Progestion®
Exeltis Suisse SA
Composizione
Principi attivi
Progesterone
Sostanze ausiliarie
Olio di vinaccioli, lecitina di soia, gelatina, glicerolo, colorante E 171 (titanio diossido)
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsula molle.
1 capsula molle contiene 100 mg (Progestion 100 mg) o 200 mg (Progestion 200 mg) di progesterone micronizzato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Somministrazione orale
·Disturbi dell'equilibrio ormonale dovuti a insufficienza progestinica, in particolare:
·sindrome premestruale
·disturbi mestruali conseguenti a disovulazione o anovulazione
·premenopausa
·A integrazione di una terapia estrogenica sostitutiva in caso di disturbi vasomotori dovuti a menopausa naturale o chirurgica in donne non isterectomizzate.
Somministrazione vaginale
·Supplementazione della fase luteinica nei cicli di fecondazione in vitro (IVF)
·Supplementazione della fase luteinica nei cicli spontanei o indotti, in particolare nell'ipofertilità dovuta a disturbi dell'ovulazione e nella sterilità primaria o secondaria
Posologia/Impiego
Per tutte le indicazioni e tutti i modi di somministrazione, la posologia non deve superare i 200 mg per dose.
Somministrazione orale
Insufficienza progestinica (sindrome premestruale, mestruazione irregolare): la dose giornaliera è compresa tra 200 mg (1 capsula come dose singola prima di coricarsi) e 300 mg (3 capsule da 100 mg, suddivise in due assunzioni) per 10 giorni, solitamente dal 17o al 26o giorno del ciclo.
Premenopausa: la dose giornaliera è di 3 capsule di Progestion 100 mg, suddivise in due assunzioni, per un periodo da 10 giorni (dal 17o al 26o giorno del ciclo) a 20 giorni (dal 7o al 26o giorno del ciclo).
Menopausa: in associazione a un estrogeno, la dose giornaliera in genere è di 1 capsula di Progestion 200 mg prima di coricarsi per 12-14 giorni del ciclo.
L'estrogeno deve essere somministrato alla dose minima efficace (una posologia che induca un livello plasmatico medio di E2>60 pg/ml) ciclicamente oppure continuativamente.
Nelle pazienti che desiderano mantenere mestruazioni regolari, la dose giornaliera si può aumentare fino a 3 capsule di Progestion 100 mg, suddivise in due assunzioni, per 10-14 giorni per ciclo.
In questo caso può essere opportuno aumentare la dose di estrogeno.
Somministrazione vaginale
Sono proposti numerosi schemi terapeutici. Di seguito è descritto uno di questi schemi per ciascuna delle due sottoindicazioni:
Supplementazione della fase luteinica nei cicli IVF: la posologia raccomandata è di 2 capsule di Progestion 200 mg al giorno, dal giorno dell'iniezione di HCG fino al massimo alla 12a settimana di gravidanza.
Supplementazione della fase luteinica nei cicli spontanei o indotti, nell'ipofertilità dovuta a disturbi dell'ovulazione e nella sterilità primaria o secondaria: la dose raccomandata è di 1 capsula di Progestion 200 mg fino a 3 capsule di Progestion 100 mg al giorno, dal 17o giorno del ciclo per 10 giorni. In caso di assenza di mestruazioni e di gravidanza confermata, il trattamento deve essere ripreso al più presto possibile.
Istruzioni posologiche speciali
Bambine e adolescenti: a oggi, la sicurezza e l'efficacia nelle adolescenti non sono dimostrate. Per le bambine prima del menarca non sussistono indicazioni.
Pazienti anziane: l'aggiustamento della dose in base all'età non è presumibilmente necessario.
Insufficienza renale: Progestion non è stato studiato in pazienti con funzionalità renale compromessa. Pertanto non si possono fornire istruzioni posologiche.
Insufficienza epatica: nelle pazienti con patologie epatiche Progestion è controindicato.
Controindicazioni
·neoplasie sospette o accertate della mammella o degli organi sessuali;
·tumori epatici benigni o maligni (anche nell'anamnesi);
·patologie epatiche acute o croniche (sindrome di Rotor o di Dubin-Johnson);
·ittero colestatico;
·porfiria;
·patologie tromboemboliche arteriose o venose, emorragie cerebrali;
·emorragie genitali di origine indeterminata;
·aborto ritenuto o gravidanza ectopica;
·herpes gestationis;
·ipersensibilità nota al progesterone o a uno qualsiasi degli altri componenti delle capsule.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere sottoposta a un esame medico approfondito. Particolare attenzione deve essere prestata a ovaie, utero e mammelle. In particolare deve essere esclusa la presenza di un tumore degli organi genitali o della mammella. Durante il trattamento, la frequenza degli esami deve essere adattata alla singola paziente. Si raccomanda una visita ginecologica annuale. In base all'età e ai fattori di rischio, si deve eseguire anche una mammografia.
Al contrario dell'uso vaginale, Progestion non deve essere usato per via orale durante la gravidanza. Di conseguenza, prima di avviare la terapia orale si deve escludere una gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Se si somministra il progesterone in associazione a un estrogeno, si devono osservare le misure precauzionali generali per la terapia estrogenica. Si rimanda all'informazione professionale del preparato in questione.
Motivi di una sospensione immediata del trattamento
Alla comparsa di una controindicazione e nelle seguenti situazioni, il trattamento deve essere sospeso immediatamente:
·sintomi di un evento tromboembolico venoso o arterioso (p. es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare o apoplessia cerebrale) o in caso di sospetto evento; sono inclusi anche:
·arti doloranti o gonfi
·dispnea, dolori toracici
·prima comparsa di cefalee di tipo emicranico o comparsa più frequente di cefalee insolitamente severe
·perdita improvvisa parziale o totale della vista
·disturbi dell'udito improvvisi
·parametri anomali della funzione epatica o epatomegalia
·comparsa improvvisa di ittero (incluso ittero colestatico) o di prurito generalizzato
·sospetto tumore epatico
·prima comparsa o recidiva di un severo stato depressivo
·aumento di dimensioni accertato di un mioma
La paziente deve essere informata che, in caso di sintomi di un evento tromboembolico (p. es. gonfiore e dolore a una gamba, dolori toracici improvvisi, dispnea), deve consultare immediatamente un medico.
Le pazienti con fattori di rischio di carcinoma mammario (p. es. comparsa di cancro della mammella in parenti di 1o grado) o con patologie epatiche in anamnesi devono essere strettamente monitorate nel corso di una terapia orale con Progestion.
In caso di sanguinamenti genitali importanti o irregolari, si devono accertare le cause al fine di escludere eventuali patologie organiche. Eventualmente si deve effettuare una biopsia dell'endometrio per escludere alterazioni maligne.
Negli studi clinici con terapia combinata estro-progestinica, si è riscontrato un effetto sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. Il meccanismo di tale effetto non è noto. In genere non è necessario adeguare la terapia antidiabetica. Tuttavia, nelle pazienti diabetiche in terapia con Progestion si deve monitorare strettamente la glicemia.
Dopo l'uso di ormoni sessuali sono state osservate in rari casi alterazioni epatiche benigne e, ancora più raramente, alterazioni epatiche maligne che, in casi isolati, hanno portato a emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. Se compaiono un forte fastidio all'addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, si deve includere un tumore epatico nella diagnosi differenziale e avviare una terapia appropriata.
Nella posologia e nel modo d'uso qui raccomandati, Progestion non presenta effetti contraccettivi.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con Progestion. Le interazioni di seguito indicate sono state descritte con l'uso di steroidi sessuali.
Con l'applicazione vaginale di Progestion si evita il metabolismo di primo passaggio nel fegato. Pertanto la farmacocinetica è probabilmente meno influenzata dalle interazioni rispetto all'uso orale. La rilevanza clinica delle possibili interazioni nell'applicazione vaginale di Progestion non è nota.
Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica del progesterone
Il progesterone viene metabolizzato con la partecipazione di un enzima del citocromo P450 3A4, il CYP3A4. Pertanto il metabolismo può essere influenzato da principi attivi che inducono o inibiscono questo enzima.
Induttori enzimatici: i medicamenti che inducono il CYP3A4 (p. es. barbiturici, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, ritonavir, topiramato o prodotti vegetali contenenti iperico (Hypericum perforatum)) possono aumentare la clearance del progesterone e in tal modo ridurne l'efficacia.
Inibitori enzimatici: gli inibitori del CYP3A4 (p. es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina o eritromicina) possono rallentare il metabolismo del progesterone, rafforzandone di conseguenza gli effetti desiderati e indesiderati.
Influsso del progesterone sulla farmacocinetica di altri medicamenti
I progestinici possono inibire il metabolismo della ciclosporina. Ciò può far aumentare la concentrazione plasmatica della ciclosporina e il rischio di tossicità.
Interazioni farmacodinamiche
I progestinici possono ridurre la tolleranza al glucosio e quindi aumentare il fabbisogno di antidiabetici.
Interazioni con alcool o tabacco
La biodisponibilità del progesterone può essere ridotta da un consumo eccessivo di tabacco e aumentata dall'abuso di alcool.
Gravidanza, allattamento
Somministrazione orale
L'uso di Progestion per via orale non ha alcuna indicazione in gravidanza. I dati disponibili dalle sperimentazioni sugli animali non forniscono risultati dirimenti su eventuali effetti nocivi. Non sono disponibili dati sufficienti relativi all'essere umano. Tuttavia la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino a oggi non ha fornito segni univoci di un effetto embriotossico o teratogeno in caso di uso accidentale di progestinici in gravidanza.
Somministrazione vaginale
I dati disponibili dalle sperimentazioni sugli animali non forniscono risultati significativi su eventuali effetti teratogeni.
Uno studio caso-controllo condotto negli USA su 502 pazienti neonati con ipospadia moderata o grave e su 1286 neonati maschi sani ha evidenziato un rischio di ipospadia di grado 2 e 3 aumentato di 2-4 volte nei bambini maschi le cui madri avevano assunto progestinici poco prima della gravidanza o nelle prime 14 settimane di gravidanza (OR = 3,7; IC al 95%: 2,3-6,0). Il rischio è stato riscontrato soprattutto nelle gravidanze in cui i progestinici erano stati impiegati nell'ambito di un trattamento dell'infertilità o durante le prime settimane di gravidanza per la terapia di un'insufficienza luteinica. La causalità non è chiara, in particolare non è stato accertato se la comparsa più frequente di ipospadia dopo IVF sia da ricondurre alla relativa terapia con progestinici oppure a eventuali anomalie endocrine della madre che costituiscono la causa dell'infertilità. Non sono disponibili dati sufficienti neanche per valutare il rischio teratogeno.
Allattamento
Il progesterone passa in piccole quantità nel latte materno. Tuttavia gli effetti nel lattante non sono noti.
Per precauzione e in assenza di un'indicazione, durante l'allattamento Progestion non deve essere somministrato né per via orale né per via vaginale.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, in corso di terapia con Progestion sono stati riferiti effetti indesiderati quali sonnolenza o capogiro, che possono compromettere la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine. Tali effetti si possono evitare assumendo il medicamento prima di coricarsi.
Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e secondo la frequenza di comparsa, gli effetti indesiderati osservati con l'uso del progesterone negli studi clinici e durante la sorveglianza di post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (prevalentemente sulla base di segnalazioni spontanee dalla sorveglianza di post-marketing, la frequenza esatta non può essere stimata).
Somministrazione orale
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: fluttuazioni del peso corporeo, alterazioni della tolleranza al glucosio.
Disturbi psichiatrici
Non nota: depressione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: sonnolenza, capogiro.
Patologie gastrointestinali
Non comune: nausea, vomito, diarrea, stipsi.
Patologie epatobiliari
Non comune: ittero colestatico.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria, acne, cloasma.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: amenorrea, abbreviazione del ciclo mestruale o sanguinamenti intermestruali.
Non comune: mastodinia.
Somministrazione vaginale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro: reazioni locali di intolleranza (quali prurito, sensazione di bruciore o leucorrea).
Effetti indesiderati sistemici, quali soprattutto sonnolenza o capogiro, sono stati osservati solo raramente nel corso degli studi clinici. Per evitare tali sintomi si dovrebbe somministrare Progestion la sera prima di coricarsi.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio possono comparire sintomi quali nausea, vomito, sonnolenza o capogiro.
Non esiste un antidoto specifico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03DA04
Meccanismo d'azione
Il progesterone micronizzato contenuto in Progestion corrisponde nella struttura alla forma fisiologica (naturale) dell'ormone secreto dalla donna nel corso del ciclo ovarico. Non possiede proprietà androgene.
In presenza di livelli sufficienti di estrogeni, il progesterone induce la trasformazione dell'endometrio da proliferativo a secretivo. Nella terapia ormonale sostitutiva in premenopausa e postmenopausa, si previene così l'iperplasia dell'endometrio e si riduce il rischio aumentato di carcinoma endometriale correlato alla terapia estrogenica da sola.
Dopo applicazione vaginale alla posologia raccomandata, le concentrazioni plasmatiche del progesterone si avvicinano a quelle della fase luteinica di un ciclo mestruale ovulatorio fisiologico. Rispetto alla somministrazione orale, l'applicazione vaginale produce una concentrazione di progesterone nel sangue più stabile e duratura (cfr. «Farmacocinetica»).
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Farmacocinetica
La biodisponibilità del progesterone micronizzato non è stata determinata né per la somministrazione orale né per l'applicazione vaginale. Per altri progestinici, la biodisponibilità dopo somministrazione orale varia tra il 60% (noretisterone) e il 100% (levonorgestrel).
Dopo applicazione vaginale di una dose singola da 200 mg di Progestion, l'esposizione era circa tre volte superiore all'esposizione dopo somministrazione orale della stessa dose.
Assorbimento
Somministrazione orale
Dopo somministrazione orale di Progestion, il progesterone viene assorbito rapidamente nel tratto gastrointestinale. Dopo l'assunzione di una dose singola da 200 mg, sono stati raggiunti livelli plasmatici massimi di 11,75 ng/ml dopo circa 2 ore. Dopo 8 ore, le concentrazioni plasmatiche erano scese a 1,64 ng/ml.
Il progesterone presenta una cinetica di assorbimento lineare quando è somministrato per via orale nell'intervallo di dose tra 100 e 300 mg.
La farmacocinetica del progesterone presenta una variabilità interindividuale elevata dopo somministrazione orale. Al contrario, con l'uso di Progestion è stata osservata soltanto una variabilità intraindividuale relativamente bassa.
Somministrazione vaginale
Dopo applicazione vaginale, il progesterone viene rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti dopo 2-6 ore. Con l'applicazione di 100 mg mattina e sera, la concentrazione plasmatica media era costante per 24 ore a circa 9,7 ng/ml.
Dopo applicazione vaginale, il progesterone non presenta una cinetica di assorbimento lineare. L'AUC era di 359 ± 44 (µg/l)·h dopo una dose di 200 mg e di 462 ± 63 (µg/l)·h dopo una dose di 400 mg.
Distribuzione
Nel sangue, il progesterone si lega con alta affinità e bassa capacità (17%) alla CBG e con bassa affinità e alta capacità (80%) all'albumina.
Il progesterone passa in piccole quantità nel latte materno.
Metabolismo
Il progesterone viene metabolizzato prevalentemente nel fegato (mediante riduzione e idrossilazione), dopodiché i metaboliti vengono glucuronati. I principali metaboliti sono pregnandiolo-3α glucuronide, 11-desossicorticosterone, 17-α-idrossiprogesterone e 5-α-diidroprogesterone; quest'ultimo presenta un debole effetto progestinico.
Eliminazione
Il progesterone viene eliminato al 95% con le urine, prevalentemente in forma dei suoi metaboliti glucuronati. L'emivita di eliminazione è di circa 6 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nessuna indicazione.
Dati preclinici
Gli studi preclinici con il progesterone condotti per valutare la tossicità dopo somministrazione ripetuta, la genotossicità e il potenziale cancerogeno non hanno fornito segni univoci di rischi particolari in caso di uso nella donna. Studi negli animali hanno evidenziato un aumento del rischio di cancerogenicità con diverse sostanze progestiniche.
Nelle sperimentazioni sugli animali, delle sostanze progestiniche hanno mostrato un effetto embrioletale e, a dosi elevate, un'azione virilizzante sui feti femminili.
Studi di tossicità per la riproduzione nel ratto, nel topo e nel coniglio non hanno evidenziato alcun segno di effetti teratogeni. Per i rischi nell'essere umano, vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Influenza su metodi diagnostici
In caso di prelievo di biopsie, il patologo deve essere informato del trattamento con progestinici.
Stabilità
Progestion non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare al di sopra di 30°C. Conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
70143 (Swissmedic).
Confezioni
Progestion 100 mg: confezioni da 30 e 90 capsule molli (B)
Progestion 200 mg: confezioni da 15 e 45 capsule molli (B)
Titolare dell’omologazione
Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates
Stato dell'informazione
Febbraio 2018
ch-fi-progestion-it-v01.0