Spiriva^® Respimat^® (riutilizzabile)

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Composizione

Principi attivi

Tiotropio

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro (0,0011 mg per ogni nebulizzazione), sodio edetato, acido cloridrico per l'aggiustamento del pH, acqua purificata

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

La dose rilasciata è di 2,5 microgrammi di tiotropio per nebulizzazione, equivalenti a 3,124 microgrammi di tiotropio bromuro monoidrato.

La dose rilasciata è la quantità del medicamento disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio.

Soluzione per inalazione limpida e incolore

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Spiriva Respimat è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Posologia/Impiego

Il medicamento è destinato al solo uso inalatorio. La cartuccia può essere inserita ed utilizzata unicamente per mezzo dell'inalatore Spiriva Respimat (vedere «Modo di somministrazione»).

Posologia abituale

La dose giornaliera raccomandata per gli adulti è di 5 mcg di tiotropio, somministrati tramite 2 nebulizzazioni per mezzo dell'inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.

Non superare la dose raccomandata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono state studiate. Si raccomanda quindi di non usare il tiotropio nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con insufficienza renale possono utilizzare il tiotropio bromuro alla posologia raccomandata.

Per i pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤50 ml/min) vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono utilizzare il tiotropio bromuro alla posologia raccomandata.

Bambini e adolescenti

Spiriva Respimat non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Modo di somministrazione

Per garantire il corretto utilizzo del medicamento, un medico o un operatore medico-sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare l'inalatore. Nell'informazione destinata ai pazienti sono descritte e illustrate con immagini le istruzioni per l'uso precise dell'inalatore Spiriva Respimat.

Controindicazioni

Spiriva Respimat è controindicato per i pazienti con ipersensibilità al tiotropio bromuro, all'atropina o ai suoi derivati, ad es. ipratropio o ossitropio, o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti (secondo la composizione, vedere «Sostanze ausiliarie»).

Avvertenze e misure precauzionali

Il tiotropio bromuro per la terapia broncodilatatoria di mantenimento con somministrazione monogiornaliera non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo né per il sollievo di sintomi acuti. Nel caso di un attacco acuto si raccomanda l'uso di un beta₂-agonista a breve durata d'azione.

Dopo la somministrazione di tiotropio bromuro soluzione per inalazione possono verificarsi reazioni immunitarie di tipo immediato.

Data la sua attività anticolinergica, il tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica o stenosi del collo della vescica.

I medicamenti somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto da inalazione.

Nelle seguenti situazioni sono disponibili solo dati clinici limitati per il tiotropio: glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica sintomatica, stenosi del collo della vescica, insufficienza renale con valori della creatinina > 176 µmol/L e/o clearance ≤50 ml/min, epatopatia con livelli ASAT o ALAT > 80 UI/L, recente infarto del miocardio, aritmia richiedente trattamento e insufficienza cardiaca richiedente trattamento in regime ospedaliero.

Detti quadri clinici possono essere influenzati dal meccanismo di azione anticolinergico, pertanto i pazienti in queste condizioni cliniche sono stati esclusi dagli studi clinici.

Poiché la concentrazione plasmatica del medicamento aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤50 ml/min) il tiotropio bromuro deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non sono disponibili dati a lungo termine per pazienti con insufficienza renale severa (vedere «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere avvisati di evitare di nebulizzare la soluzione per inalazione negli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza la comparsa o un peggioramento di condizioni quali glaucoma ad angolo stretto, dolore oculare o disestesie, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o percezione irreale dei colori in associazione ad occhi arrossati dovuti a congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovessero manifestare contemporaneamente due o più di questi sintomi, si raccomanda di sospendere l'utilizzo del tiotropio bromuro e di consultare immediatamente un oculista.

La secchezza della bocca, che è stata segnalata in terapia con anticolinergici, potrebbe portare a lungo termine alla comparsa di carie.

Il tiotropio bromuro non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere «Posologia eccessiva»).

L'uso di Spiriva Respimat non è raccomandato in presenza di fibrosi cistica (mucoviscidosi). Se utilizzato in pazienti con fibrosi cistica, Spiriva Respimat può aumentare i sintomi della malattia (ad esempio gravi eventi avversi, riacutizzazioni polmonari, infezioni del tratto respiratorio).

Interazioni

Benché non siano stati effettuati studi mirati di interazione con altri medicamenti, il tiotropio bromuro è stato utilizzato insieme ad altri medicamenti senza evidenza di interazioni. Tali medicamenti includono, tra gli altri, broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e inalatori, che vengono utilizzati comunemente nel trattamento della BPCO.

Uno studio per valutare la disponibilità sistemica in pazienti affetti da BPCO, trattati con tiotropio 18 mcg o salmeterolo DPI 2x50 mcg in monoterapia, ha mostrato allo stato stazionario un'esposizione ai principi attivi interessati pressoché identica a quella osservata in un trattamento con una combinazione libera dei principi stessi.

Interazioni farmacocinetiche

L'uso concomitante del tiotropio bromuro e di altri anticolinergici non è stato studiato e non è quindi consigliato.

Interazioni farmacodinamiche

Si ipotizza che il tiotropio venga escreto attivamente tramite trasportatori cationici finora non identificati. In linea generale, sono riportate interazioni soprattutto con i trasportatori cationici cimetidina, trimetoprim e inibitori della proteasi. Per il tiotropio esiste uno studio di interazione con la cimetidina (concentrazioni terapeutiche allo stato stazionario). In questo caso sono stati osservati una riduzione della clearance del tiotropio (monosomministrazione e.v. a dose quasi sovraterapeutica) di circa il 20% e un aumento dell'esposizione (AUC 0-4 h) di circa il 20%. Viceversa, non è stata osservata alcuna interazione con la ranitidina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora esistono solo dati molto limitati relativi all'uso del tiotropio in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione a dosi clinicamente rilevanti (vedere «Dati preclinici»). Per precauzione si raccomanda di evitare l'uso di Spiriva Respimat durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se, nell'uomo, il tiotropio bromuro venga escreto nel latte materno. Studi nei roditori hanno dimostrato che il tiotropio bromuro viene escreto nel latte materno solo in quantità ridotta. Si raccomanda di non usare Spiriva Respimat durante l'allattamento. Il tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d'azione. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con Spiriva Respimat oppure se continuare entrambi tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il bambino e della terapia con Spiriva Respimat per la madre che allatta.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per il tiotropio. Uno studio non clinico con il tiotropio non ha messo in evidenza alcun effetto avverso sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. La comparsa di vertigini o offuscamento della vista può compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati sotto elencati è basata sull'incidenza delle reazioni avverse al medicamento (cioè eventi attribuiti al tiotropio) osservate nei dati aggregati dei gruppi trattati con tiotropio di 7 studi clinici controllati contro placebo in pazienti con BPCO (3'282 pazienti), che prevedevano una durata di trattamento tra 4 settimane e un anno.

La frequenza degli eventi osservati durante gli studi e attribuiti al tiotropio è stata definita sulla base della seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Descrizione di alcuni effetti collaterali

In studi clinici controllati su pazienti affetti da BPCO, gli effetti indesiderati più comunemente osservati erano di tipo anticolinergico, come secchezza della bocca (in circa il 2,9% dei pazienti).

In 7 studi clinici su pazienti affetti da BPCO, 3 su 3'282 pazienti trattati con tiotropio (0,1%) hanno interrotto lo studio a causa della secchezza alla bocca.

Effetti indesiderati gravi dovuti all'effetto anticolinergico includono glaucoma, stipsi, ostruzione intestinale compreso ileo paralitico e ritenzione urinaria.

Particolari gruppi di pazienti

Con l'avanzare dell'età può verificarsi un aumento degli effetti anticolinergici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi elevate di tiotropio bromuro possono indurre la comparsa di sintomi anticolinergici.

Tuttavia, nei volontari sani non sono stati osservati effetti indesiderati sistemici anticolinergici a seguito dell'inalazione di una dose singola fino a 340 microgrammi di tiotropio bromuro. Oltre alla secchezza della bocca/gola e della mucosa nasale (pronunciata riduzione del flusso salivare a partire dal 7° giorno), non sono stati osservati effetti indesiderati rilevanti dopo il trattamento di volontari sani con una soluzione per inalazione di tiotropio fino a 40 microgrammi per la durata di 14 giorni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03BB04

Meccanismo d'azione

Il tiotropio bromuro è un antagonista specifico a lunga durata d'azione dei recettori muscarinici. Presenta un'affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, il tiotropio bromuro si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori M3 della muscolatura liscia bronchiale, antagonizzando gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell'acetilcolina e inducendo così il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. L'effetto è dose-dipendente e dura più di 24 ore. La broncodilatazione successiva ad inalazione di tiotropio rappresenta principalmente un effetto diretto nella sede di azione, non un effetto sistemico.

Farmacodinamica

Il tiotropio mostra una dissociazione molto lenta, soprattutto dai recettori M3, e un'emivita di dissociazione significativamente più lunga rispetto a quella dell'ipratropio. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto a quella dai recettori M3 e ciò è evidenziato, in studi funzionali in vitro, da una selettività cineticamente controllata per i recettori M3 rispetto ai recettori M2.

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III ha incluso due studi della durata di 1 anno, due studi della durata di 12 settimane e due studi randomizzati, in doppio cieco della durata di 4 settimane in 2'901 pazienti affetti da BPCO (di cui 1'038 hanno ricevuto una dose di tiotropio di 5 microgrammi). Il programma a 1 anno includeva due studi controllati contro placebo. I due studi della durata di 12 settimane erano controllati sia con un medicamento attivo (ipratropio) che con placebo. Tutti e sei gli studi hanno incluso la valutazione della funzionalità polmonare. Inoltre, i due studi della durata di 1 anno hanno valutato la dispnea, la qualità della vita correlata allo stato di salute e l'influenza sulle riacutizzazioni.

Dati a lungo termine

Dispnea

Spiriva Respimat ha prodotto miglioramenti significativi della dispnea (valutata mediante il Transition Dyspnoea Index, indice di dispnea transitoria) rispetto al placebo (miglioramento medio di 1,05 unità; IC 95%: 0,73-1,38 unità, p < 0,0001). Il miglioramento si è mantenuto costante per l'intera durata del trattamento.

Riacutizzazioni della BPCO

In tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 1 anno, il trattamento con Spiriva Respimat ha ridotto in modo significativo il rischio di riacutizzazioni della BPCO rispetto al placebo. Le riacutizzazioni della BPCO erano definite come «un insieme di almeno due eventi/sintomi respiratori della durata di tre o più giorni, che ha richiesto una modifica del trattamento (prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi sistemici e/o un significativo cambiamento dei medicamenti respiratori prescritti)».

Il trattamento con Spiriva Respimat ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per riacutizzazione della BPCO (riduzione significativa in uno studio sulle riacutizzazioni opportunamente potenziato, condotto su larga scala).

L'analisi aggregata di due studi di fase III e l'analisi separata di un ulteriore studio sulle riacutizzazioni sono riportate nella Tabella 1. Tutti i medicamenti respiratori ad eccezione degli anticolinergici e dei beta-agonisti a lunga durata d'azione erano consentiti come terapia concomitante, precisamente beta-agonisti a breve durata d'azione, corticosteroidi per via inalatoria e xantine. I beta-agonisti a lunga durata d'azione erano consentiti in aggiunta nello studio sulle riacutizzazioni.

Tabella 1: Analisi statistica delle riacutizzazioni della BPCO e delle riacutizzazioni della BPCO con ospedalizzazione in pazienti con BPCO di grado da moderato a molto grave

^a Tempo al primo evento: giorni di trattamento trascorsi i quali il 25% dei pazienti manifestava almeno una riacutizzazione della BPCO / riacutizzazione con conseguente ospedalizzazione.

Nello studio A, il 25% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato una riacutizzazione entro il giorno 112, mentre con Spiriva Respimat il 25% dei pazienti ha manifestato una riacutizzazione entro il giorno 173 (p = 0,09).
Nello studio B, il 25% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato una riacutizzazione entro il giorno 74, mentre con Spiriva Respimat il 25% dei pazienti ha manifestato una riacutizzazione entro il giorno 149 (p < 0,0001).

^b Gli hazard ratio sono stati stimati con il modello di Cox di rischio proporzionale. La percentuale di riduzione del rischio è 100 x (1 - hazard ratio).

^c Regressione di Poisson. La riduzione del rischio è 100 x (1 - rate ratio).

^d L'aggregazione è stata specificata al momento del disegno degli studi. Gli endpoint delle riacutizzazioni sono migliorati significativamente nelle analisi individuali dei due studi di 1 anno.

Studio a lungo termine sul tiotropio controllato con medicamento attivo

È stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato con medicamento attivo per un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare l'efficacia e la sicurezza di Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler. 5'711 pazienti sono stati trattati con Spiriva Respimat, mentre 5'694 pazienti con Spiriva HandiHaler. Gli endpoint primari erano il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO, il tempo alla morte per tutte le cause e, in uno sottostudio con 906 pazienti, il FEV₁ di valle pre-dose.

Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile con Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler (hazard ratio per Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; IC 95%: 0,93-1,03). Il numero mediano di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO era di 756 giorni per Spiriva Respimat e di 719 giorni per Spiriva HandiHaler.

L'effetto broncodilatatore di Spiriva Respimat perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di Spiriva HandiHaler. La differenza media del FEV₁ di valle di Spiriva Respimat rispetto a quello di Spiriva HandiHaler era di -0,010 l (IC 95%: da -0,038 a +0,018 l).

Nello studio post-marketing TIOSPIR volto a confrontare Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler, la mortalità per tutte le cause, incluso il follow-up dello stato vitale, era simile (hazard ratio per Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; IC 95%: 0,84-1,09), a fronte di una durata di trattamento rispettivamente di 13'135 e 13'050 anni-paziente.

Negli studi controllati con placebo con follow-up dello stato vitale fino alla fine del previsto periodo di trattamento, Spiriva Respimat ha evidenziato un aumento numerico della mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (rate ratio: 1,33; IC 95%: 0,93-1,92), a fronte di una durata di trattamento con Spiriva Respimat di 2'574 anni-paziente. L'aumento della mortalità è stato osservato in pazienti con aritmia nota. Spiriva HandiHaler ha evidenziato una riduzione del rischio di mortalità del 13% (hazard ratio per tiotropio/placebo, incluso follow-up dello stato vitale: 0,87; IC 95%: 0,76-0,99), a fronte di una durata di trattamento con Spiriva HandiHaler di 10'927 anni-paziente. Non è stato osservato un aumento del rischio di mortalità nel sottogruppo di pazienti con aritmia nota, né nello studio con Spiriva HandiHaler controllato con placebo né nello studio TIOSPIR volto a confrontare Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler.

Bambini e adolescenti

Spiriva Respimat non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Ulteriori informazioni

Studi controllati con placebo

Funzionalità polmonare

La somministrazione monogiornaliera di tiotropio soluzione per inalazione ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo (FEV₁) e capacità vitale forzata (FVC)) entro 30 minuti dalla prima dose rispetto al placebo (miglioramento medio del FEV₁ dopo 30 minuti: 0,113 l; intervallo di confidenza (IC) 95%: 0,102-0,125 l; p < 0,0001). Questo miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto, allo stato stazionario, per la durata di 24 ore rispetto al placebo (miglioramento medio del FEV₁ di 0,122 l; IC 95%: 0,106-0,138 l; p < 0,0001).

Lo stato stazionario farmacodinamico è stato raggiunto entro una settimana.

Spiriva Respimat ha migliorato significativamente il PEFR (Peak Flow Expiratory Rate, velocità del picco di flusso espiratorio) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti rispetto al placebo (miglioramento medio del PEFR: miglioramento medio mattutino 22 L/min; IC 95%: da 18 a 55 L/min, p < 0,0001; serale 26 L/min; IC 95%: da 23 a 30 L/min, p < 0,0001). L'uso di Spiriva Respimat ha determinato, rispetto al placebo, una riduzione dell'uso della terapia broncodilatatoria d'emergenza (riduzione media del numero di utilizzi necessari di 0,66 occasioni d'uso al giorno, IC 95%: da 0,51 a 0,81 occasioni d'uso al giorno, p < 0,0001). Gli effetti broncodilatatori di Spiriva Respimat si sono mantenuti costanti nel corso di un anno di somministrazione senza insorgenza di problemi di tolleranza.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tiotropio bromuro è un composto di ammonio quaternario non chirale ed è difficilmente solubile in acqua. Il tiotropio bromuro è disponibile come soluzione per inalazione da somministrare mediante l'inalatore Respimat. Circa il 40% della dose inalata si deposita nei polmoni, organo bersaglio, mentre il resto arriva nel tratto gastrointestinale. Alcuni dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo l'inalazione da parte di giovani volontari sani, i dati di escrezione urinaria hanno mostrato che circa il 33% della dose inalata con l'inalatore Respimat raggiunge la circolazione sistemica. Le soluzioni orali di tiotropio bromuro presentano una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Non è attesa un'influenza del cibo sull'assorbimento di questo composto di ammonio quaternario. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio sono state osservate 5-7 minuti dopo l'inalazione. Dati confrontabili sull'esposizione sistemica al tiotropio dopo inalazione con Respimat o HandiHaler hanno prodotto risultati contraddittori, quindi sono solo parzialmente conclusivi: allo stato stazionario, i pazienti affetti da BPCO trattati con 2 nebulizzazioni di Respimat (5 mcg) raggiungevano picchi plasmatici di tiotropio di 10,5 pg/ml. Questo valore diminuiva rapidamente secondo un modello multi-compartimentale. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era pari a 1,60 pg/ml. Dopo l'inalazione con HandiHaler (18 mcg), il picco plasmatico di tiotropio allo stato stazionario era pari a 12,9 pg/ml e la concentrazione plasmatica minima era pari a 1,71 pg/ml.

Questi valori di esposizione al tiotropio, misurati nell'ambito di uno studio di bioequivalenza più recente in pazienti affetti da BPCO, suggeriscono un'esposizione inferiore dopo un'inalazione con l'inalatore Respimat rispetto a un'inalazione con HandiHaler, mentre studi precedenti indicavano un'esposizione maggiore (studio 205.249: senza correzione per il limite di rilevabilità, esposizione maggiore del 35% per Respimat, per quanto concerne la concentrazione massima misurata allo stato stazionario (C0.167,ss), ed escrezione urinaria maggiore del 31% (Ae0-12,ss); studio 205.250: C0.167,ss maggiore del 18% e Ae0-12,ss maggiore del 17%).

Distribuzione

Il principio attivo ha un legame con le proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione pari a 32 l/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni polmonari considerevolmente elevate. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato che il tiotropio non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.

Metabolismo

L'entità della metabolizzazione è scarsa. Ciò si evince dal fatto che il 74% di una dose somministrata per via endovenosa a giovani volontari sani viene escreto per via renale immodificato. L'estere di tiotropio bromuro viene scisso per via non enzimatica in alcool (N-metilscopina) e composto acido (acido ditienilglicolico), che sono inattivi sui recettori muscarinici.

Esperimenti in vitro su microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un'ulteriore percentuale del medicamento (<20% della dose dopo somministrazione endovenosa) viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) per ossidazione e successiva coniugazione con glutatione in una serie di metaboliti di fase II.

Studi in vitro su microsomi epatici mostrano che la via di catabolismo enzimatico può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4) chinidina, ketoconazolo e gestodene. Il CYP 2D6 e CYP 3A4 sono quindi coinvolti in una via metabolica che è responsabile dell'eliminazione di una parte più piccola della dose. Il tiotropio bromuro non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani, neppure in concentrazioni sovraterapeutiche.

Eliminazione

L'emivita effettiva del tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore dopo l'inalazione in volontari sani e in pazienti con BPCO. La clearance totale è risultata pari a 880 ml/min dopo somministrazione endovenosa in giovani volontari sani. Il tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente in forma immodificata tramite le urine (74%). Dopo l'inalazione della soluzione fino allo stato stazionario, nei pazienti con BPCO il 18,6% (0,93 μg) della dose viene escreto per via urinaria e la quantità rimanente, costituita principalmente dal medicamento non assorbito dall'intestino, viene eliminata tramite le feci. Dopo l'inalazione della soluzione da parte di volontari sani, il 20,1-29,4% della dose viene escreto per via urinaria e la quantità rimanente, costituita principalmente dal medicamento non assorbito dall'intestino, viene eliminata tramite le feci. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, il che indica un'escrezione per via urinaria.

A seguito di uso cronico una volta al giorno da parte di pazienti con BPCO, la farmacocinetica allo stato stazionario è stata raggiunta al più tardi dopo 7 giorni, senza successivi accumuli.

Linearità/non linearità

Il tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico, indipendentemente dalla forma farmaceutica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica non si prevede un'influenza rilevante sulla farmacocinetica del tiotropio. Il tiotropio viene escreto principalmente per via renale (74% nei giovani volontari sani) e mediante una semplice scissione non enzimatica degli esteri in prodotti farmacologicamente inattivi.

Disturbi della funzionalità renale

L'inalazione monogiornaliera di tiotropio da parte di pazienti affetti da BPCO con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) ha prodotto allo stato stazionario un lieve aumento dei valori dell'AUC_0-6,ss (tra 1,8 e 30% maggiori) e valori simili della C_max,ss rispetto ai pazienti affetti da BPCO con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min).

Nei pazienti affetti da BPCO con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 50 ml/min), l'esposizione totale dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di tiotropio è raddoppiata (AUC_0-4h maggiore dell'82% e C_max maggiore del 52%) rispetto ai pazienti affetti da BPCO con funzione renale normale. Ciò è stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione della polvere.

Pazienti anziani

Per il tiotropio, come è prevedibile per tutti i medicamenti escreti principalmente per via renale, l'avanzare dell'età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale (da 347 ml/min nei pazienti con BPCO di età < 65 anni fino a 275 ml/min nei pazienti con BPCO di età ≥65 anni). Ciò non ha tuttavia determinato un corrispondente aumento dei valori dell'AUC_0-6,ss o della C_max,ss.

Polimorfismi genetici

In uno studio trasversale di confronto, le medie dei picchi plasmatici di tiotropio raggiunti 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% superiori nei pazienti con BPCO di etnia giapponese rispetto a quelli di etnia bianca. Per le altre etnie o razze sono disponibili dati di farmacocinetica insufficienti.

Correlazioni farmacocinetico-farmacodinamiche

Non esistono correlazioni dirette tra la farmacocinetica e la farmacodinamica.

Dati preclinici

Molti effetti osservati negli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione, possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro. Negli animali sono stati osservati i seguenti effetti tipici: ridotto consumo di cibo, inibizione dell'incremento ponderale, secchezza della bocca e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi e aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono stati i seguenti: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo, evidenziata da rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi vescicale nel ratto.

In ratti giovani, esposti dal 7° giorno di vita fino alla maturità sessuale, sono stati osservati gli stessi cambiamenti farmacologici diretti e indiretti riscontrati negli studi di tossicità con somministrazione ripetuta, come pure rinite. Non è stata accertata tossicità sistemica. Non sono stati osservati effetti tossicologicamente rilevanti sui parametri principali di sviluppo, sullo sviluppo della trachea e degli organi principali.

Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale sono stati dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Il tiotropio bromuro non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli.

Tossicità per la riproduzione

Uno studio sulla riproduzione e sulla fertilità in generale nei ratti non ha mostrato, ad alcun dosaggio, indicazioni di effetti avversi sulla fertilità e sulla capacità di accoppiamento né dei genitori trattati né della loro prole.

Dopo esposizione locale o sistemica a dosi più di 5 volte superiori alla dose terapeutica sono state osservate alterazioni respiratorie (irritazione) e urogenitali (prostatite), nonché tossicità per la riproduzione. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 3 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Vedere l'informazione destinata ai pazienti

Numero dell'omologazione

67396 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione singola: 1 inalatore Respimat riutilizzabile e 1 cartuccia con 60 nebulizzazioni (30 dosi terapeutiche) [B]

Confezione tripla: 1 inalatore Respimat riutilizzabile e 3 cartucce con 60 nebulizzazioni (90 dosi terapeutiche) [B]

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Stato dell'informazione

Marzo 2020