Abilify Maintena^® siringa preriempita

Lundbeck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Aripiprazolo monoidrato

Sostanze ausiliarie

Polvere: Carbossimetilcellulosa sodica (E466), mannitolo (E421), diidrogenofosfato di sodio monoidrato, idrossido di sodio (E524)

Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

Contenuto massimo in sodio per siringa preriempita da 400 mg: 2,2 mg

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile a rilascio prolungato in una siringa preriempita.

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare (i.m.).

Siringa preriempita da 400 mg

La siringa preriempita contiene 400 mg di aripiprazolo in polvere e acqua come solvente.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 200 mg di aripiprazolo.

Aspetto:

Polvere: da bianca a biancastra.

Solvente: soluzione limpida

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Abilify Maintena è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia in pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale.

Posologia/Impiego

Abilify Maintena deve essere utilizzato esclusivamente per via intramuscolare e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Prestare attenzione per evitare l'iniezione accidentale in un vaso sanguigno.

Abilify Maintena deve essere utilizzato per i pazienti che hanno risposto bene ad aripiprazolo orale e lo hanno ben tollerato.

Adeguamento della dose/titolazione

Non è richiesta la titolazione della dose di questo medicinale.

Avvio della terapia

La dose iniziale può essere somministrata secondo uno dei due schemi:

Dose iniziale con una iniezione: il giorno dell'inizio della terapia, somministrare un'iniezione di 400 mg di Abilify Maintena e continuare il trattamento con 10 mg - 20 mg di aripiprazolo somministrato per via orale al giorno per 14 giorni consecutivi, al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l'inizio della terapia

Dose iniziale con due iniezioni: il giorno dell'inizio della terapia, somministrare due iniezioni separate di 400 mg di Abilify Maintena in diversi siti di iniezione (vedere Modo di somministrazione), insieme a una dose di aripiprazolo somministrata per via orale di 20 mg.

Terapia di mantenimento

Dopo l'iniezione iniziale, la dose raccomandata di mantenimento di Abilify Maintena è pari a 400 mg.

Posologia abituale

Abilify Maintena deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione).

Aggiustamento della dose di mantenimento a causa di effetti indesiderati/interazioni

Se con la dose da 400 mg insorgono effetti indesiderati, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose a 300 mg una volta al mese.

Nei pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni sono necessari aggiustamenti della dose di mantenimento. Terminato il trattamento con inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, può essere necessario aumentare nuovamente la dose di Abilify Maintena (vedere Interazioni). In caso di effetti indesiderati nonostante gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena, si deve rivalutare la necessità dell'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4.

Si deve evitare l'uso concomitante di induttori del CYP3A4 e di Abilify Maintena per più di 14 giorni perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere Interazioni).

Aggiustamenti della dose di mantenimento di Abilify Maintena in pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4 e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni:

* Gli aggiustamenti della dose a meno di 400 mg possono essere ottenuti soltanto utilizzando il kit di ricostituzione di Abilify Maintena con polvere e solvente nel flaconcino

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica grave, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. Per questi pazienti, in cui la somministrazione deve essere gestita con cautela, è da preferire la forma farmaceutica orale (vedere Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere Farmacocinetica).

Pazienti anziani

L'efficacia e la tollerabilità di Abilify Maintena nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età superiore a 65 anni non sono state studiate (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la tollerabilità di Abilify Maintena in bambini e adolescenti di età compresa fra 0 e 17 anni non sono state studiate, di conseguenza non ci sono dati disponibili.

Abilify Maintena non è indicato per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Genotipo/Polimorfismi genetici

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6:

Dose iniziale con una iniezione: la dose iniziale deve essere di 300 mg di Abilify Maintena e il trattamento deve essere continuato con la dose prescritta di aripiprazolo somministrata per via orale al giorno per 14 giorni consecutivi.

Dose iniziale con due iniezioni: la dose iniziale deve consistere in 2 iniezioni separate di 300 mg di Abilify Maintena (vedere Modo di somministrazione) insieme a una dose singola della dose precedentemente prescritta di aripiprazolo somministrata per via orale.

In pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 mentre assumono un potente inibitore del CYP3A4:

Dose iniziale con una iniezione: la dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg (vedere Interazioni) e il trattamento deve essere continuato con la dose prescritta di aripiprazolo somministrata per via orale al giorno per 14 giorni consecutivi.

Dose iniziale di due iniezioni: una dose iniziale di due iniezioni non deve essere utilizzata in pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che assumono contemporaneamente un potente inibitore del CYP3A4.

La dose di mantenimento raccomandata di Abilify Maintena dopo l'iniezione iniziale è indicata nella tabella Aggiustamenti della dose di mantenimento. Abilify Maintena deve essere somministrato in un'unica iniezione una volta al mese (non prima di 26 giorni dopo l'ultima iniezione).

Somministrazione ritardata della dose¹

¹ Lo schema con due iniezioni iniziali non deve essere utilizzato in pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che assumono contemporaneamente un potente inibitore del CYP3A4.

Modo di somministrazione

La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione, ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore nella siringa. La sospensione deve essere iniettata lentamente con una singola iniezione (la dose non deve essere suddivisa) nel muscolo gluteo o deltoide. Prestare attenzione per evitare di iniettare accidentalmente il medicamento in un vaso sanguigno.

Quando si avvia lo schema con due iniezioni, le iniezioni devono essere iniettate in due siti di iniezione diversi, in due muscoli diversi.. Le due iniezioni NON devono essere iniettate nello stesso muscolo deltoide o gluteo contemporaneamente. Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6, iniettare nei due muscoli deltoidi o in un muscolo deltoide e un muscolo gluteo. NON iniettare nei due muscoli glutei.

Per l'iniezione nel deltoide si consiglia di utilizzare un ago da 25 mm e 23 gauge. Per i pazienti obesi, utilizzare un ago da 38 mm e 22 gauge (vedere Altre indicazioni).

Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate fra muscolo destro e muscolo sinistro.

Per l'iniezione nel gluteo si consiglia di utilizzare un ago da 38 mm e 22 gauge. Per i pazienti obesi, utilizzare un ago da 51 mm e 21 gauge (vedere Altre indicazioni).

Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate fra muscolo destro e muscolo sinistro.

La siringa preriempita è esclusivamente monouso.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo Altre indicazioni.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere Composizione).

Avvertenze e misure precauzionali

Nel caso dei trattamenti antipsicotici è possibile che prima di osservare un miglioramento delle condizioni cliniche del paziente trascorrano da molti giorni ad alcune settimane. Durante questo tempo i pazienti devono essere strettamente monitorati.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 2 ml (sospensione iniettabile ricostituita), ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Comportamenti suicidari

Il comportamento suicidario è inerente alla malattia psicotica e, in alcuni casi, è stato segnalato poco dopo l'inizio o dopo la modifica di un trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere Effetti indesiderati). Durante una terapia con antipsicotici i pazienti ad alto rischio devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza. I risultati di uno studio epidemiologico su pazienti affetti da schizofrenia non hanno evidenziato un maggiore rischio di comportamenti suicidari in caso di utilizzo di aripiprazolo rispetto ad altri antipsicotici.

Disturbi cardiovascolari

Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicamenti antipertensivi) o ipertensione, inclusa la forma accelerata e maligna.

Con l'uso di medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio relativi a questa condizione e adottare le opportune misure preventive (vedere Effetti indesiderati).

Prolungamento dell'intervallo QT

In studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile a quella rilevata con placebo. Come con altri antipsicotici, anche aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT (vedere Effetti indesiderati).

Discinesia tardiva

In studi clinici della durata di un anno sono stati osservati casi di discinesia durante il trattamento con aripiprazolo. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia (vedere Effetti indesiderati). Questi sintomi possono peggiorare temporaneamente o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento.

Sindrome maligna da neurolettici (SMN)

La SMN è un complesso di sintomi potenzialmente fatali che può insorgere in concomitanza con l'assunzione di antipsicotici. In studi clinici sono stati segnalati rari casi di SMN durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e aritmie cardiache). Altri sintomi possono includere creatinfosfochinasi aumentata, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Sono stati inoltre segnalati anche livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi non necessariamente associati alla SMN. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SMN, o presenta febbre alta inspiegabile in assenza di altre manifestazioni cliniche di SMN, tutti gli antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere Effetti indesiderati).

Convulsioni

In studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Di conseguenza, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere Effetti indesiderati).

Pazienti anziani con psicosi correlata a demenza

Mortalità aumentata

In tre studi controllati con placebo su aripiprazolo orale in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938, età: 56-99 anni, età media: 82,4 anni), il rischio di morte nei pazienti trattati con aripiprazolo è risultato più elevato rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il tasso di mortalità nei pazienti che assumevano aripiprazolo orale era pari al 3,5% rispetto all'1,7% dei pazienti trattati con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere di natura cardiovascolare (per es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite) (vedere la sezione Effetti indesiderati).

Reazioni avverse cerebrovascolari

Negli stessi studi su aripiprazolo orale sono stati segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacchi ischemici transitori), inclusi casi ad esito fatale in pazienti di età compresa fra 78 e 88 anni (età media: 84 anni). Nel complesso, in questi studi l'1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha sperimentato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. In uno di questi studi a dose fissa è stata tuttavia osservata una relazione dose-risposta significativa per reazioni avverse cerebrovascolari in pazienti in trattamento con aripiprazolo (vedere Effetti indesiderati).

Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso aripiprazolo, è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o a coma iperosmolare o morte. Obesità e diabete nell'anamnesi familiare sono fra i fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicazioni. In studi clinici su aripiprazolo non sono state rilevate differenze significative rispetto al placebo nei tassi di incidenza degli eventi indesiderati in relazione all'iperglicemia (incluso il diabete) o in presenza di valori anomali della glicemia. Non sono disponibili stime precise di rischio per eventi indesiderati correlati a iperglicemia in pazienti trattati con aripiprazolo e con altri antipsicotici atipici tali da permettere una comparazione diretta. I pazienti trattati con antipsicotici incluso Abilify Maintena devono essere controllati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (per esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per questa condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti dei valori della glicemia (vedere Effetti indesiderati).

Ipersensibilità

Come anche con altri medicamenti, con aripiprazolo possono verificarsi reazioni da ipersensibilità che si manifestano attraverso sintomi allergici.

Aumento di peso

L'aumento di peso è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici a causa dell'uso di antipsicotici, noti per causare incremento ponderale, di comorbidità o di stile di vita trascurato, e può causare gravi complicazioni. Nella fase successiva all'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Nei casi osservati, solitamente si trattava di pazienti con anamnesi di fattori di rischio significativi quali diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere Effetti indesiderati).

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea e dell'aspirazione sono stati associati con l'assunzione di antipsicotici, incluso aripiprazolo. Aripiprazolo e altri antipsicotici devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Cadute

Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale, nonché instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Fare attenzione nel trattare i pazienti a più alto rischio, e prendere in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. pazienti anziani o debilitati; vedere la sezione Posologia/impiego).

Gioco d'azzardo patologico

Durante l'assunzione di aripiprazolo è possibile che nei pazienti si rafforzino delle dipendenze, in particolare il vizio del gioco d'azzardo, e l'incapacità di controllarle. Le altre dipendenze segnalate comprendono: incremento degli impulsi sessuali, compratore compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi o compulsivi. È importante che il medico che prescrive il medicamento ponga al paziente in trattamento con aripiprazolo o a chi lo assiste domande specifiche circa lo sviluppo o l'incremento di nuovi impulsi al gioco, impulsi sessuali, compratore compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva o altri impulsi. Si deve tenere presente che sintomi di disturbi del controllo degli impulsi possono anche essere associati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi è stata segnalata l'attenuazione o la cessazione degli impulsi in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione del medicamento. I disturbi del controllo degli impulsi se non riconosciuti possono causare danni al paziente o ad altre persone. Se un paziente sviluppa gli impulsi più sopra menzionati durante l'assunzione di aripiprazolo, prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicamento (vedere Effetti indesiderati).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Abilify Maintena. Le informazioni qui riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale. A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l'effetto di determinati antipertensivi. Poiché aripiprazolo agisce principalmente sull'SNC, si raccomanda cautela quando lo si assume in associazione ad alcol o a medicamenti che agiscono sull'SNC con effetti indesiderati sovrapponibili come per esempio la sedazione (vedere Effetti indesiderati).

Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo e medicinali noti causare prolungamento dell'intervallo QT o squilibrio elettrolitico.

Induttori enzimatici

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Dopo la somministrazione concomitante di aripiprazolo orale e carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4, in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo le medie geometriche di C_max e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori rispettivamente del 68% e del 73% rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di C_max e AUC dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate inferiori rispettivamente del 69% e del 71% rispetto ai valori rilevati con aripiprazolo orale in monoterapia.

È prevedibile che la somministrazione concomitante di Abilify Maintena e altri induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed erba di San Giovanni) abbia effetti simili. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena per più di 14 giorni deve essere evitato poiché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere Posologia/impiego per gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena).

Inibitori enzimatici

Chinidina (non autorizzata in Svizzera) e altri forti inibitori del CYP2D6

In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'AUC di aripiprazolo del 107%, mentre la C_max è rimasta invariata. L'AUC e la C_max di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite rispettivamente del 32% e del 47%. È prevedibile che altri forti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e che sia pertanto necessario ridurre analogamente il dosaggio (vedere Posologia/impiego per gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena).

Ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4

In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l'AUC e la C_max di aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L'AUC e la C_max di deidro-aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori estesi del CYP2D6 (vedere Posologia/impiego per gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena).

Quando si considera la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri forti inibitori del CYP3A4 con aripiprazolo, i possibili benefici devono superare i rischi potenziali per il paziente. È prevedibile che altri inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, abbiano effetti simili e che sia pertanto necessario ridurre analogamente il dosaggio (vedere Posologia/impiego per gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena).

Se si interrompe l'uso di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere riportata a quella precedente l'inizio della terapia concomitante. In caso di utilizzo concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) con Abilify Maintena è prevedibile che si verifichi un modesto incremento delle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo.

Effetti di Abilify Maintena su altri medicamenti

In studi clinici, dosaggi di 10-30 mg/die di aripiprazolo orale non hanno mostrato di avere effetti significativi sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (O-demetilazione del destrometorfano), CYP2C9 (warfarin [non autorizzata in Svizzera]), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (N-demetilazione del destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo in vitro non hanno dimostrato di possedere il potenziale di alterare l'attività metabolica mediata da CYP1A2. Si ritiene pertanto improbabile che Abilify Maintena possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica mediate da questi enzimi.

Quando aripiprazolo è stato somministrato contemporaneamente a valproato, litio, lamotrigina, destrometorfano, warfarin, omeprazolo, escitalopram o venlafaxina non si sono avute variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di questi medicamenti. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di questi medicamenti con Abilify Maintena non rende necessario un aggiustamento della dose.

Effetti di altri medicamenti su Abilify Maintena

Aripiprazolo è metabolizzato attraverso diverse vie che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i fumatori.

Valproato e litio

Quando valproato o litio sono stati somministrati contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono avute variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo, di conseguenza la somministrazione concomitante di valproato o litio con Abilify Maintena non rende necessario alcun aggiustamento della dose.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti trattati con aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. Possibili segni e sintomi di questa sindrome possono comparire soprattutto in caso di uso concomitante di altri medicamenti serotoninergici, quali per esempio SSRI/SNRI, o di medicamenti noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere Effetti indesiderati).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati su aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite, ma non è stato possibile stabilire una relazione causale con aripiprazolo. In studi sperimentali su animali con aripiprazolo è stata osservata tossicità sullo sviluppo, con possibili effetti teratogeni (vedere Dati preclinici). Le pazienti devono essere informate della necessità di informare il medico se ha inizio o si sta pianificando una gravidanza durante il trattamento con Abilify Maintena. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell'uomo, e le preoccupazioni emerse dagli studi sulla riproduzione animale, questo medicamento non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Il medico che prescrive il medicamento deve tenere conto dell'effetto a lungo termine di Abilify Maintena.

I neonati, le cui madri hanno assunto antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza, sono a rischio di effetti collaterali, tra cui sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi da astinenza la cui gravità e durata dopo il parto può variare.

Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere Effetti indesiderati).

Allattamento

Aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Abilify Maintena, prendendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In considerazione dei possibili effetti sul sistema nervoso e sulla visione, per esempio sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia, aripiprazolo può alterare in misura da lieve a moderata la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere Effetti indesiderati). Occorre pertanto consigliare ai pazienti di astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari finché non è nota la loro personale reazione ad Abilify Maintena.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati del medicamento osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥5% dei pazienti in due studi in doppio cieco a lungo termine su Abilify Maintena sono stati aumento di peso (9,0%), acatisia (7,9%), insonnia (5,8%) e dolore in sede di iniezione (5,1%).

Gli effetti indesiderati del medicamento verificatisi in correlazione a un trattamento con aripiprazolo sono indicati di seguito. Gli effetti indesiderati sono stati segnalati durante studi clinici e/o nell'uso successivo all'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati sono presentati secondo la Classificazione sistemica organica e la frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e non nota (frequenza non valutabile sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Non è possibile determinare la frequenza delle reazioni indesiderate verificatesi dopo l'introduzione sul mercato poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, questi effetti indesiderati sono riportati nella sezione «non nota».

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia, conta dei neutrofili diminuita, conta dei leucociti diminuita.

Frequenza non nota: leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità.

Frequenza non nota: reazione allergica (per es. reazione anafilattica, angioedema comprensivo di gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del volto, prurito o orticaria).

Patologie endocrine

Non comune: prolattina ematica diminuita, iperprolattinemia.

Frequenza non nota: coma diabetico iperosmolare, chetoacidosi diabetica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: peso aumentato, diabete mellito, peso diminuito.

Non comune: iperglicemia, ipercolesterolemia, iperinsulinemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, disturbo dell'appetito.

Frequenza non nota: anoressia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione, ansia, irrequietezza, insonnia.

Non comune: ideazione suicidaria, disturbo psicotico, allucinazioni, delirio, ipersessualità, reazioni di panico, depressione, labilità affettiva, apatia, disforia, disturbi del sonno, bruxismo, libido diminuita, umore alterato.

Frequenza non nota: suicidio riuscito, tentato suicidio, gioco d'azzardo patologico, disturbi del controllo degli impulsi, nervosismo, aggressività.

Patologie del sistema nervoso

Comune: disturbo extrapiramidale, acatisia, tremore, discinesia, sedazione, sonnolenza, capogiro, cefalea.

Non comune: distonia, discinesia tardiva, parkinsonismo, disturbo del movimento, iperattività psicomotoria, sindrome delle gambe senza riposo, rigidità della ruota dentata, ipertonia, perdita di saliva, disgeusia, parosmia, convulsioni, bradicinesia.

Frequenza non nota: sindrome maligna da neurolettici, convulsione da grande male, sindrome da serotonina, disturbi del linguaggio.

Patologie dell'occhio

Non comune: crisi oculogira, visione offuscata, dolore oculare, diplopia, fotofobia.

Patologie cardiache

Non comune: extrasistoli ventricolari, bradicardia, tachicardia, ampiezza ridotta dell'onda T nell'elettrocardiogramma (ECG), ECG anormale, inversione dell'onda T nell'ECG.

Frequenza non nota: morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco, torsioni di punta, aritmie ventricolari, prolungamento dell'intervallo QT.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione ortostatica.

Frequenza non nota: sincope, tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, singhiozzo.

Frequenza non nota: spasmo orofaringeo, laringospasmo, polmonite ab ingestis.

Patologie gastrointestinali

Comune: secchezza delle fauci.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale superiore, fastidio addominale, evacuazioni frequenti, ipersecrezione salivare, costipazione.

Frequenza non nota: pancreatite, disfagia.

Patologie epatobiliari

Non comune: test di funzionalità epatica anormale, enzima epatico aumentato, alanina aminotransferasi aumentata, gamma-glutamil transferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, aspartato aminotrasferasi aumentata.

Frequenza non nota: insufficienza epatica, ittero, epatite, fosfatasi alcalina aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, acne, rosacea, eczema, indurimento della cute.

Molto raro: la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Frequenza non nota: eruzione cutanea, reazione da fotosensibilità, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: rigidità muscoloscheletrica.

Non comune: rigidità muscolare, spasmi muscolari, contrazione muscolare, tensione muscolare, mialgia, dolore agli arti, artralgia, dolore dorsale, escursione articolare ridotta, rigidità nucale, trisma.

Frequenza non nota: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: nefrolitiasi, glicosuria.

Frequenza non nota: ritenzione di urina, incontinenza urinaria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Frequenza non nota: Sindrome neonatale da astinenza da medicamento (vedere Gravidanza, allattamento).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile.

Non comune: galattorrea, ginecomastia, tensione mammaria, secchezza vulvovaginale.

Frequenza non nota: priapismo.

Patologie sistemiche

Comune: affaticamento.

Non comune: piressia, astenia, alterazione dell'andatura, fastidio al torace, sete, lentezza.

Frequenza non nota: disturbi della termoregolazione (per es. ipotermia, piressia), dolore toracico, edema periferico.

Disturbi nella sede di somministrazione

Comune: dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione.

Non comune: reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione.

Esami diagnostici

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Non comune: glucosio ematico aumentato, glucosio ematico diminuito, emoglobina glicosilata aumentata, aumento della circonferenza della vita, colesterolo ematico diminuito, trigliceridi ematici diminuiti.

Frequenza non nota: fluttuazione del glucosio ematico.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni in sede di iniezione

Durante le fasi controllate in doppio cieco dei due studi clinici a lungo termine sulla schizofrenia, sono state osservate reazioni in sede di iniezione, generalmente di gravità da lieve a moderata di natura transitoria. Il dolore in sede di iniezione (incidenza del 5,1%) ha avuto un esordio mediano il giorno 2 dopo l'iniezione e una durata mediana di 4 giorni.

In uno studio in aperto per il confronto della biodisponibilità di aripiprazolo con somministrazione di Abilify Maintena nel muscolo deltoide o gluteo, le reazioni legate alla sede di iniezione sono state leggermente più frequenti nel muscolo deltoide. La maggior parte di esse erano reazioni lievi e sono migliorate con le iniezioni successive.

Leucopenia

Nel programma clinico con Abilify Maintena sono stati riportati anche casi di neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione e durata mediana di 18 giorni.

Sintomi extrapiramidali (SEP)

In studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, Abilify Maintena è stato associato a una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4%) rispetto al trattamento con aripiprazolo orale (11,7%). L'acatisia è stato il sintomo osservato con maggiore frequenza (8,2%), con esordio tipico intorno al giorno 10 dopo la prima iniezione e durata mediana di 56 giorni. I partecipanti allo studio affetti da acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicamenti anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l'acatisia, sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Il secondo sintomo più frequente è stato il parkinsonismo (6,9% con Abilify Maintena, 4,15% con aripiprazolo orale 10-30 mg e 3,0% con placebo).

Distonia

Effetto di classe: nei primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono spasmi dei muscoli del collo, talvolta progressivi fino a faringospasmo, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano presentarsi già a dosi basse, la loro frequenza e gravità è maggiore quando si usano medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata e alle dosi più alte. Nei maschi e in gruppi d'età inferiore è stato osservato un rischio elevato di distonia acuta.

Peso

Durante la fase controllata con medicamento attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 38 settimane sulla schizofrenia, si è verificato un aumento di peso pari a ≥7% del valore basale dall'inizio dello studio fino all'ultima visita dello studio con un'incidenza del 9,5% per Abilify Maintena e dell'11,7% per aripiprazolo orale da 10-30 mg. Una perdita di peso pari a ≥7% del valore basale dall'inizio dello studio fino all'ultima visita dello studio si è verificata con un'incidenza del 10,2% per il gruppo con Abilify Maintena e del 4,5% per il gruppo con aripiprazolo orale 10-30 mg.

Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 52 settimane, si è verificato un aumento di peso pari a ≥7% del valore basale dall'inizio dello studio fino all'ultima visita dello studio con un'incidenza del 6,4% per Abilify Maintena e del 5,2% per il placebo. Una perdita di peso pari a ≥7% del valore basale dall'inizio dello studio fino all'ultima visita dello studio si è verificata con un'incidenza del 6,4% per il gruppo con Abilify Maintena e del 6,7% per il gruppo con placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore iniziale e l'ultima visita è stata di −0,2 kg per Abilify Maintena e di circa −0,4 kg per il placebo (p = 0,812).

Prolattina

Le variazioni del livello di prolattina erano paragonabili fra gli studi indipendentemente dalle indicazioni (schizofrenia o disturbo bipolare di tipo I) e, per quanto riguarda il livello di prolattina, durante la fase di trattamento in doppio cieco degli studi non si sono verificate variazioni medie di rilevanza clinica fra il valore basale e l'ultima visita.

Durante la fase controllata con medicamento attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane sulla schizofrenia, vi è stata una riduzione media nei livelli di prolattina (-0,33 ng/ml) dall'inizio dello studio all'ultima visita dello studio nel gruppo con Abilify Maintena rispetto a un aumento medio (0,79 ng/ml, p <0,01) nel gruppo con aripiprazolo orale 10-30 mg. L'incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena con livelli di prolattina >1 volta il limite superiore dell'intervallo normale (upper limit normal range, ULN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale 10-30 mg. In ogni gruppo di trattamento l'incidenza dei soggetti di sesso maschile è stata generalmente maggiore rispetto ai soggetti di sesso femminile.

Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, vi è stata una riduzione media nei livelli di prolattina (-0,38 ng/ml) dall'inizio dello studio all'ultima visita dello studio nel gruppo con Abilify Maintena rispetto a un aumento medio (1,67 ng/ml) nel gruppo con placebo. L'incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena con livelli di prolattina >1 volta il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) è stata dell'1,9% rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici su Abilify Maintena non sono stati riportati casi di sovradosaggio associati a reazioni indesiderate. Prestare attenzione per evitare l'iniezione accidentale di Abilify Maintena in un vaso sanguigno. Dopo ogni sovradosaggio accidentale/una somministrazione e.v. non intenzionale, presunti o confermati, è necessario tenere sotto stretta osservazione il paziente e, qualora si presentino segni o sintomi che potrebbero essere clinicamente gravi, si deve effettuare un controllo costante con monitoraggio elettrocardiografico continuo. Supervisione medica e monitoraggio devono continuare finché il paziente non si è ristabilito.

Una simulazione di dose-dumping ha mostrato che la concentrazione mediana prevista di aripiprazolo raggiunge un picco di 4500 ng/ml, ovvero circa 9 volte l'intervallo terapeutico superiore. In caso di dose-dumping, si prevede che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente fino al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. Le concentrazioni mediane di aripiprazolo continuano a scendere fino al settimo giorno fino a raggiungere concentrazioni simili a quelle successive a un'iniezione a rilascio prolungato senza dose-dumping.

Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i medicamenti parenterali rispetto a quelli orali, di seguito sono presentate le informazioni di riferimento per il sovradosaggio da aripiprazolo orale.

Segni e sintomi

In studi clinici e nell'esperienza post-marketing è stato identificato un sovradosaggio acuto accidentale o intenzionale di aripiprazolo in monoterapia in pazienti adulti con dosi stimate fino a 1260 mg (41 volte la dose giornaliera massima raccomandata di aripiprazolo) senza esiti fatali.

I segni e sintomi osservati potenzialmente significativi da un punto di vista clinico hanno incluso letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.

Inoltre, sono giunte segnalazioni di sovradosaggio accidentale di aripiprazolo in monoterapia nei bambini (con dosi fino a 195 mg) senza esiti fatali. I segni e sintomi osservati potenzialmente gravi da un punto di vista clinico hanno incluso sonnolenza, svenimento temporaneo e sintomi extrapiramidali.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi su una terapia di supporto, come garantire la pervietà delle vie respiratorie, ossigenazione e ventilazione adeguate, e sul trattamento dei sintomi. Si deve prendere in considerazione il possibile coinvolgimento di altri medicamenti. Quindi, iniziare immediatamente un monitoraggio cardiovascolare, incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Dopo ogni sovradosaggio confermato o presunto con aripiprazolo, si deve proseguire con un attento monitoraggio clinico finché il paziente non si ristabilisce.

Emodialisi

Sebbene manchino informazioni sull'efficacia dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che sia utile in questa condizione a causa dell'elevato legame di aripiprazolo con le proteine plasmatiche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AX12

Meccanismo d'azione

È stato ipotizzato che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato in modelli animali di iperattività dopaminergica proprietà antagoniste e ha mostrato proprietà agoniste in modelli di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, nonché moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo.

Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per due settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di ¹¹C-raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al nucleo caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Terapia di mantenimento in adulti affetti da schizofrenia

L'efficacia di Abilify Maintena nella terapia di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici a lungo termine, randomizzati, in doppio cieco.

Il primo studio era uno studio controllato con medicamento attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane, volto a stabilire l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di iniezioni mensili di Abilify Maintena rispetto a somministrazione orale di aripiprazolo da 10-30 mg una volta al giorno come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con medicamento attivo, in doppio cieco.

662 pazienti ritenuti idonei per la fase controllata con medicamento attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane, sono stati randomizzati con un rapporto 2:2:1 a uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco seguenti: 1) Abilify Maintena, 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale 10-30 mg oppure 3) aripiprazolo iniettabile a rilascio prolungato 50 mg/25 mg. Il gruppo in trattamento con aripiprazolo iniettabile a rilascio prolungato 50 mg/25 mg è stato incluso come gruppo a basso dosaggio per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità.

I risultati dell'analisi relativa all'endpoint di efficacia primario, la percentuale stimata di pazienti con recidiva imminente alla fine della settimana 26 della fase controllata con medicamento attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore ad aripiprazolo orale 10-30 mg.

La percentuale di recidiva stimata alla fine della settimana 26 era del 7,12% per Abilify Maintena, e del 7,76% per aripiprazolo orale 10-30 mg, con una differenza di −0,64%. L'intervallo di confidenza (IC) al 95% (-5.,6, 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva imminente alla fine della settimana 26 ha escluso il margine predefinito di non inferiorità (11,5%). Pertanto, Abilify Maintena è non inferiore ad aripiprazolo orale 10-30 mg.

La percentuale stimata di pazienti con recidiva imminente alla fine della settimana 26 per Abilify Maintena è risultata pari al 7,12%, valore statisticamente significativo inferiore a quello del gruppo di trattamento con aripiprazolo iniettabile a rilascio prolungato 50 mg/25 mg (21,80%; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di Abilify Maintena rispetto ad aripiprazolo iniettabile a rilascio prolungato 50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio.

L'analisi dell'endpoint di efficacia secondario, ovvero il tempo fino alla recidiva imminente, non ha evidenziato differenze fra il gruppo trattato con Abilify Maintena e il gruppo trattato con aripiprazolo orale 10-30 mg (test di Log-Rank con p = 0,9920), mentre nel gruppo Abilify Maintena il tempo fino alla recidiva imminente è risultato statisticamente significativo e più lungo (ovvero migliore) rispetto al gruppo trattato con aripiprazolo iniettabile a rilascio prolungato 50 mg/25 mg (test di Log-Rank con p <0,0001).

La non inferiorità di Abilify Maintena rispetto ad aripiprazolo orale 10-30 mg viene inoltre confermata dai risultati dell'analisi della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale Score) (vedere la tabella seguente).

Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 52 settimane, per la profilassi della recidiva condotto su pazienti adulti con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione con Abilify Maintena e controllata con placebo in doppio cieco. I pazienti che rispondevano ai criteri della fase di stabilizzazione orale nella relativa fase sono stati destinati a ricevere Abilify Maintena in singolo cieco e hanno iniziato una fase di stabilizzazione con Abilify Maintena per un minimo di 12 settimane e un massimo di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere un trattamento in doppio cieco con Abilify Maintena o placebo, rispettivamente.

L'analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva imminente.

Nel gruppo placebo il 39,6% dei pazienti ha progredito verso la recidiva imminente, mentre nel gruppo Abilify Maintena si è avuta una recidiva imminente nel 10% dei pazienti; quindi i pazienti del gruppo placebo hanno avuto un rischio 5 volte superiore di avere una recidiva imminente rispetto ai pazienti del gruppo Abilify Maintena.

La superiorità di Abilify Maintena rispetto al placebo è stata inoltre confermata dai risultati della valutazione PANSS.

Tabella: Punteggio totale PANSS – Variazione dal valore basale fino a LOCF: campione randomizzato per l'efficacia^a

DS = Deviazione standard

NP = Non pertinente

^a Osservazione: Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post-basale. I valori p sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al valore basale nel modello per l'analisi di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Abilify Maintena in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica dopo la somministrazione di Abilify Maintena è lento e prolungato, data la bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. L'emivita media di assorbimento di Abilify Maintena è di 28 giorni. L'assorbimento di aripiprazolo dalla formulazione deposito i.m. è risultato completo relativamente alla formulazione i.m. standard a rilascio immediato. I valori della C_max aggiustati in base alla dose per la formulazione deposito sono risultati pari al 5% circa della C_max ottenuta con la formulazione i.m. standard.

Dopo la somministrazione di una singola dose di Abilify Maintena nel muscolo gluteo e deltoide, l'entità dell'assorbimento (AUC) è risultata simile per entrambe le sedi di iniezione, ma la velocità di assorbimento (C_max) è risultata più elevata del 31% circa nel caso della somministrazione nel deltoide.

Dopo ripetute somministrazioni i.m., le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo aumentano gradualmente fino a raggiungere una concentrazione plasmatica massima con un T_max mediano di 4 giorni per il deltoide e di 7 giorni per il gluteo.

Le concentrazioni steady-state per pazienti affetti da schizofrenia sono state raggiunte entro la quarta dose per entrambe le sedi di somministrazione.

Con iniezioni mensili di Abilify Maintena da 300 mg e 400 mg è stato osservato un aumento sottoproporzionale rispetto alla dose delle concentrazioni di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo e dei parametri AUC.

Distribuzione

In base ai risultati degli studi con somministrazione orale di aripiprazolo, quest'ultimo risulta ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg, indicativo di una distribuzione extravascolare estesa. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono legati alle proteine sieriche in misura superiore al 99%, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre processi metabolici: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione di aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata da CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicamento nella circolazione sistemica.

Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena, il metabolita attivo, cioè deidro-aripiprazolo, rappresenta circa il 29,1-32,5% dell'AUC di aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di dosi multiple da 400 mg o 300 mg di Abilify Maintena, l'emivita terminale media di eliminazione per aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni, presumibilmente a causa della cinetica limitata dalla velocità di assorbimento.

Dopo una singola dose orale di [¹⁴C-]aripiprazolo marcato, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nell'urina, e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell'urina, e approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non vi sono differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l'analisi della farmacocinetica nella popolazione trattata con Abilify Maintena non ha evidenziato alcuna influenza clinicamente significativa del sesso di appartenenza.

Fumo

Una valutazione farmacocinetica della popolazione di aripiprazolo orale non ha mostrato alcuna evidenza di effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.

Appartenenza etnica

Una valutazione farmacocinetica della popolazione di aripiprazolo orale non ha mostrato alcuna evidenza di differenze correlate alla razza nella farmacocinetica di aripiprazolo.

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studio ha incluso solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, elemento non sufficiente per trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con grave malattia renale, rispetto a quelle di soggetti sani giovani.

Pazienti anziani

Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non vi sono differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti adulti sani giovani e anziani. Analogamente, in un'analisi della farmacocinetica nella popolazione di Abilify Maintena in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all'età.

Polimorfismi genetici

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

In base alla valutazione della farmacocinetica nella popolazione di Abilify Maintena, la clearance corporea totale di aripiprazolo è stata di 3,71 l/h nei metabolizzatori forti del CYP2D6 e circa 1,88 l/h (del 50% circa più bassa) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (per le indicazioni posologiche vedere Posologia/Impiego).

Dati preclinici

Il profilo tossicologico di aripiprazolo somministrato ad animali da laboratorio per iniezione intramuscolare è simile, a livelli plasmatici comparabili, a quello osservato dopo la somministrazione orale. Con l'iniezione intramuscolare è stata tuttavia osservata in sede di iniezione una risposta infiammatoria consistente in infiammazione granulomatosa, foci (depositi di medicamento), infiltrati cellulari, edema (rigonfiamento) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti si sono risolti parzialmente con l'interruzione della somministrazione.

I dati preclinici sulla sicurezza di aripiprazolo somministrato per via orale non indicano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Nel caso di aripiprazolo orale, sono stati osservati effetti tossici significativi solo a dosi o a esposizioni sufficientemente superiori alla massima dose umana, indicando che questi effetti erano limitati o di nessuna rilevanza clinica.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In uno studio a dosi ripetute su cani giovani il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti.

In uno studio a dosi ripetute sui ratti giovani il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti. È stato tuttavia osservato che l'esposizione dei giovani animali era superiore rispetto a quella degli animali adulti, che gli effetti sull'SNC nell'ambito della fase di recupero non si sono rivelati totalmente reversibili e che nei giovani ratti la maturazione sessuale è risultata ritardata.

Un riscontro aggiuntivo è stata la colelitiasi, come risultato della precipitazione di solfoconiugati degli idrossimetaboliti di aripiprazolo nella bile di scimmie, dopo dosi orali ripetute tra 25 e 125 mg/kg/die, o approssimativamente da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m². Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati di idrossi-aripiprazolo nella bile umana alla dose più alta raccomandata, ovvero 30 mg/die, non sono state superiori al 6% delle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio della durata di 39 settimane, e sono state ben al di sotto (6%) dei rispettivi limiti di solubilità in vitro.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità aripiprazolo non ha causato tumori nei maschi di topi e ratti. Nei topi femmina l'incidenza di adenoma ipofisario e di adenocarcinoma nonché di adenoacantoma della ghiandola mammaria è aumentata dopo somministrazione orale da 3 a 30 mg/kg/die (da 0,1 – 0,9 volte più alta della massima dose umana raccomandata calcolata in base all'AUC e da 0,5 a 5 volte la massima dose umana raccomandata calcolata in base a mg/m² di superficie corporea). Nei ratti femmina l'incidenza del fibroadenoma della ghiandola mammaria è aumentata dopo somministrazione orale di 10 mg/kg/die (0,1 volte la massima dose umana raccomandata calcolata in base all'AUC o 3 volte la massima dose umana raccomandata calcolata in base a mg/m² di superficie corporea). Anche l'incidenza del carcinoma adrenocorticale e dell'adenoma/carcinoma adrenocorticale combinato è aumentata in seguito a somministrazione orale giornaliera di 60 mg/kg (10 volte la massima dose umana raccomandata calcolata in base all'AUC e 19,5 volte la massima dose raccomandata calcolata in base a mg/m² di superficie corporea).

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla tossicità per la riproduzione non sono stati osservati effetti di aripiprazolo sulla fertilità. È stata osservata tossicità sullo sviluppo, compresi ritardata ossificazione fetale dose-dipendente e possibili effetti teratogeni, nei ratti, a dosi risultanti da esposizioni sub-terapeutiche (in base all'AUC), e nei conigli a dosi risultanti da esposizioni pari a 3-11 volte l'AUC di steady-state alla dose clinica massima raccomandata nell'uomo. Tossicità materna si è verificata a dosi simili a quelle scatenanti la tossicità dello sviluppo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Se l'iniezione non viene praticata immediatamente dopo la ricostituzione della sospensione, è possibile conservare la siringa fino a 2 ore a una temperatura inferiore a 25 °C.

Se la siringa viene lasciata da parte per più di 15 minuti, agitarla energicamente prima dell'iniezione per almeno 20 secondi per riportarne il contenuto in sospensione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Precauzioni particolari per lo smaltimento di un medicamento usato o dei rifiuti da esso derivati

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Indicazioni per la manipolazione

Destinato esclusivamente alla somministrazione mediante iniezione intramuscolare profonda nel muscolo deltoide o nel muscolo gluteo. Non utilizzare per via endovenosa o sottocutanea. Iniettare immediatamente dopo la preparazione. Utilizzare una volta al mese.

Passaggio 1: Preparazione prima della ricostituzione della polvere

Disporre i materiali elencati nel seguito accertandosi che siano tutti presenti:

·Una siringa preriempita Abilify Maintena

·Un ago da 25 mm e 23 gauge con cappuccio di protezione

·Un ago da 38 mm e 22 gauge con cappuccio di protezione

·Un ago da 51 mm e 21 gauge con cappuccio di protezione

Passaggio 2: Ricostituzione della polvere

(a) Spingere delicatamente l'asta dello stantuffo nella parte filettata; per rilasciare il solvente, ruotare quindi l'asta dello stantuffo finché non si blocca. Quando l'asta dello stantuffo è completamente bloccata, il tappo intermedio è allineato alla tacca indicatrice.

(b) Agitare energicamente la siringa tenendola in posizione verticale per 20 secondi finché la sospensione ricostituita non appare omogenea. La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo essere stata ricostituita.

(c) Prima della somministrazione, controllare visivamente la siringa per rilevare l'eventuale presenza di particolato e alterazione del colore.

La sospensione ricostituita del prodotto dovrebbe apparire omogenea, opaca e di colore lattiginoso.

(d) Se l'iniezione non viene praticata immediatamente dopo la ricostituzione, è possibile conservare la siringa fino a 2 ore a una temperatura inferiore a 25 °C. Se la siringa viene lasciata da parte per più di 15 minuti, agitarla energicamente prima dell'iniezione per almeno 20 secondi per riportarne il contenuto in sospensione.

Passaggio 3: Esecuzione dell'iniezione

(a) Ruotare e rimuovere i cappucci esterno e interno.

(b) Scegliere uno degli aghi seguenti a seconda della sede di iniezione e della corporatura del paziente.

(c) Impugnando il cappuccio dell'ago, controllare che l'ago sia fissato saldamente sul dispositivo di sicurezza spingendolo verso il basso. Ruotare in senso orario finché non risulta fermamente agganciato.

(d) Tirare il cappuccio verso l'alto con un movimento verticale.

(e) Tenendo la siringa in verticale, esercitare lentamente una pressione sullo stantuffo per espellere l'aria. Se non è possibile far avanzare l'asta dello stantuffo per espellere l'aria, controllare che l'asta dello stantuffo sia stata ruotata fino a bloccarsi completamente. Dopo l'espulsione dell'aria dalla siringa non è più possibile risospendere il prodotto.

* Se si incontra resistenza o difficoltà nell'espellere l'aria, controllare che l'asta dello stantuffo sia stata ruotata fino a bloccarsi completamente.

(f) Iniettare lentamente nel muscolo gluteo o deltoide. Non massaggiare la sede di iniezione. Prestare attenzione per evitare l'iniezione accidentale in un vaso sanguigno. Non iniettare in zone con segni di infiammazione, lesioni cutanee, noduli e/o ecchimosi.

Utilizzare esclusivamente per la somministrazione mediante iniezione intramuscolare profonda nel muscolo deltoide o nel muscolo gluteo.

Non dimenticare di alternare le sedi di iniezione fra i due muscoli glutei o deltoidi. Controllare l'eventuale presenza di segni o sintomi di somministrazione endovenosa accidentale.

Passaggio 4: Dopo l'iniezione

(a) Ricollocare il cappuccio sull'ago. Dopo l'iniezione, smaltire in modo appropriato l'ago e la siringa preriempita.

Numero dell'omologazione

65774 (Swissmedic).

Confezioni

Abilify Maintena 400 mg siringa preriempita: Confezione mensile [B]

Ogni confezione singola contiene una siringa preriempita e tre aghi di tre misure divere: 25 mm 23G, 38 mm 22G e 51 mm 21G.

Siringa preriempita: siringa preriempita (vetro di tipo I) contenente nella camera anteriore la polvere e nella camera posteriore il solvente.

Titolare dell’omologazione

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Stato dell'informazione

Agosto 2025

07072026FI