Fluorouracil Labatec®
Labatec Pharma SA
Composizione
Principi attivi
Fluorouracile.
Sostanze ausiliarie
Trometamolum, natrii hydroxidum (corresp. 6,33 mg natrium pro ml), aqua ad iniectabile.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile/per infusione (i.v.) 50 mg/ml:
Flaconcini perforabili: 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dei tumori maligni di retto, del colon, della mammella, dello stomaco, del pancreas, del fegato, dell'utero, della cervice uterina, delle ovaie o della vescica.
Posologia/Impiego
Fluorouracil Labatec 5000 mg (flaconcino da 100 ml) è destinato esclusivamente alla preparazione centralizzata di citotossici in ospedale e non deve essere somministrato in quanto tale a un paziente.
Posologia abituale
Fluorouracil Labatec viene somministrato come monoterapia o terapia combinata in dosi da 300 à 600 mg/m² i.v., non diluito come iniezione in bolo lenta o diluito per infusione di 24 ore. La dose massima giornaliera non deve essere superiore a 1 g.
Gli informazioni dettagliate consultare la letteratura pertinente.
In combinazione con preparati a base di acido folinico, somministrare una dose più bassa.
Per informazioni sulla preparazione della soluzione per infusione e sulla stabilità, vedere «Altre indicazioni».
Istruzioni posologiche speciali
In caso di funzionalità midollare ridotta (leucociti inferiori a 4000/mm³, trombociti inferiori a 100'000/mm³), grave insufficienza epatica o renale, scarso stato nutrizionale, fino a 30 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore così come dopo una sostanziale perdita di peso, è necessario ridurre la dose di un terzo o della metà nel ciclo successivo oppure prolungare l'intervallo libero da terapia.
In caso di pazienti in sovrappeso o se l'edema, l'ascite o un'altra ritenzione idrica hanno provocato un aumento di peso, il dosaggio deve essere calcolato in base al peso target o alla superficie target.
La somministrazione di au Fluorouracil Labatec deve essere interrotta qualora si manifesti uno dei seguenti sintomi:
Effetti collaterali gastrointestinali: stomatite, mucosite, diarrea grave, vomito, ulcere o emorragie gastrointestinali.
Effetti collaterali ematologici: conta leucocitaria inferiore a 3000/mm³, conta piastrinica inferiore a 80'000/mm³.
Effetti collaterali del sistema nervoso centrale o periferico: atassia, tremore, confusione, disorientamento.
Effetti collaterali cardiaci: disritmie, ischemia e insufficienza cardiaca, infarto miocardico.
Il trattamento non deve essere ripreso finché gli effetti collaterali non si sono attenuati. In generale, la decisione di riprendere il trattamento dipende dal grado di recupero dagli effetti collaterali e dalle condizioni del singolo paziente.
In genere, in caso di gravi effetti collaterali gastrointestinali, cardiaci o neurologici, la ripresa del trattamento con Fluorouracil Labatec non è raccomandata.
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili studi clinici sull'efficacia e la sicurezza del farmaco in bambini e adolescenti.
Durata della terapia
La durata del trattamento deve essere determinata da uno specialista in base al tipo e al decorso della malattia.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
·Il fluorouracile non deve essere somministrato in caso di mielosoppressione, gravi alterazioni dell'emocromo o grave compromissione della funzionalità epatica.
·Pazienti in cattive condizioni fisiche.
·Il fluorouracile non deve essere somministrato in presenza di gravi infezioni. Non devono essere effettuate vaccinazioni attive durante la terapia a base di fluorouracile. Evitare il contatto con i vaccinati antipolio.
·Fluorouracil Labatec non deve essere somministrato in concomitanza con brivudina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
·Tra il trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con Fluorouracil Labatec deve trascorrere un periodo di almeno 4 settimane.
·Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).
·Assenza totale nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
Esami diagnostici
Prima e durante il trattamento con il fluorouracile sono raccomandati gli esami seguenti:
·ispezione giornaliera del cavo orale e della gola per verificare la presenza di alterazioni della mucosa,
·emocromo, incluse conta ematica differenziale e piastrine prima di ogni somministrazione del 5-fluorouracile,
·valori di ritenzione,
·valori epatici.
In caso di somministrazione concomitante di fluorouracile e anticoagulanti orali, occorre monitorare attentamente il tempo di protrombina (PT).
Durante l'assunzione concomitante di fenitoina e Fluorouracil Labatec, è necessario controllare regolarmente la concentrazione plasmatica della fenitoina (vedere «Interazioni»).
Effetti collaterali ematologici, cardiaci, gastrointestinali o neurologici
I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di stomatite/mucosite, diarrea ed emorragie (in particolare dal tratto gastrointestinale). I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico curante in caso di comparsa dei primi segni.
Il danneggiamento della parete intestinale richiede un trattamento sintomatico in base al grado di severità, ad es. con il ripristino dei liquidi. La diarrea lieve può rispondere agli antidiarroici. Tuttavia, tali medicamenti non sono sufficienti in caso di diarrea da moderata a grave.
Se si verificano effetti collaterali ematologici, cardiaci, gastrointestinali (ad es. stomatite/mucosite, diarrea ed emorragie) o neurologici, consultare la rubrica «Istruzioni posologiche speciali».
Cardiotossicità
La terapia a base di fluoropirimidina è stata associata a cardiotossicità, inclusi episodi di infarto miocardico, angina, aritmia, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia di Takotsubo) e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi episodi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Tali eventi indesiderati si verificano più frequentemente nei pazienti che ricevono un'infusione continua di 5-fluorouracile rispetto a quelli sottoposti a iniezione in bolo. Una storia clinica die malattia cardiache può rappresentare un fattore di rischio di alcuni eventi cardiaci avversi. Occorre prestare particolare attenzione in caso di trattamento di pazienti con dolore toracico durante i cicli terapeutici o di pazienti con storia clinica die malattia cardiache. La funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con 5-fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave, interrompere il trattamento.
Encefalopatia
Durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi casi di encefalopatia iperammoniacale, leucoencefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [PRES], encefalopatia di Wernicke) associati al trattamento con 5-fluorouracile. I segni o i sintomi di una encefalopatia sono cambiamenti dello stato d'animo, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se in un paziente si verificano tali sintomi, interrompere il trattamento e determinare immediatamente il livello sierico di ammoniaca e vitamina B1. In caso di livello sierico di ammoniaca elevato o carenza di vitamina B1, iniziare una terapia appropriata. Un'encefalopatia iperammoniacale si manifesta spesso insieme all'acidosi lattica.
Si raccomanda particolare attenzione durante la somministrazione del fluorouracile in pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa. I pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa presentano un rischio aumentato di sviluppare iperammoniemia ed encefalopatia iperammoniacale.
Sindrome da lisi tumorale
Sono stati riportati casi post-marketing di sindrome da lisi tumorale associati al trattamento con fluorouracile. I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale (per esempio pazienti con disfunzione renale, iperuricemia, alto carico tumorale, progressione rapida) devono essere monitorati attentamente. Le misure preventive (per esempio l'assunzione di liquidi, la compensazione di alti livelli di acido urico) dovrebbero essere considerate.
Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo di fluorouracile (vedere «Farmacocinetica»). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità associata alle fluoropirimidine, tra cui ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.
La tossicità associata a deficit di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o in seguito ad aumento della dose.
Assenza totale di attività di DPD
L'assenza totale di attività di DPD è una malattia rara (0,01-0,5% della popolazione caucasica). I pazienti con una totale assenza di attività di DPD sono a rischio elevato di tossicità letale o potenzialmente letale e non devono essere sottoposti a trattamento con Fluorouracile Labatec (vedere «Controindicazioni»).
Deficit parziale di DPD
Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità grave epotenzialmente fatale. Per ridurre tale tossicità si raccomanda di somministrare una dose iniziale ridotta. In aggiunta ad altre misurazioni di routine, il deficit di DPD deve essere ritenuto un parametro di valutazione per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può avere un impatto sull'efficacia del trattamento. In assenza di grave tossicità, le dosi successive possono essere aumentate con attento monitoraggio.
Analisi del deficit della DPD
Si raccomanda l'esecuzione di test di genotipizzazione e/o fenotipizzazione prima dell'inizio del trattamento con Fluorouracile Labatec malgrado le incertezze associate alle metodologie ottimali di analisi pretrattamento. Fare riferimento alle linee guida i cliniche applicabili.
La compromissione della funzione renale può portare ad un aumento dei livelli di uracile nel sangue con conseguente aumento del rischio di diagnosi errata nei pazienti con deficit di DPD con compromissione renale moderata o severa.
Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD
Le analisi pretrattamento di mutazioni rare del gene DPYD sono in grado di identificare pazienti con deficit di DPD.
Le quattro varianti DPYD c.1905+1G>A [nota anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere inoltre associate a un incremento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale.
Alcune mutazioni omozigotiche ed eterozigotiche composte nel locus genetico DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) sono note per causare l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica di DPD.
Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) sono a maggior rischio di grave tossicità quando trattati con fluoropirimidine.
La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.
I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono ritenute pressoché assenti nelle popolazioni africane (afro-americane) o asiatiche.
Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-terapeutici di uracile (U) endogeno del substrato DPD nel plasma.
Concentrazioni elevate di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Malgrado le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono il deficit parziale e l'assenza parziale di attività di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥16 ng/ml e <150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile del sangue ≥150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di assenza totale di attività di DPD e associato a un rischio di tossicità fatale o potenzialmente fatale da fluoropirimidine. I livelli di uracile nel sangue devono essere interpretati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere «Analisi del deficit della DPD» sopra).
Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) fluorouracile
Il TDM di fluorouracile può migliorare gli esiti clinici nei pazienti che ricevono infusioni continue di 5-fluorouracile, riducendone le tossicità e migliorandone l'efficacia. Si stima che l'AUC sia pari a 20-30 mg x h/L.
Brivudina
La brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con il 5-fluorouracile. Sono stati riportati casi di decesso in seguito a tale interazione farmacologica. Tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con il 5-fluorouracile, occorre far passare un periodo di tempo di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di 5-fluorouracile (vedere «Controindicazioni e interazioni»). Come ulteriore misura precauzionale, nei pazienti che hanno ricevuto brivudina per un breve periodo occorre determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con un medicamento contenente 5-fluoropirimidina.
In caso di assunzione accidentale di brivudina in pazienti trattati con 5-fluorouracile, occorre sospendere entrambi i medicamenti e intraprendere misure efficaci per ridurre la tossicità del 5-fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. Occorre adottare tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e la disidratazione. I segni di una tossicità da 5-fluorouracile sono nausea, vomito, diarrea e, nei casi più gravi, stomatite, mucosite, necrolisi epidermica tossica, neutropenia e depressione midollare.
Polimorfismo della timidilato sintasi
Esiste inoltre una correlazione tra la tossicità del 5-fluorouracile e il polimorfismo della timidilato sintasi (TYMS). L'espressione del TYMS è dovuta al promotore del gene TYMS. Esistono varianti con un duplicato (2R), un triplicato (3R) o un multiplo di una subunità di 28 paia di basi nella regione promoter. La tossicità del 5-fluorouracile è inversamente proporzionale al numero di sequenze ripetute (R). Nei pazienti con genotipo omozigote 2R/2R, la probabilità di una tossicità di grado 3–4 è 20 volte superiore e nei pazienti con genotipo eterozigote 2R/3R è 6 volte maggiore rispetto ai pazienti con genotipo omozigote 3R/3R.
Pediatria
Non esiste un'esperienza sufficiente sull'efficacia e la sicurezza del fluorouracile nei bambini.
Contenuto di sodio
Fluorouracil Labatec 250 mg/5 ml
Questo medicamento contiene 31,6 mg di sodio per flaconcini, equivalente a 1,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Fluorouracil Labatec 500 mg/10 ml
Questo medicamento contiene 63,3 mg di sodio per flaconcini, equivalente a 2,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Fluorouracil Labatec 1000 mg/20 ml
Questo medicamento contiene 126,5 mg di sodio per flaconcini, equivalente a 6,3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Fluorouracil Labatec 5000 mg/100 ml
Questo medicamento contiene 632,5 mg di sodio per flaconcini, equivalente a 31,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni
Brivudina: È stata riportata un'interazione clinicamente significativa tra la brivudina e le fluoropirimidine (ad es. capecitabina, fluorouracile, tegafur), che si basa sull'inibizione irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi causata dalla brivudina. Tale interazione, che causa un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Pertanto, la brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con il fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Tra il trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con Fluorouracile Labatec deve trascorrere un periodo di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di fluorouracile. Come ulteriore misura precauzionale, nei pazienti che hanno ricevuto brivudina per un breve periodo occorre determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con il fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Vaccinazioni: gli agenti citotossici possono aumentare il rischio di un'infezione dopo la somministrazione di vaccini vivi. Di conseguenza, non somministrare vaccinazioni con vaccini vivi in concomitanza a una terapia a base di fluorouracile (vedi «Controindicazioni»). Gli agenti citotossici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo la vaccinazione antinfluenzale.
Sono state osservate interazioni che intensificano la tossicità durante la somministrazione concomitante di fluorouracile con interferone, ciclofosfamide, vincristina, metotrexato, cisplatino, cimetidina, metronidazolo e doxorubicina.
Tutte le misure terapeutiche che causano un deterioramento delle condizioni fisiche del paziente o una compromissione delle funzionalità mieloidi (ad es. altri agenti citotossici), possono aumentare la tossicità del fluorouracile.
Il fluorouracile può potenziare la tossicità cutanea della radioterapia.
Successivamente alla somministrazione a lungo termine con fluorouracile in combinazione con mitomicina sono stati riportati episodi di sindrome emolitico-uremica.
In combinazione con preparati a base di acido folinico, si verificano un incremento dell'effetto del fluorouracile e un aumento della tossicità. Come conseguenza clinica di tale interazione può verificarsi diarrea grave con decorso talvolta fatale. La concentrazione di tali decessi è stata osservata in particolare in associazione a uno schema posologico di 600 mg/m² di fluorouracile per iniezione endovenosa in bolo una volta a settimana in combinazione con calcio folinato.
Durante l'assunzione concomitante di fenitoina e fluorouracile sistemico, è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica della fenitoina, che ha causato l'insorgenza dei sintomi di intossicazione da fenitoina.
Durante l'assunzione concomitante di fenitoina e Fluorouracil Labatec, è necessario controllare regolarmente la concentrazione plasmatica della fenitoina.
Nei pazienti che hanno ricevuto un diuretico tiazidico oltre a ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile, la conta granulocitaria era maggiormente ridotta rispetto a dopo la somministrazione degli stessi cicli di agenti citotossici senza tiazide.
Nei pazienti trattati con warfarin e che hanno inoltre ricevuto fluorouracile in monoterapia o associato a levamisolo, sono stati osservati casi isolati di diminuzione del tempo di protrombina (PT).
Nel corso del trattamento con fluorouracile e levamisolo sono stati osservati frequentemente effetti epatotossici (aumento della fosfatasi alcalina, delle transaminasi o della bilirubina). I pazienti con carcinoma mammario, che hanno ricevuto un trattamento combinato con ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi tromboembolitici.
La somministrazione concomitante di vinorelbina e fluorouracile/acido folinico può provocare una mucosite grave con decorso fatale.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili studi adeguati e controllati su donne in gravidanza; tuttavia, sono stati riferiti difetti fetali e aborti spontanei.
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza e di fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con fluorouracile e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione. Se il medicamento viene impiegato in gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la terapia, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto; si consiglia una consulenza genetica. Il fluorouracile deve essere utilizzato in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio per la madre giustica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non allattare durante il trattamento.
Fertilità
Agli uomini in terapia con fluorouracile deve essere consigliato di non concepire figli durante il trattamento e per un periodo fino a 3 mesi dopo la sua conclusione.
Prima di sottoporsi al trattamento, è opportuno che chiedano informazioni sulla (crio)conservazione degli spermatozoi per via della possibile irreversibilità dell'infertilità conseguente alla somministrazione del fluorouracile.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
L'assunzione di fluorouracile può causare nausea e vomito e pertanto provocare indirettamente una riduzione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, la guida di veicoli e l'utilizzo di macchinari dovrebbero essere evitati durante il trattamento con fluorouracile.
Effetti indesiderati
La tossicità del fluorouracile dipende dal dosaggio, dal tipo di applicazione (iniezione in bolo o infusione continua) nonché dalle condizioni generali del paziente.
Gli effetti collaterali comuni sono effetti indesiderati che interessano il tratto gastrointestinale (nausea, vomito, mucosite, diarrea, stomatite, anoressia), depressione midollare ed effetti indesiderati della pelle (alopecia, eritema palmo-plantare). Tali effetti possono essere dose-limitanti.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita di seguito: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni.
Non comune: infezioni gravi (dovute a immunosoppressione).
Raro: sepsi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: mielosoppressione, leucopenia, neutropenia (febbrile), anemia (grado 3–4).
Raro: agranulocitosi, anemia emolitica, pancitopenia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni allergiche generalizzate fino a shock anafilattico.
Patologie endocrine
Frequenza non nota: aumento delle concentrazioni sieriche della tiroxina totale (T4) e della triiodotironina totale (T3) senza aumento di T4 e TSH liberi e senza segni clinici di ipotiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: iperuricemia.
Frequenza non nota: acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceridemia, carenza di vitamina B1.
Disturbi psichiatrici
Raro: disorientamento, euforia.
Patologie del sistema nervoso
Raro: neuropatia periferica (in combinazione con radioterapia), atassia, disartria, nistagmo, mal di testa, vertigini, sintomi analoghi a quelli del morbo di Parkinson.
Molto raro: disgeusia, leucoencefalopatia con sintomi come sindrome cerebellare acuta, confusione, miastenia, afasia, crisi convulsive o coma, disturbi corticali o extrapiramidali celebrali parzialmente irreversibili.
Frequenza non nota: encefalopatia iperammoniacale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), Encefalopatia di Wernicke.
Patologie dell'occhio
Raro: lacrimazione come primo segnale di una stenosi del canale lacrimale, disturbi della vista, disturbi della motilità degli occhi, neurite ottica, diplopia, diminuzione dell'acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, blefarite, ectropion da cicatrici, fibrosi lacrimale.
Patologie cardiache
Molto comune: alterazioni dell'ECG tipiche dell'ischemia.
Comune: dolore toracico simile all'angina pectoris.
Non comune: aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, shock cardiogeno.
Molto raro: arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa.
Frequenza non nota: pericardite, cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia di Takotsubo).
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione.
Raro: tromboflebite.
Frequenza non nota: ischemia celebrale, intestinale e periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: broncospasmi, epistassi.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea emorragica, diarrea acquosa, vomito, mucosite, stomatite, faringite, esofagite, proctite, nausea, anoressia (grado 3–4).
Raro: disidratazione, ulcerazioni ed emorragie nel tratto gastrointestinale, desquamazione, dolori addominali.
Frequenza non nota: pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (inclusa la colite necrotizzante).
Patologie epatobiliari
Raro: danni epatocellulari, colicistopatia alitiasica.
Molto raro: necrosi epatica parzialmente letale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eritema palmo-plantare correlato a disestesia così come arrossamento, gonfiore, dolore e desquamazione cutanea sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi.
Comune: alopecia.
Raro: dermatite, iperpigmentazione, fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria.
Molto raro: alterazioni delle unghie, perdita dell'unghia, colorazione brunastro della cute lungo le vene.
Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: processo di cicatrizzazione alterato, esaurimento, astenia generale, stanchezza, mancanza di energia, febbre.
Frequenza non nota: reazione locale causata da stravaso (dolore, gonfiore, eritema).
In caso di shock anafilattico, adottare le contromisure abituali.
La diarrea di solito risponde agli antidiarroici.
Nausea e vomito possono essere influenzati positivamente con gli antiemetici.
In caso di interruzione della terapia con Fluorouracil Labatec, la regressione graduale dell'eritema palmo-plantare avviene entro 5 - 7 giorni. Tuttavia, la sindrome palmo-plantare può anche essere trattata con la somministrazione orale concomitante di piridossina a dosi da 100 a 150 mg al giorno.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Patologie del sistema emolinfopoietico
La mielosoppressione è uno degli effetti collaterali dose-limitanti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Il grado (grado NCI I-IV) della mielosoppressione dipende dalla modalità di somministrazione (iniezione endovenosa in bolo o infusione endovenosa continua) e dalla dose.
La neutropenia si verifica dopo qualsiasi ciclo terapeutico con iniezione endovenosa in bolo a un dosaggio sufficiente.
Il nadir viene in genere raggiunto tra il 9° e il 14° giorno di trattamento, ma a volte solo al 20° giorno di trattamento. Generalmente, i livelli tornano nella norma dopo il 30° giorno.
Patologie cardiache
Effetti collaterali cardiotossici compaiono durante o dopo qualche ora dal primo ciclo terapeutico.
I pazienti con preesistente malattia coronarica o cardiomiopatia presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti collaterali cardiotossici.
Patologie gastrointestinali
La gravità (grado NCI I-IV) degli effetti collaterali gastrointestinali dipende dalla dose e dalla modalità di somministrazione. In caso di infusione endovenosa continua, la stomatite si mostra più dose-limitante rispetto alla mielosoppressione.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
La cosiddetta sindrome mani-piedi, associata a disestesia così come ad arrossamento, gonfiore, dolore e desquamazione della cute sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, è molto frequente in seguito a infusione endovenosa continua ed è frequente in seguito a iniezione endovenosa in bolo.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
I principali sintomi di sovradosaggio sono nausea, vomito, diarrea, mucosite grave, ulcerazioni ed emorragie (specialmente nel tratto gastrointestinale), mielosoppressione (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi).
Trattamento
Se compaiono sintomi di intossicazione, interrompere immediatamente la somministrazione del 5-fluorouracile e avviare un trattamento sintomatico. Una grave mielosoppressione deve essere trattata in condizioni di ricovero ospedaliero. La terapia può consistere nella sostituzione dei componenti ematici mancanti e nella somministrazione di antibiotici. Potrebbe essere necessario trasferire il paziente in una stanza sterile.
Il monitoraggio ematologico deve essere effettuato fino a 4 settimane dopo il sovradosaggio.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01BC02
Meccanismo d'azione
Il fluorouracile, una pirimidina fluorurata, inibisce la divisione cellulare bloccando la sintesi del DNA (tramite l'inibizione della timidilato sintetasi) e la formazione di RNA difettoso (incorporazione di fluorouracile).
Farmacodinamica
Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) nel diidro-5-fluorouracile (FUH2), il quale è molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre l'acido 5–fluoro–ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureidopropionasi scinde il FUPA in una α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre un aumento della tossicità del 5-fluorouracile (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Efficacia clinica
Negli animali, è stato dimostrato un significativo effetto inibitorio sulla crescita di diversi tumori trapiantabili. Clinicamente, si possono ottenere remissioni temporanee e per lo più parziali per singoli tipi di tumore, le quali possono essere accompagnate da sollievo soggettivo e sollievo dal dolore.
Farmacocinetica
Assorbimento
Nessuna informazione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è compreso tra 0,2 e 0,5 l/kg.
Il 10% del fluorouracile è legato alle proteine plasmatiche.
In seguito all'iniezione endovenosa, il fluorouracile viene distribuito nei tumori, nella mucosa intestinale, nel midollo osseo, nel fegato e in altri tessuti in tutto il corpo. Nonostante la sua limitata solubilità lipidica, penetra facilmente nella barriera emato-encefalica e si distribuisce nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale.
Le concentrazioni nel tessuto tumorale e nel liquido cerebrospinale possono essere maggiori rispetto al plasma.
Metabolismo
Il fluorouracile viene principalmente metabolizzato nel fegato e trasformato in prodotti inattivi, tra cui anidride carbonica, urea e α-fluoro-β-alanina (FBAL).
Nel metabolismo è coinvolta la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), per la quale è noto un polimorfismo genetico.
Il metabolismo del 5-fluorouracile è rallentato nei pazienti con insufficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
Eliminazione
Il 60–90% del fluorouracile radiomarcato viene esalato come CO2. Meno del 15% di una dose viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita di eliminazione del fluorouracile è di 5 - 20 minuti ed è dose-dipendente.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica sull'insufficienza renale e sull'insufficienza epatica.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
Il 5-fluorouracile agisce preferibilmente sulle cellule proliferative e, negli studi sugli animali, è risultato ematotossico, dannoso per le mucose e immunotossico come la maggior parte degli agenti citostatici.
Mutagenicità e cancerogenicità
Esami diagnostici in vitro e in vivo descrivono un potenziale mutageno del fluorouracile.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine con il 5-fluorouracile per la valutazione del potenziale cancerogeno. Tuttavia, il 5-fluorouracile appartiene a una classe di sostanze che lascia prevedere effetti cancerogeni.
Tossicità per la riproduzione
Gli esami diagnostici su fertilità e teratogenicità su diverse specie animali indicano un potenziale embriotossico e teratogeno come pure di compromissione della fertilità e del comportamento riproduttivo.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamento riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».
Influenza su metodi diagnostici
I metodi di rilevamento della bilirubina (indici itterici) e dell'acido 5-idrossiindolacetico nelle urine possono restituire valori elevati o falsi positivi.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Fluorouracil Labatec deve essere conservato tra i 15 e i 25°C e protetto dalla luce (non conservare in frigorifero).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere usato immediatamente dopo la diluizione. La stabilità chimica e fisica delle soluzioni per infusione diluite con 0,9% NaCl, acqua per iniezione e 5% di glucosio ad una concentrazione di 0,5 mg/ml, 2,0 mg/ml e 4,0 mg/ml è stata stabilita per 5 giorni a 20°-25°C e 2°-8°C; tuttavia, per ragioni microbiologiche e a causa della lunga durata della somministrazione, devono essere utilizzate immediatamente.
Indicazioni per la manipolazione
Per la manipolazione di Fluorouracil Labatec, si deve utilizzare un ago da 21G; 0,8 mm.
A temperature di immagazzinamento inferiori a 15 °C, possono verificarsi precipitazioni di cristalli del principio attivo.
Prima di utilizzare la soluzione, assicurarsi che sia la soluzione non diluita che quella diluita non contengano particelle. I flaconcini contenenti soluzioni non diluite con particelle visibili possono essere riscaldati delicatamente fino a un massimo di 60 °C. Se le particelle si dissolvono in breve tempo, la soluzione può essere utilizzata dopo il raffreddamento a temperatura corporea. Le soluzioni diluite contenenti particelle non devono essere utilizzate e devono essere smaltite secondo la normativa vigente.
5-fluorouracile non deve essere miscelato con calcio folinato nella stessa infusione poiché potrebbe favorire la formazione di un precipitato. È stato dimostrato che 5-fluorouracile 50 mg/ml è incompatibile con il calcio folinato 20 mg/ml, con o senza destrosio al 5% in acqua, se miscelato in varie quantità e conservato in contenitori di polivinilcloruro a 4 °C, 23 °C o 32 °C.
Preparazione della soluzione per infusione
La quantità necessaria di Fluorouracil Labatec viene miscelata con 250 ml di NaCl 0,9% o glucosio 5%.
Manipolazione di farmaci citotossici
Durante la manipolazione di Fluorouracil Labatec, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, occorre seguire le linee guida per i farmaci citotossici.
A causa dei potenziali effetti mutageni e cancerogeni, il personale medico-sanitario deve adottare norme per la sicurezza più rigide. Durante la manipolazione del fluorouracile occorre evitare qualsiasi contatto con la cute e le mucose. La preparazione deve essere effettuata mediante tecnica asettica (si raccomanda l'utilizzo di un armadio con sistema a flusso laminare, «LAF»). Durante la manipolazione del fluorouracile occorre indossare indumenti di protezione; il personale in stato di gravidanza non può manipolare il fluorouracile.
Fluorouracil Labatec provoca irritazione: Evitare il contatto con la pelle e le mucose.
Numero dell'omologazione
65688 (Swissmedic).
Confezioni
Fluorouracil Labatec sol ini 250 mg flac 5 ml. (A)
Fluorouracil Labatec sol ini 500 mg flac 10 ml. (A)
Fluorouracil Labatec sol ini 1000 mg flac 20 ml. (A)
Fluorouracil Labatec sol ini 5000 mg flac 100 ml. (A)
Titolare dell’omologazione
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE)
Stato dell'informazione
Marzo 2025