Multaq®
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
Composizione
Principi attivi
Dronedaronum hydrochloridum.
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato 41,65 mg, ipromellosa (E464), amido di mais, crospovidone (E1202), poloxamer 407, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572), macrogol 6000, titanio diossido (E171), cera carnauba (E903).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film contenente 426 mg di dronedarone cloridrato corrispondenti a 400 mg di dronedarone.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Multaq è indicato per il mantenimento del ritmo sinusale a seguito di cardioversione con esito soddisfacente in pazienti clinicamente stabili con fibrillazione atriale (FA) non permanente (parossistica o persistente) e per ridurre la frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari in questo gruppo di pazienti.
Dato il suo profilo di sicurezza, Multaq deve essere prescritto solo dopo che siano state valutate opzioni alternative di trattamento.
Multaq non deve essere prescritto a pazienti con disfunzione ventricolare sistolica sinistra o a pazienti con insufficienza cardiaca pregressa o in corso.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Negli adulti, la dose raccomandata è di 400 mg due volte al giorno, una compressa durante la colazione e una compressa durante la cena. La compressa non deve essere masticata o sminuzzata.
Il trattamento con Multaq può essere iniziato in ambiente ambulatoriale.
Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/interazioni
Eventuali terapie con antiaritmici di classe I o III (quali flecainide, propafenone, chinidina, disopiramide, dofetilide, sotalolo, amiodarone) devono essere interrotte prima di iniziare il trattamento con Multaq. La lunga emivita plasmatica dell'amiodarone e la durata d'azione prolungata che potrebbe avere dopo la sospensione del trattamento vanno tenute in considerazione quando si passa a Multaq (cfr. «Controindicazioni»). I dati riguardanti il momento ottimale per passare a Multaq sono tuttavia limitati.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (cfr. «Farmacocinetica»). Multaq è, invece, controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave a causa della mancanza di dati (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Allo studio clinico su Multaq ha partecipato un gran numero di pazienti con FA (fibrillazione atriale) o FLA (flutter atriale): oltre 4500 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e di questi più di 2000 avevano 75 anni o più. L'efficacia e la sicurezza del medicamento sono risultate comparabili nei pazienti anziani senza comorbilità cardiovascolari e nei pazienti più giovani. Nei pazienti di età superiore a 75 anni con comorbilità la prudenza è d'obbligo (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Bambini e adolescenti
Non vi è alcuna esperienza su bambini e adolescenti.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
·Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, blocco di branca completo, blocco distale, disfunzione del nodo del seno, malattia del nodo del seno, disturbi della conduzione atriale (a meno che il medicamento non venga usato in combinazione con un pacemaker cardiaco).
·Bradicardia <50 battiti al minuto (bpm).
·Fibrillazione atriale permanente.
·Condizioni emodinamiche instabili.
·Insufficienza cardiaca pregressa o in corso o disfunzione ventricolare sistolica sinistra (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
·Pneumopatia interstiziale (compresa la fibrosi polmonare).
·Pazienti che hanno sviluppato danno epatico o polmonare durante il trattamento con amiodarone.
·Co-somministrazione di inibitori potenti del citocromo CYP3A4 quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, telitromicina, claritromicina, ciclosporina e ritonavir (cfr. «Interazioni»).
·Medicamenti in grado di indurre torsioni di punta quali fenotiazine, cisapride, bepridil, antidepressivi triciclici, terfenadina e alcuni macrolidi orali quali eritromicina e antiaritmici di classe I e III (cfr. «Interazioni»).
·Intervallo QTc (formula di Bazett) ≥500 millisecondi.
·Insufficienza epatica grave.
·Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
Si raccomanda un monitoraggio accurato durante la somministrazione di dronedarone attraverso una valutazione periodica della funzionalità cardiaca, epatica e polmonare (vedere di seguito). Se la fibrillazione atriale si ripresenta, si deve considerare l'interruzione del trattamento. Il trattamento deve essere interrotto se si manifesta una qualsiasi delle controindicazioni sopra indicate. La co-somministrazione di medicamenti con indicazioni terapeutiche ristrette come la digossina o gli anticoagulanti richiede una sorveglianza particolare (sia clinica che con controlli accurati dell'INR e del livello di digossina fino a stabilizzazione).
Pazienti che evolvono verso una fibrillazione atriale permanente durante il trattamento
Uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale permanente (durata della fibrillazione atriale ≥6 mesi o ignota) e con fattori di rischio cardiovascolare è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento significativo del tasso di decessi di origine cardiovascolare, ictus e insufficienza cardiaca e di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nel gruppo di pazienti in trattamento con dronedarone. Si raccomanda di eseguire un ECG periodicamente, almeno ogni 6 mesi. Se i pazienti sviluppano fibrillazione atriale permanente, il trattamento con Multaq deve essere interrotto.
Pazienti con insufficienza cardiaca pregressa o in corso o disfunzione ventricolare sistolica sinistra
Multaq è controindicato nei pazienti con condizioni emodinamicamente instabili, con insufficienza cardiaca pregressa o in corso, o disfunzione ventricolare sistolica sinistra (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di comparsa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca. Sono stati segnalati spontaneamente casi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o peggiorata durante il trattamento con Multaq.
I pazienti devono essere avvertiti di consultare il medico se compaiono segni o sintomi di insufficienza cardiaca, come aumento ponderale, edema o un aumento della dispnea. Se si sviluppa insufficienza cardiaca, il trattamento con Multaq deve essere interrotto.
Durante il trattamento, la funzione ventricolare sistolica sinistra deve essere regolarmente monitorata. Se si manifesta di disfunzione ventricolare sistolica sinistra, il trattamento con Multaq deve essere interrotto.
Danno epatico
Da quando il medicamento è stato immesso sul mercato nel 2009, in correlazione con questo dronedarone sono stati riferiti rari casi di danno epatico grave sfociati in un'insufficienza epatica acuta e che in alcuni casi hanno reso necessario un trapianto di fegato.
Nei pazienti con lesioni epatiche preesistenti, un trattamento con dronedarone deve essere istituito solo con grande precauzione, dopo un'attenta valutazione dei rischi e benefici. In presenza di livelli di ALT elevati che superano di oltre 3 volte il limite superiore della norma il trattamento non deve essere iniziato.
I pazienti devono essere informati dei possibili segni o sintomi di danno epatico (come dolore addominale persistente di nuova insorgenza, inappetenza, nausea, vomito, febbre, malessere, stanchezza, ittero, urine scure o prurito) e in caso di loro insorgenza devono essere invitati a rivolgersi immediatamente al loro medico.
I test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con dronedarone, dopo una settimana dall'inizio del trattamento e poi ripetuti mensilmente per sei mesi, al 9° ed al 12° mese e da allora in poi periodicamente.
Se, sulla base di segni clinici o dei valori di laboratorio (ALT >3 volte il limite superiore della norma o con tendenza al rialzo), si sospetta danno epatico, sarà necessario interrompere il trattamento e condurre indagini complementari, sorvegliare il paziente e monitorare accuratamente la funzionalità epatica.
In presenza di danno epatico durante il trattamento con dronedarone e in mancanza di un'altra chiara eziologia, il trattamento con dronedarone non deve essere ripreso neanche dopo la normalizzazione della funzionalità epatica.
Monitoraggio dell'aumento della creatinina plasmatica
Si raccomanda di misurare i valori della creatinina plasmatica prima e dopo 7 giorni dall'inizio del trattamento con dronedarone. Se si osserva un aumento della creatininemia, è necessario effettuare una nuova misurazione dopo altri 7 giorni. Se il livello di creatinina è stabile, il dato deve essere utilizzato come nuovo valore di riferimento iniziale perché durante il trattamento con dronedarone tale aumento potrebbe essere atteso. Se la creatinina plasmatica aumenta ulteriormente sarà necessario eseguire ulteriori esami diagnostici e prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Un incremento della creatininemia non deve portare necessariamente alla sospensione del trattamento con ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II).
Nei soggetti sani e nei pazienti è stato osservato un aumento della creatinina plasmatica in seguito a somministrazione di 400 mg di dronedarone due volte al giorno. Questo aumento si manifesta subito dopo l'inizio della terapia e raggiunge un plateau dopo 7 giorni. Il rialzo medio nei pazienti che presentano una FA è pressappoco di 10 µmol/l. I valori tornano al livello iniziale una settimana dopo la sospensione del medicamento. In uno studio specifico su soggetti sani si è evidenziato che il fenomeno appare legato a una inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli, senza effetto sulla filtrazione glomerulare o sul flusso sanguigno a livello renale. Lo stesso meccanismo è stato descritto con altri medicamenti quali cimetidina, trimetoprim o amiodarone. Un aumento della creatinina plasmatica rischia di essere mal interpretato e di comportare una interruzione ingiustificata degli ACE-inibitori o degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti che necessitano di tali medicamenti.
Dopo l'autorizzazione all'immissione sul mercato, sono stati segnalati casi di aumento più consistente della creatinina, compresi casi di azotemia prerenale successivi a un'insufficienza cardiaca congestizia, ipoperfusione o ipovolemia. Nella maggior parte dei casi questo effetto è stato reversibile dopo aver interrotto l'uso di dronedarone. È necessario effettuare un controllo periodico della funzione renale e, all'occorrenza, prendere in considerazione altri esami diagnostici.
Alterazioni degli elettroliti
Poiché i farmaci antiaritmici possono essere inefficaci o aritmogeni nei pazienti affetti da ipopotassiemia, qualsiasi carenza di potassio o magnesio deve essere corretta prima dell'inizio e durante il trattamento con dronedarone.
Allungamento dell'intervallo QT
L'attività farmacologica del dronedarone può indurre un allungamento moderato (circa 10 millisecondi) dell'intervallo QTc (calcolato con formula di Bazett) correlato a ripolarizzazione prolungata. Queste variazioni sono legate all'effetto terapeutico di dronedarone e non ne riflettono la tossicità. Tuttavia, durante il trattamento si raccomanda di effettuare un follow-up che includa l'ECG. Il trattamento con dronedarone deve essere sospeso se l'intervallo QTc (formula di Bazett) è ≥500 millisecondi (cfr. «Controindicazioni»).
In base all'esperienza clinica, dronedarone ha dimostrato un debole effetto proaritmico. Una riduzione dei decessi per aritmia è stata osservata nello studio ATHENA (cfr. «Farmacodinamica»).
Tuttavia, gli effetti proaritmici possono verificarsi in particolari situazioni quali l'uso concomitante di medicamenti che favoriscono aritmia e/o alterazioni degli elettroliti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Patologie polmonari
Casi di patologie polmonari interstiziali, tra cui pneumopatie e fibrosi polmonari, sono stati segnalati nell'esperienza post-marketing. La comparsa di dispnea o tosse non produttiva può essere correlata a tossicità polmonare. I pazienti devono essere attentamente valutati dal punto di vista clinico. Se la tossicità polmonare è confermata, il trattamento deve essere interrotto.
Interazioni
Digossina: La somministrazione concomitante di dronedarone nei pazienti trattati con digossina comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina e inoltre accentua i segni e i sintomi legati alla tossicità della digossina. Si raccomanda un monitoraggio clinico, elettrocardiografico e biologico e di dimezzare la dose di digossina. Inoltre, è possibile che si manifesti un effetto sinergico sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare.
La somministrazione concomitante di betabloccanti o di calcio-antagonisti che possiedono un effetto depressivo sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare (nodo AV) va eseguita con cautela. Questi medicamenti devono essere somministrati inizialmente a basse dosi e l'incremento del dosaggio deve essere effettuato solo dopo valutazione mediante ECG.
Nei pazienti che già in corso di trattamento con calcio-antagonisti o betabloccanti prima dell'inizio del trattamento con dronedarone, occorre effettuare un ECG e, se necessario, aggiustare il dosaggio.
Gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) potrebbero ridurre la clearance del metabolita attivo del dronedarone e, di conseguenza, devono essere utilizzati con cautela.
Anticoagulanti
I pazienti devono essere opportunamente trattati con terapia anticoagulante come indicato nelle linee guida cliniche per il trattamento della FA. L'International Normalised Ratio (INR) deve essere attentamente monitorato dopo l'inizio della terapia con dronedarone nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K (secondo quanto indicato nelle relative Informazioni professionali).
Pazienti affetti da malattia coronarica
La prudenza è d'obbligo nei pazienti affetti da malattia coronarica.
Pazienti con intolleranza al galattosio e al lattosio
Data la presenza di lattosio tra le sostanze ausiliarie, i pazienti che presentano intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare) non devono assumere questo medicamento.
Donne in età fertile
Le donne in premenopausa che non hanno subìto isterectomia o ovariectomia devono utilizzare un efficace metodo di contraccezione durante il trattamento con Multaq. In sperimentazioni animali, il dronedarone ha avuto effetti fetotossici a dosi equivalenti a quelle raccomandate nell'uomo. Alle donne in età fertile è pertanto necessario proporre un metodo di contraccezione adeguato tenendo conto della loro condizione clinica sottostante e delle preferenze legate al loro stile di vita (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Interazioni
Dronedarone è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (cfr. «Farmacocinetica») e ha un'azione inibitoria moderata sul CYP3A4 e debole sul CYP2D6. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono quindi interagire con il dronedarone il quale, invece, può interagire con i medicamenti che sono i substrati del CYP3A4 e del CYP2D6. Inoltre, dronedarone può inibire il trasporto da parte delle p-glicoproteine (P-gP). Dronedarone e/o i suoi metaboliti hanno anche dimostrato, in vitro, la capacità di inibire le proteine di trasporto appartenenti alle famiglie di trasportatori anionici organici (OAT), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e dei trasportatori cationici organici (OCT).
Dronedarone non possiede un effetto potenziale significativo sull'inibizione dei substrati CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 e CYP2B6.
Ci si può attendere inoltre un'interazione farmacodinamica potenziale con betabloccanti, calcio-antagonisti e digitale.
Nel corso di studi clinici, pazienti trattati con dronedarone hanno ricevuto simultaneamente diversi medicamenti quali betabloccanti, digitale, calcio-antagonisti (compresi i bradicardizzanti), statine e anticoagulanti orali.
Medicamenti che inducono torsioni di punta
I medicamenti in grado di indurre torsioni di punta quali le fenotiazine, cisapride, bepridil, antidepressivi triciclici, alcuni macrolidi orali, terfenadina e antiaritmici di classe I e III sono controindicati per evitare il rischio di indurre aritmia.
Effetti di altri medicamenti su Multaq
Inibitori potenti del CYP3A4
Dosi giornaliere ripetute di 200 mg di ketoconazolo hanno aumentato di 17 volte l'esposizione a dronedarone. Pertanto, l'uso concomitante di ketoconazolo e di altri inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, telitromicina, claritromicina o ciclosporina è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).
Inibitori moderati/deboli del CYP3A4: calcio-antagonisti
I calcio-antagonisti sono substrati e/o inibitori deboli del CYP3A4. Inoltre, quelli che hanno proprietà bradicardizzanti possono interagire con Multaq a livello farmacodinamico.
Dosi ripetute di diltiazem (240 mg due volte al giorno), verapamil (240 mg una volta al giorno) e nifedipina (20 mg due volte al giorno) hanno determinato un aumento dell'esposizione a dronedarone di 1,7, 1,4 e 1,2 volte rispettivamente. Dronedarone (400 mg due volte al giorno) ha anche determinato l'aumento dell'esposizione ai calcio-antagonisti (verapamil 1,4 volte e nisoldipina 1,5 volte). Studi clinici non hanno segnalato problemi di sicurezza in caso di co-somministrazione di dronedarone con calcio-antagonisti ad azione bradicardizzante.
In generale, a causa delle interazioni farmacocinetiche e delle possibili interazioni farmacodinamiche, i calcio-antagonisti con effetto depressivo sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare, come ad esempio verapamil e diltiazem, devono essere usati con cautela quando sono somministrati in associazione con dronedarone.
Eritromicina
Anche altri inibitori moderati di CYP3A4 sono probabilmente in grado di aumentare l'esposizione a dronedarone. L'eritromicina, un macrolide orale, può indurre torsioni di punta ed è quindi controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Dosi ripetute di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per 10 giorni) hanno determinato un aumento dell'esposizione a dronedarone allo steady state di 3,8 volte.
Induttori del CYP3A4
La rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha ridotto dell'80% l'esposizione a dronedarone senza modificare in maniera sostanziale l'esposizione al suo metabolita attivo. Pertanto, la co-somministrazione di rifampicina e di altri potenti induttori del CYP3A4 come fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o iperico non è raccomandata poiché riducono l'esposizione a dronedarone.
Effetti di Multaq su altri medicamenti
Interazione con medicamenti metabolizzati dal CYP3A4
·Statine come substrati del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina
Dronedarone può aumentare l'esposizione alle statine che sono substrati del CYP3A4 e/o della P-gp. La somministrazione di dronedarone (400 mg due volte al giorno) ha aumentato l'esposizione alla simvastatina e alla simvastatina acida di 4 volte e di 2 volte rispettivamente. Si suppone inoltre che dronedarone possa aumentare l'esposizione a lovastatina, a atorvastatina e pravastatina in proporzioni analoghe a quelle osservate per la simvastatina acida. È stata riscontrata una debole interazione tra dronedarone e atorvastatina (fattore 1,7). Gli studi clinici non hanno evidenziato problemi relativi alla sicurezza quando dronedarone veniva somministrato in associazione alle statine metabolizzate dal CYP3A4.
È stata osservata una debole interazione tra dronedarone e le statine trasportate da OATP quali la rosuvastatina (fattore 1,4).
A causa dei molteplici meccanismi d'interazione con le statine (CYP e trasportatori) e visto che le statine ad alto dosaggio aumentano il rischio di miopatia, la loro co-somministrazione con dronedarone deve essere effettuata con cautela.
Si devono prendere in considerazione dosi iniziali e dosi di mantenimento più basse tenendo conto delle raccomandazioni presenti nell'informazione professionale sulle statine ed è necessario monitorare i pazienti per segni clinici di tossicità muscolare.
·Calcio-antagonisti
L'interazione di dronedarone con i calcio-antagonisti è descritta sopra.
·Sirolimus, tacrolimus
Il dronedarone potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Si raccomanda un monitoraggio delle loro concentrazioni plasmatiche e un aggiustamento appropriato del dosaggio in caso di co-somministrazione con dronedarone.
·Contraccettivi orali
Non sono state osservate riduzioni dei livelli di etinilestradiolo e levonorgestrel nei soggetti sani in trattamento con dronedarone (800 mg due volte al giorno) in associazione con contraccettivi orali.
Interazioni con medicamenti metabolizzati dal CYP2D6: betabloccanti, antidepressivi
·Betabloccanti
Il dronedarone può aumentare l'esposizione ai betabloccanti metabolizzati dal CYP2D6. Inoltre, i betabloccanti possono interagire con dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. Dronedarone, somministrato alla dose di 800 mg al giorno, aumenta l'esposizione al metoprololo di 1,6 volte ed al propranololo di 1,3 volte (cioè molto inferiore alla differenza di 6 volte osservata tra i metabolizzatori lenti e i metabolizzatori rapidi del CYP2D6). Negli studi clinici sono stati osservati più frequentemente episodi di bradicardia quando dronedarone veniva somministrato in associazione con betabloccanti.
A causa delle interazioni farmacocinetiche e delle possibili interazioni farmacodinamiche, i betabloccanti devono essere utilizzati con cautela se somministrati in associazione con dronedarone.
·Antidepressivi
Poiché dronedarone è un inibitore debole del CYP2D6 nell'uomo, si suppone che l'interazione con i medicamenti antidepressivi metabolizzati da questo enzima sia limitata.
Interazione con il substrato della P-gP
·Digossina
Dronedarone (400 mg due volte al giorno) aumenta l'esposizione alla digossina di 2,5 volte inibendo la funzione di trasporto della P-gp. Inoltre, la digitale può interagire con dronedarone dal punto di vista farmacodinamico. Negli studi clinici sono stati osservati un aumento dei livelli di digitale e/o dei disturbi gastrointestinali quando dronedarone veniva somministrato in associazione con digitale.
Dati l'interazione farmacocinetica e il rischio di interazione farmacodinamica, la somministrazione concomitante di digossina e dronedarone richiede grande attenzione. La concentrazione di digossina nel plasma deve essere rigorosamente monitorata, soprattutto durante la prima settimana di co-somministrazione. Si raccomanda di effettuare monitoraggi clinici e controlli elettrocardiografici ed eventualmente di aggiustare la dose di digossina.
·Dabigatran
Dronedarone può aumentare l'esposizione a dabigatran inibendo la P-gp. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione, si raccomanda di effettuare una valutazione dei rischi di insorgenza di eventi tromboembolici e di sanguinamento. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose secondo le raccomandazioni contenute nella relativa Informazione professionale. L'esposizione a dabigatran 150 mg una volta al giorno è aumentata da 1,7 a 2 volte in caso di co-somministrazione con dronedarone 400 mg due volte al giorno. Uno studio di coorte retrospettivo condotto negli Stati Uniti ha mostrato che l'uso concomitante di dabigatran e dronedarone nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FA-nv) non ha indotto un aumento del rischio di sanguinamento richiedente ospedalizzazione rispetto all'uso di dabigatran in monoterapia. Tra i pazienti trattati simultaneamente con dabigatran e dronedarone è stato osservato un maggior rischio di sanguinamenti gastrointestinali. La co-somministrazione di dabigatran è sconsigliata.
·Altri substrati della P-gP
Poiché dronedarone inibisce la P-gP è possibile che si sviluppino interazioni con doxorubicina, fexofenadina e talinolol.
Interazione con i substrati del CYP3A4 e della P-gP
L'azione inibitoria di dronedarone sulla P-gP e sul CYP3A4 può aumentare l'esposizione agli inibitori del fattore Xa. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione è necessario effettuare una valutazione dei rischi di insorgenza di eventi tromboembolici ed emorragici e considerare una riduzione della posologia in base alle raccomandazioni contenute nell'informazione professionale specifica.
·Inibitori del fattore Xa:
Rivaroxaban
Dronedarone può causare un aumento dell'esposizione a rivaroxaban e di conseguenza l'uso concomitante può aumentare il rischio di sanguinamenti.
Apixaban
Dronedarone può aumentare l'esposizione ad apixaban. Tuttavia, secondo l'informazione professionale, in caso di co-somministrazione con principi attivi che non sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come dronedarone, non è necessario aggiustare il dosaggio di apixaban.
Edoxaban
La co-somministrazione di dronedarone 400 mg due volte al giorno per 7 giorni e di una dose singola di edoxaban 60 mg al 5°giorno ha causato un aumento dell'AUC e della Cmax rispettivamente dell'85% e del 46%. La dose di edoxaban deve essere ridotta secondo le raccomandazioni riportate nella relativa informazione professionale.
Interazione con warfarin e losartan (substrati del CYP2C9)
·Warfarin e altri antagonisti della vitamina K
Controlli dell'INR sono raccomandati soprattutto nella prima e seconda settimana dopo l'inizio del trattamento con dronedarone.
Nello studio ATHENA, rispetto al gruppo placebo un numero maggiore di pazienti trattati con un anticoagulante orale ha mostrato un aumento clinicamente significativo (≥5) dell'INR, generalmente una settimana dopo aver iniziato ad assumere dronedarone. Tuttavia, nel gruppo del dronedarone non è stato osservato un aumento eccessivo del rischio emorragico. In uno studio di interazione, il dronedarone (600 mg due volte al giorno) ha aumentato l'esposizione all'S-warfarin di 1,2 volte senza alterazioni a carico dell'R-warfarin e con un aumento dell'International Normalised Ratio (INR) di 1,07 volte soltanto.
Nelle segnalazioni spontanee di farmacovigilanza sono stati riportati casi di aumento dell'INR con o senza eventi emorragici in pazienti trattati con antagonisti orali della vitamina K che avevano iniziato ad assumere dronedarone.
·Losartan e altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II)
Nessuna interazione è stata osservata tra dronedarone e losartan e non si prevedono interazioni tra dronedarone e altri ARA-II.
Interazione con la teofillina (substrato del CYP1A2)
Dronedarone somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno non aumenta l'esposizione alla teofillina allo steady-state.
Interazioni con metformina (substrato di OCT1 e OCT2)
Dronedarone non ha alcun effetto clinico duraturo sulla farmacocinetica della metformina. L'influenza della metformina sulla farmacocinetica di dronedarone non è stata studiata perché non ci si aspettano interazioni.
Interazioni con omeprazolo (substrato del CYP2C19)
Non è stata osservata alcuna interazione tra dronedarone e omeprazolo, un substrato del CYP2C19.
Interazione con clopidogrel
Non è stata osservata alcuna interazione tra dronedarone e clopidrogel.
Altre informazioni
Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno), un medicamento che aumenta il pH gastrico senza esercitare alcun effetto sul citocromo P450, non interagisce significativamente sulla farmacocinetica di dronedarone.
Succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4)
Dosi ripetute di 300 ml di succo di pompelmo tre volte al giorno hanno aumentato di 3 volte l'esposizione a dronedarone. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare bevande a base di succo di pompelmo durante la somministrazione di dronedarone.
Gravidanza, allattamento
Non esistono dati sufficienti riguardanti l'uso di dronedarone nella donna gravida. Le sperimentazioni sugli animali hanno evidenziato tossicità sulla riproduzione (teratogenicità nei ratti) (cfr. «Dati preclinici»).
Prima di iniziare il trattamento con Multaq, occorre accertare che le donne in età fertile non siano incinte.
Dronedarone è controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Multaq e per 7 giorni dopo l'ultima dose.
Non è noto se il dronedarone venga escreto nel latte materno.
Studi condotti su animali hanno mostrato l'escrezione di dronedarone e dei suoi metaboliti nel latte. L'allattamento al seno è sconsigliato per le donne mentre assumono Multaq e per 7 giorni (circa 5 emivite) dopo l'ultima dose (cfr. «Controindicazioni»).
In sperimentazioni su animali, dronedarone non sembra compromettere la fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza della somministrazione di dronedarone, 400 mg due volte al giorno, a pazienti con FA (fibrillazione atriale) o FLA (flutter atriale) si fonda su 5 studi controllati contro placebo: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO e DAFNE. Complessivamente, sono stati randomizzati e trattati 6285 pazienti: 3282 hanno ricevuto dronedarone 400 mg due volte al giorno e a 2875 è stato somministrato placebo.
Il tempo medio di esposizione in tutti gli studi è stato di 13 mesi. Nello studio ATHENA, il follow-up massimo è stato di 30 mesi.
La valutazione dell'influenza di fattori intrinseci, quali sesso o età, sugli effetti indesiderati correlati al trattamento non ha evidenziato una maggiore incidenza in alcun sottogruppo particolare.
Negli studi clinici, un'interruzione prematura dovuta a effetti indesiderati è avvenuta nell'11,8% dei casi trattati con dronedarone e nel 7,7% di quelli trattati con placebo. L'interruzione del trattamento con Multaq è stata motivata prevalentemente da disturbi gastrointestinali (3,2% contro l'1,8% nel gruppo trattato con placebo).
Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nei cinque studi durante il trattamento con dronedarone 400 mg due volte al giorno sono stati diarrea, nausea e vomito, stanchezza e astenia.
Gli effetti indesiderati associati all'assunzione di dronedarone 400 mg due volte al giorno osservati in pazienti con FA o FLA sono presentati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza discendente.
Gli effetti indesiderati relativi alla classe di organi intitolata «Esami diagnostici» sono descritti separatamente.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000) e molto raro (<1/10 000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Patologie cardiache
Molto comune: insufficienza cardiaca. Nei 5 studi controllati con placebo, l'insufficienza cardiaca è stata riscontrata nel gruppo del dronedarone con un'incidenza paragonabile a quella del gruppo trattato con placebo (molto comune, 11,2% vs. 10,9%). Questa percentuale deve essere considerata nel contesto della elevata incidenza di base dell'insufficienza cardiaca in pazienti con fibrillazione atriale.
Casi di insufficienza cardiaca sono stati segnalati anche nell'esperienza post-marketing (frequenza non nota): cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Comune: bradicardia.
Raro: flutter atriale con conduzione atrioventricolare di tipo 1:1.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: malattie polmonari interstiziali, comprese le pneumopatie interstiziali e le fibrosi polmonari. Nei 5 studi controllati verso placebo, sono stati riscontrati eventi polmonari nello 0,6% dei pazienti del gruppo del dronedarone contro lo 0,8% dei pazienti del gruppo placebo. Dopo l'immissione sul mercato di Multaq sono stati segnalati casi di malattie polmonari interstiziali comprese le pneumopatie interstiziali e le fibrosi polmonari (frequenza non nota). Una parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto amiodarone.
Patologie del sistema nervoso
Comune: disgeusia.
Raro: ageusia.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, vomito, nausea, dolori addominali, dispepsia.
Patologie epatobiliari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Comune: Anomalie dei test di funzionalità epatica.
Raro: danno epatocellulare, compresa l'insufficienza epatica acuta potenzialmente fatale.
Patologie vascolari
Raro: vasculite, compresa la vasculite leucocitoclastica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea (incluse eruzione generalizzata, maculare, maculopapulare), prurito.
Non comune: eritema (inclusi eritema e eruzione cutanea eritematosa), eczema, reazione di fotosensibilità, dermatite allergica, dermatite.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza, astenia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche, compreso angioedema.
Inoltre, in pazienti trattati con dronedarone 400 mg due volte al giorno sono stati segnalati molto frequentemente (>1/10) i seguenti dati di laboratorio e parametri ECG:
·aumento della creatininemia del ≥10% cinque giorni dopo l'inizio del trattamento.
·allungamento del QTc (formula di Bazett) (>450 ms negli uomini, >470 ms nelle donne).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto se dronedarone e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).
Non esiste alcun antidoto specifico. In caso di posologia eccessiva, si raccomanda una terapia di supporto, diretta ad alleviare i sintomi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C01BD07
Meccanismo d'azione
Lo specifico meccanismo di azione del dronedarone nell'uomo non è noto. Dronedarone possiede le proprietà anti-aritmiche di tutte e quattro le classi di Vaughan-Williams, ma il contributo sull'effetto clinico di ognuna di queste proprietà non è noto. Negli animali, il dronedarone previene la fibrillazione atriale o normalizza il ritmo sinusale in base al modello utilizzato. Previene inoltre la tachicardia e la fibrillazione ventricolare in diversi modelli animali. Questi effetti derivano molto probabilmente dalle sue proprietà elettrofisiologiche appartenenti a tutte e quattro le classi di Vaughan-Williams. Dronedarone è un bloccante multicanale che inibisce le correnti del potassio (incluse IK(Ach), IKur, Ikr e IKs) prolungando in questo modo il potenziale d'azione cardiaco e i periodi refrattari (classe III). Esso inibisce inoltre le correnti del sodio (classe Ib) e del calcio (classe IV). Dronedarone antagonizza in modo non competitivo l'attività adrenergica (classe II).
Farmacodinamica
Nei modelli animali, dronedarone riduce la frequenza cardiaca, prolunga la durata del ciclo Wenckebach e gli intervalli AH, PQ e QT senza modificare sostanzialmente gli intervalli QTc, HV e QRS o allungandoli leggermente. Dronedarone prolunga il periodo refrattario effettivo (PRE) dell'atrio, del nodo atrioventricolare e del ventricolo con un grado minimo di frequenza-dipendenza inversa («reverse-use dependency»).
Dronedarone riduce la pressione arteriosa e la contrattilità miocardica (dP/dt max) senza modificare la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e diminuisce il consumo di ossigeno del miocardio.
Dronedarone possiede proprietà vasodilatatrici più accentuate a livello delle arterie coronarie (mediante l'attivazione della via dell'ossido d'azoto) che non delle arterie periferiche.
Dronedarone mostra effetti antiadrenergici indiretti: riduce la risposta pressoria dei recettori alfa-adrenergici all'adrenalina e le risposte dei recettori beta1 e beta2 all'isoproterenolo.
Efficacia clinica
Riduzione del rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascolari o del rischio di morte
L'efficacia di dronedarone nel ridurre il rischio di ospedalizzazione correlata a eventi cardiovascolari o il rischio di morte per ogni causa è stata dimostrata su pazienti affetti da FA o FLA, o con anamnesi corrispondente e fattori di rischio aggiuntivi, nello studio ATHENA, uno studio multicentrico, multinazionale, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo.
I pazienti dovevano presentare almeno un fattore di rischio (quali età, ipertensione, diabete, accidente cerebrovascolare pregresso, diametro dell'atrio sinistro ≥50 mm o FEVS <0,40) come pure FA/FLA e ritmo sinusale entrambi documentati negli ultimi 6 mesi. I pazienti potevano essere in FA/FLA o in ritmo sinusale in seguito a conversione spontanea o a qualsiasi altra procedura.
Sono stati randomizzati 4628 pazienti che sono stati trattati fino a un massimo di 30 mesi (follow-up medio: 22 mesi) con dronedarone, alla dose di 400 mg due volte al giorno (2301 pazienti) o con placebo (2327 pazienti), in aggiunta a una terapia convenzionale che includeva betabloccanti (71%), ACE inibitori o ARA-II (69%), digitale (14%), calcio-antagonisti (14%), statine (39%), anticoagulanti orali (60%), terapia antiaggregante cronica (5%) e/o diuretici (54%).
L'endpoint primario dello studio era rappresentato dal tempo alla prima ospedalizzazione per cause cardiovascolari o alla morte per ogni causa.
Gli endpoint secondari erano: tempo alla morte per ogni causa, tempo all'ospedalizzazione per cause cardiovascolari o tempo alla morte per cause cardiovascolari.
È stato valutato anche il tempo alla morte cardiaca improvvisa.
I pazienti avevano un'età compresa tra 23 e 97 anni, di cui il 42% aveva più di 75 anni. Il 47% dei pazienti era di sesso femminile e la maggioranza era di razza caucasica (89%).
La maggior parte dei pazienti presentava ipertensione (86%) e malattia cardiaca strutturale (60%) (incluse malattia coronarica: 30%; insufficienza cardiaca congestizia: 30%; disfunzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione <45%: 12%). Il 25% dei pazienti aveva fibrillazione atriale al basale.
Dronedarone ha ridotto l'incidenza di ospedalizzazione per cause cardiovascolari o morte per ogni causa del 24,2% in confronto al placebo (p= 2x10-8).
La figura 1 rappresenta le curve d'incidenza cumulativa degli eventi. Le curve si sono divaricate precocemente e hanno continuato a divergere nei 30 mesi del periodo di follow-up.
Figura 1 – Curve d'incidenza cumulativa di Kaplan-Meier, dalla randomizzazione alla prima ospedalizzazione per cause cardiovascolari o alla morte per ogni causaione dell'osalizzazione per cause cardiovascolari o
Figura 2 – Valutazione del rischio relativo (dronedarone 400 mg due volte al giorno vs. placebo) di prima ospedalizzazione per cause cardiovascolari o morte per ogni causa con intervallo di confidenza (IC) al 95% in relazione alle caratteristiche iniziali selezionate
a determinato secondo il modello di regressione di Cox
b valori P dell'interazione tra le caratteristiche basali e il trattamento, calcolato in base al modello di regressione di Cox
c uso di calcio-antagonisti con effetti bradicardizzanti limitato a diltiazem, verapamil e bepridil
Risultati simili sono stati ottenuti sull'incidenza dell'ospedalizzazione per cause cardiovascolari, con una riduzione del rischio del 25,5% (p= 9x10-9).
Sebbene la riduzione delle ospedalizzazioni per FA sia stata preponderante, anche il rischio di prima ospedalizzazione per cause cardiovascolari diverse da FA/FLA si è notevolmente ridotto (-14,5%) nel gruppo trattato con dronedarone rispetto al gruppo placebo (p = 0,0162).
Inoltre, nel gruppo dronedarone è stato rilevato un numero inferiore di ospedalizzazioni per aggravamento di insufficienza cardiaca congestizia [3,4% contro il 4,0% (placebo)], infarto del miocardio o angina pectoris [2,1% contro 2,6% (placebo)] o TIA o accidente cerebrovascolare [1,2% contro 1,5% (placebo)].
I dati relativi ai tassi di ospedalizzazione per sanguinamento maggiore [0,9% contro 1% (placebo)], sincope [0,9% contro 1% (placebo)] o aritmia ventricolare (incluse extrasistoli, tachicardia, fibrillazione e altre aritmie ventricolari) [0,4% contro 0,3% (placebo)] erano sovrapponibili nei due gruppi.
Inoltre, complessivamente la durata del'ospedalizzazione è stata inferiore a quella dei pazienti trattati con placebo [9995 pernottamenti contro 13 986 nel gruppo placebo], con una forte riduzione (-47%) del numero di pernottamenti in unità di terapia intensiva generale/cardiologica per eventi cardiovascolari.
Il numero di decessi era minore nel gruppo del dronedarone 400 mg due volte al giorno [n= 116 contro 139 (placebo), per una riduzione del rischio del 15,6%, p= 0,176], con una diminuzione del 30,2% del rischio di morte dovuta a cause di origine cardiovascolare [p= 0,025; 2,8% contro 4,0% (placebo)]. Tale fenomeno è prevalentemente riconducibile a una riduzione del 59,5% del rischio di morte cardiaca improvvisa [p= 0,0031; 0,6% contro 1,5% (placebo)] e del 38,3% del rischio di morte per accidente cerebrovascolare [p= 0,2021; 0,5% contro 0,8% (placebo)].
Le curve di incidenza cumulativa di Kaplan-Meier (cfr. figure 3 e 4), che coprono il periodo dalla randomizzazione alla morte per cause cardiovascolari, indicano che il dronedarone ha un effetto precoce e prolungato sulla mortalità.
Figura 3 - Curve di incidenza cumulativa di Kaplan-Meier dalla randomizzazione alla morte per cause di origine cardiovascolare nel corso dello studio
Figura 4 - Curve di incidenza cumulativa di Kaplan-Meier dei casi di morte cardiaca nel corso dello studio
Mantenimento del ritmo sinusale
Negli studi EURIDIS e ADONIS un totale di 1237 pazienti che presentavano un episodio pregresso di FA o FLA è stato randomizzato per un trattamento ambulatoriale e trattato con dronedarone alla dose di 400 mg due volte al giorno (n = 828) o con placebo (n = 409) in aggiunta a terapie convenzionali (inclusi anticoagulanti orali, betabloccanti, ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, antiaggreganti piastrinici, diuretici, statine, digitale e calcio-antagonisti). Questi pazienti avevano avuto almeno un episodio di FA/FLA documentato mediante ECG durante gli ultimi 3 mesi, erano in ritmo sinusale da almeno un'ora e sono stati monitorati per 12 mesi.
I pazienti avevano un'età compresa tra 20 e 88 anni, erano prevalentemente di razza caucasica (97%) e di sesso maschile (69%). Le co-morbilità più comunemente osservate erano: ipertensione (56,8%) e patologie cardiache strutturali (41,5%) inclusa una malattia coronarica (21,8%).
I dati degli studi EURIDIS e ADONIS, aggregati e non, hanno mostrato che dronedarone ritardava in modo equilibrato la prima recidiva di FA/FLA (endpoint primario). Dronedarone ha ridotto il rischio della prima recidiva di FA/FLA durante i 12 mesi di durata dello studio del 25% (p= 0,00007) rispetto a placebo. Il tempo mediano dalla randomizzazione alla prima recidiva di FA/FLA nel gruppo trattato con dronedarone era di 116 giorni, cioè 2,2 volte più lungo di quello osservato nel gruppo trattato con placebo (53 giorni). La maggioranza (60%) delle prime recidive erano clinicamente sintomatiche. Nei due studi il dronedarone ha allungato anche il tempo alla prima recidiva sintomatica di FA/FLA (p= 0,0003). Nel braccio del dronedarone 400 mg due volte al giorno, la percentuale di pazienti senza prima recidiva sintomatica di FA/FLA a un anno era del 62,3%.
Nello studio DAFNE, dove il dronedarone era iniziato prima della cardioversione, il tempo mediano alla recidiva di FA, diagnosticata mediante monitoraggio ECG transtelefonico a 12 derivazioni (TTEM), era di 60 giorni con dronedarone 400 mg due volte al giorno vs. 5 giorni nel gruppo trattato con placebo. Nei 6 mesi dello studio dronedarone 400 mg due volte al giorno ha ridotto del 55% (p= 0,001) il rischio di prima recidiva di FA rispetto ai risultati osservati nei pazienti trattati con placebo.
Studio Andromeda
Pazienti recentemente ospedalizzati per insufficienza cardiaca sintomatica e disfunzione sistolica grave del ventricolo sinistro (indice di mobilità della parete ≤1,2) sono stati randomizzati a ricevere Multaq 400 mg due volte al giorno o un placebo adeguato. L'endpoint primario era la mortalità per tutte le cause e le ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca. Dopo l'arruolamento di 627 dei 1000 pazienti previsti inizialmente (310 e 317 rispettivamente nel gruppo dronedarone e placebo) e un follow-up mediano di 63 giorni, lo studio è stato interrotto a causa del tasso di mortalità più alto nel gruppo trattato con dronedarone.
Sono deceduti 25 pazienti del gruppo dronedarone (8,1%) contro 12 del gruppo placebo (3,8%) (RR 2,13; IC 95%: da 1,07 a 4,25; p= 0,027). La causa principale di morte è stata l'aggravamento dell'insufficienza cardiaca. Inoltre, nel gruppo trattato con dronedarone il numero di ricoveri necessari per cause cardiovascolari è stato maggiore (71 contro 51 nel gruppo placebo) (cfr. «Controindicazioni»).
Le popolazioni reclutate negli studi ANDROMEDA e ATHENA erano significativamente differenti. I pazienti arruolati in ANDROMEDA avevano un'insufficienza cardiaca relativamente grave ed erano già stati ospedalizzati o inviati a consultazione specialistica per peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca, soprattutto dispnea. Al momento della loro inclusione nello studio il loro stato clinico era migliorato, nel seguito tuttavia la caratteristica di questi pazienti era l'evoluzione dello scompenso. I pazienti arruolati nello studio ANDROMEDA appartenevano perlopiù alle classi NYHA II (40%) e III (57%) e solo il 38% riferiva episodi pregressi di fibrillazione o flutter atriale (FA/FLA) (il 25% presentava FA al momento della randomizzazione). Nello studio ATHENA, invece, il 71% dei pazienti non soffriva di insufficienza cardiaca,il 25% dei partecipanti apparteneva alle classi NYHA I o II e solo il 4% alla classe III. Tutti i pazienti riferivano episodi pregressi di FA/FAL.
Pazienti con fibrillazione atriale permanente
Lo studio PALLAS era uno studio randomizzato controllato con placebo volto a valutare il beneficio clinico di dronedarone (400 mg due volte al giorno) in aggiunta alla terapia standard nei pazienti con fibrillazione atriale permanente e fattori di rischio cardiovascolari (circa il 68% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca, il 41% malattia coronarica, il 28% accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori in anamnesi, il 21% frazione di eiezione ventricolare sistolica sinistra ≤40% e il 18% dei pazienti ≥75 anni presentava ipertensione e diabete). Lo studio è stato prematuramente interrotto dopo la randomizzazione di 3236 pazienti a causa del significativo aumento di insufficienza cardiaca (HR 2,16: 1,57 – 2,98), di ictus (HR 2,32: 1,11 – 4,88) e di decessi per cause cardiovascolari (HR 2,11: 1,00 – 4,49) nel gruppo trattato con dronedarone (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, a stomaco pieno, dronedarone è ben assorbito (almeno 70%). Tuttavia, la biodisponibilità assoluta di dronedarone (somministrato con cibo) è del 15% a causa del metabolismo di primo passaggio del medicinale. L'assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità di dronedarone di circa 2-4 volte. I picchi delle concentrazioni plasmatiche di dronedarone e del suo principale metabolita attivo circolante (il metabolita N-debutyl) sono raggiunti entro 3-6 ore dalla somministrazione orale a stomaco pieno. Lo steady state è raggiunto entro 4-8 giorni di trattamento dopo somministrazione a dosi ripetute di 400 mg due volte al giorno ed il rapporto di accumulo medio di dronedarone varia da 2,6 a 4,5. La Cmax media di dronedarone allo steady state è 84-147 ng/ml e l'esposizione al principale metabolita N-debutyl è simile a quella della sostanza madre. Sia la farmacocinetica di dronedarone che quella del suo metabolita N-debutyl deviano leggermente dalla proporzionalità con la dose somministrata: un raddoppio della dose si traduce in un aumento approssimativo della Cmax e dell'AUC di 2,5-3 volte.
Distribuzione
In vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dronedarone e del suo metabolita N-debutyl è >98% e non è saturabile. Entrambi i composti si legano principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione allo steady state (Vss) varia da 1200 a 1400 l dopo somministrazione endovenosa (e.v.).
Metabolismo
Dronedarone è ampiamente metabolizzato, soprattutto dal CYP3A4 (cfr. «Interazioni»). La principale via di metabolizzazione include il processo di N-debutilazione che porta alla formazione del principale metabolita attivo circolante seguito da ossidazione, deaminazione ossidativa che porta alla formazione del metabolita inattivo acido propanoico, seguita da ossidazione e ossidazione diretta. Le monoamminoossidasi contribuiscono in parte al metabolismo del metabolita attivo di dronedarone. Il metabolita N-debutyl mostra un'attività farmacodinamica che risulta tuttavia essere 3-10 volte meno potente rispetto a dronedarone.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale, circa il 6% della dose marcata viene escreta nelle urine principalmente sotto forma di metaboliti (nessun composto viene escreto immodificato nelle urine) e l'84% viene escreto nelle feci principalmente sotto forma di metaboliti. La clearance plasmatica di dronedarone varia da 130 a 150 L/h in seguito a somministrazione per via endovenosa. L'emivita di eliminazione terminale di dronedarone è di circa 25-30 ore e quella del suo metabolita N-debutyl si aggira intorno alle 20-25 ore. Dronedarone ed il suo metabolita vengono eliminati completamente dal plasma dei pazienti entro 2 settimane dal termine della terapia alla dose di 400 mg due volte al giorno.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
La farmacocinetica di dronedarone nei pazienti con fibrillazione atriale è sovrapponibile a quella osservata nei soggetti sani. Età, sesso, peso corporeo, trattamento concomitante con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 sono fattori che influenzano l'esposizione a .dronedarone, per quanto soltanto in misura limitata (inferiore a un fattore 2).
Sesso
L'esposizione a dronedarone è in media il 30% più elevato nelle donne che negli uomini.
Pazienti anziani
Il numero totale di soggetti che hanno partecipato agli studi clinici su dronedarone era formato per il 73% da pazienti di 65 anni di età (e oltre) e per il 34% da soggetti di 75 anni di età (e oltre). L'esposizione a dronedarone è stata maggiore del 23% nei pazienti di 65 anni di età (e oltre) rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni di età.
Insufficienza epatica
Nei soggetti con insufficienza epatica moderata, l'esposizione alla frazione totale e libera di dronedarone è aumentata rispettivamente di 1,3 e di 2 volte. Di contro, l'esposizione al metabolita attivo è ridotta di un fattore compreso tra 1,6 e 1,9 (cfr. «Posologia/Impiego»).
Non è stato valutato l'effetto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di dronedarone (cfr. «Controindicazioni»).
Insufficienza renale
Negli studi clinici sono stati arruolati anche pazienti con insufficienza renale. Coerentemente con la bassissima escrezione renale del dronedarone, non è stata osservata alcuna modifica farmacocinetica nei soggetti, neanche in quelli con insufficienza renale grave (cfr. «Posologia/impiego»).
Dati preclinici
Dronedarone non ha mostrato effetti genotossici in base a un test dei micronuclei in vivo nel topo e a quattro test in vitro:
il test di Ames, con o senza attivazione metabolica, il test di riparazione del DNA realizzato su epatociti di ratto, una ricerca di mutazione genetica su fibroblasti di criceto e un'analisi citogenetica su linfociti umani.
In studi di cancerogenicità della durata di due anni, la dose più alta di dronedarone somministrata nei 24 mesi era di 70 mg/kg/die nel ratto e di 300 mg/kg/die nel topo.
Sono stati osservati un aumento dell'incidenza di tumori delle ghiandole mammarie nelle femmine di topo, sarcoma istiocitico nel topo ed emangioma a livello dei linfonodi mesenterici nel ratto, unicamente alle dosi più alte testate (corrispondenti a un'esposizione di 5-10 volte maggiore rispetto alla dose terapeutica nell'uomo). Gli emangiomi non sono alterazioni precancerose e non evolvono in emangiosarcomi maligni né nell'animale né nell'uomo. Nessuna di queste osservazioni è stata considerata rilevante per l'uomo.
Negli studi di tossicità cronica, è stata osservata fosfolipidosi (accumulo di macrofagi schiumosi) reversibile e di lieve entità a livello dei linfonodi mesenterici, principalmente nel ratto. Questo effetto è considerato specie-specifico e non rilevante per l'uomo.
In uno studio di tossicità a dosi ripetute per un periodo di 6 mesi è stato osservato nel ratto un leggerissimo innalzamento della creatinina plasmatica a partire dalla dose di 10 mg/kg/die di dronedarone. Questo effetto non è segno di compromissione renale in quanto non è stata osservata alcuna modificazione renale da un punto di vista istologico.
Effetti fototossici sono stati osservati nelle cavie trattate con dronedarone a forti dosi.
La somministrazione di dosi elevate di dronedarone ha comportato grossi effetti sullo sviluppo embrio-fetale del ratto, quali aumento delle perdite dopo impianto, riduzione del peso dei feti e delle placente e malformazioni esterne, viscerali e scheletriche.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale tra 15 e 30 °C
Numero dell'omologazione
59292 (Swissmedic).
Confezioni
Multaq compresse rivestite con film bianche ovali da 400 mg: 60 (B)
Titolare dell’omologazione
sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE
Stato dell'informazione
Settembre 2024