmacocinetica
Assorbimento
La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva.
Distribuzione
Nessuna indicazione.
Metabolismo
Nessuna indicazione.
Eliminazione
L'eliminazione di pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all'aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica e renale
A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che una compromissione epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n=31), diversi stadi di compromissione renale, inclusa la malattia renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.
Pazienti anziani
I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (>65 anni) è simile a quella nell'adulto.
Bambini e adolescenti
A causa di dati clinici insufficienti, l'uso di Fulphila non è raccomandato per bambini piccoli, bambini e adolescenti al di sotto dei 45 kg di peso (cfr. «Posologia/impiego»).
La farmacocinetica di pegfilgrastim è stata studiata in 37 pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di una chemioterapia VAdriaC/IE (cfr. «Proprietà/effetti»). Il gruppo di età più giovane (0-5 anni) ha avuto un'esposizione media a pegfilgrastim maggiore (AUC) (± deviazione standard) (47,9 ± 22,5 mcg hr/ml) rispetto ai bambini di età superiore tra 6-11 anni e 12-21 anni (22,0 ± 13,1 μg hr/ml e 29,3 ± 23,2 μg hr/ml, rispettivamente) (vedere «Proprietà/effetti»). Fatta eccezione per il gruppo di età più giovane (0-5 anni), l'AUC media nei pazienti pediatrici è apparsa simile a quella dei pazienti adulti con cancro della mammella ad alto rischio stadio II-IV, che hanno ricevuto 100 μg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di doxorubicina/docetaxel (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità cronica hanno evidenziato gli effetti farmacologici attesi. Tali effetti comprendevano aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.
Tossicità per la riproduzione
Nei ratti non si sono osservati effetti indesiderati nella prole di femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea. Nei conigli, tuttavia, pegfilgrastim somministrato a basse dosi per via sottocutanea ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell'embrione). Studi sui ratti hanno dimostrato che pegfilgrastim può attraversare la barriera placentare. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Fulphila non deve essere miscelato con altri medicamenti, in particolare con le soluzioni di cloruro di sodio.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Fulphila può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) una sola volta per un periodo massimo di 72 ore. Se Fulphila è stato conservato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.
Non congelare.
L'esposizione accidentale a temperature inferiori al punto di congelamento una sola volta per un periodo inferiore a 24 ore non pregiudica la stabilità di Fulphila.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Le confezioni contengono un foglietto illustrativo con istruzioni dettagliate per l'uso e la manipolazione.
Fulphila è una soluzione sterile ma senza conservanti. Prima dell'uso, nella soluzione di Fulphila deve essere verificata l'assenza di particelle visibili. Si può iniettare solo una soluzione limpida e incolore.
Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.
Lasciare che la siringa preriempita di raggiunga la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Il medicamento non utilizzato o il materiale utilizzato devono essere smaltiti in conformità della normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
67478 (Swissmedic).
Confezioni
Confezione da 1 siringa preriempita da 0,6 ml di soluzione iniettabile (monouso).
Le siringhe preriempite sono offerte in confezioni blister, con protezione automatica dell'ago.
(Categoria di dispensazione A).
Titolare dell’omologazione
Medius AG, 4132 Muttenz
Stato dell'informazione
Luglio 2021.