Rasilez®
Composizione
Principi attivi
Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina, crospovidone di tipo A, povidone K 30, magnesio stearato, silice colloidale anidra, rivestimento: macrogol 4000, talco, ipromellosa, titanio diossido (E 171), ossido di ferro(II,III) (E 172), ossido di ferro(III) (E 172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Rasilez 150 mg
Compresse rivestite con film da 150 mg di aliskiren.
Rasilez 300 mg
Compresse rivestite con film da 300 mg di aliskiren.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Posologia/impiego
Rasilez una volta al giorno è un trattamento antipertensivo efficace per i pazienti adulti, indipendentemente da sesso, età, indice di massa corporea e razza.
La dose iniziale consigliata di Rasilez è di 150 mg una volta al giorno. Nei pazienti che non ottengono una riduzione sufficiente della pressione arteriosa, la dose può essere aumentata a 300 mg una volta al giorno.
Dopo l’inizio della terapia con 150 mg una volta al giorno, l’effetto antipertensivo viene raggiunto generalmente entro 2 settimane e la pressione arteriosa è ben controllata (85–90%).
Rasilez può essere utilizzato da solo o in combinazione con altri medicamenti antipertensivi. La combinazione di aliskiren con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore) o un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) è controindicata nei pazienti con diabete mellito (di tipo 1 e di tipo 2) nonché nei pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR <60 ml/min/1,73 m2) ed è sconsigliata in tutti gli altri pazienti.
Rasilez può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Impiego nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età)
Il dosaggio iniziale non deve essere modificato nei pazienti anziani.
Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono disponibili dati sull’uso di aliskiren in pazienti ipertesi con grave disfunzione renale (creatinina ≥150 μmol/l nelle donne e ≥177 μmol/l negli uomini e/o GFR stimato <30 ml/min/1,73 m2) e in pazienti con sindrome nefrosica o ipertensione renovascolare.
Il dosaggio iniziale non deve essere modificato nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. L’uso di Rasilez non è raccomandato nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (GFR <30 ml/min/1,73 m2).
Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Il dosaggio iniziale non deve essere modificato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Impiego nei bambini e negli adolescenti
Rasilez è controindicato nei bambini di età inferiore ai 2 anni (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).
Rasilez non deve essere usato nei bambini di età compresa tra i 2 e i 6 anni a causa di problemi di sicurezza relativi alla possibile sovraesposizione ad aliskiren (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica» e «Dati preclinici»).
L’impiego di Rasilez nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni è sconsigliato.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie.
Angioedema con aliskiren all’anamnesi, angioedema ereditario o idiopatico.
Combinazione di aliskiren con ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) in pazienti con diabete mellito (di tipo 1 e di tipo 2) e in pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR <60 ml/min/1,73 m2).
Gravidanza e allattamento (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Bambini di età inferiore ai 2 anni (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).
Avvertenze e misure precauzionali
Combinazione di aliskiren con ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB)
Il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con aliskiren in combinazione con un ACE-inibitore o un ARB ha provocato un aumento dell’incidenza di ipotensione, sincope, ictus, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). La combinazione di aliskiren con un ACE-inibitore o un ARB è quindi sconsigliata. Questa combinazione è controindicata in alcuni pazienti (cfr. rubrica «Controindicazioni»).
Nei casi in cui si utilizza aliskiren in combinazione con un ACE-inibitore o un ARB, è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e gli elettroliti.
Funzionalità renale/alterazioni degli elettroliti sierici
Aliskiren può provocare un deterioramento della funzionalità renale e un aumento del potassio sierico. Questo effetto può essere accentuato dall’uso concomitante di medicamenti, quali ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) o FANS, compresi gli inibitori della COX2.
Particolarmente a rischio sono i pazienti con disfunzione renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, insufficienza cardiaca o malattie epatiche. Durante il trattamento con aliskiren è necessario effettuare un attento monitoraggio degli elettroliti sierici e della funzionalità renale.
Pazienti con perdita di sodio o con ipovolemia
Dopo l’inizio della terapia con Rasilez, nei pazienti con marcata ipovolemia e/o abbondante perdita di sali (ad es. dopo l’assunzione di diuretici ad alte dosi) può insorgere ipotensione sintomatica. Pertanto, queste condizioni devono essere corrette prima di somministrare Rasilez. Altrimenti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico.
Reazioni anafilattiche e angioedema
Analogamente a quanto succede con altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), anche nei pazienti trattati con aliskiren sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, come reazioni anafilattiche e angioedema o sintomi suggestivi di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua).
Alcuni di questi pazienti presentavano un’anamnesi di angioedema o sintomi di angioedema, talvolta dopo l’assunzione di medicamenti che possono causare angioedema, tra cui gli inibitori del RAAS (ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II). Le reazioni anafilattiche sono state segnalate dopo l’introduzione sul mercato (frequenza non nota) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Si consiglia particolare cautela nei pazienti con un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità.
I pazienti con un’anamnesi di angioedema possono essere maggiormente a rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con aliskiren (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Pertanto, nei pazienti con anamnesi di angioedema, aliskiren deve essere prescritto con cautela e questi pazienti devono essere monitorati attentamente durante il trattamento, soprattutto all’inizio della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).
Se insorgono reazioni anafilattiche, angioedema/reazioni di ipersensibilità o loro segni precoci (in particolare difficoltà di respirazione e deglutizione, gonfiore del viso, delle estremità, degli occhi, delle labbra e/o della lingua), occorre interrompere immediatamente Rasilez e avviare una terapia e un monitoraggio adeguati fino alla completa e definitiva scomparsa dei segni e dei sintomi. Se sono interessate la lingua, la glottide o la laringe, è necessario somministrare adrenalina. Inoltre, occorre adottare misure per mantenere libere le vie respiratorie del paziente.
Compromissione della funzionalità renale
Vedere la rubrica «Posologia/impiego».
Stenosi dell’arteria renale
Non sono disponibili dati sull’uso di Rasilez in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale. Altri principi attivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono portare in questi pazienti a un peggioramento della funzionalità renale. Pertanto, in questi pazienti è necessaria una particolare cautela e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Impiego in concomitanza con forti inibitori della glicoproteina P
La somministrazione concomitante di aliskiren con forti inibitori della glicoproteina P (ad es. itraconazolo, ciclosporina A) è sconsigliata, in quanto può determinare un aumento dell’effetto di aliskiren (cfr. rubrica «Interazioni»).
Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni)
Aliskiren è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Nei bambini in cui il sistema di trasporto dei medicamenti P-gp è immaturo, esiste la possibilità di una sovraesposizione ad aliskiren. L’età alla quale il sistema di trasporto matura non può essere determinata (cfr. rubriche «Efficacia clinica» e «Dati preclinici»). Pertanto, Rasilez è controindicato nei bambini di età inferiore ai 2 anni e non deve essere utilizzato nei bambini di età compresa tra i 2 e i 6 anni (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Posologia/impiego»).
L’uso di Rasilez nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni è sconsigliato, perché la sua efficacia non è dimostrata.
Interazioni
Le seguenti sostanze sono state esaminate in studi clinici di farmacocinetica senza che siano state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti: acenocumarolo, atenololo, celecoxib, fenofibrato, pioglitazone, allopurinolo, isosorbide-5-mononitrato, digossina e idroclorotiazide. Ne consegue che non sono necessari aggiustamenti della dose quando queste sostanze vengono somministrate contemporaneamente.
La somministrazione concomitante di aliskiren non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di atorvastatina, metformina o amlodipina. Ne consegue che non sono necessari aggiustamenti della dose quando queste sostanze vengono somministrate contemporaneamente.
La somministrazione concomitante di aliskiren con le seguenti sostanze ha determinato una variazione della Cmax o dell’AUC di aliskiren del 20–30%: metformina (diminuzione del 28%), amlodipina (aumento del 29%), cimetidina (aumento del 19%).
Interazioni con il CYP450
Aliskiren non inibisce gli isoenzimi CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e CYP3A), né induce il CYP3A4. Aliskiren viene metabolizzato solo in minima parte dagli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non si prevede che aliskiren influisca sull’esposizione sistemica alle sostanze che inibiscono o inducono questi enzimi o sono metabolizzate dagli stessi.
Interazioni con la glicoproteina P
Studi in vitro dimostrano che MDR1 (P-gp) è il principale trasportatore di efflusso per l’assorbimento e la distribuzione di aliskiren.
Substrati o deboli inibitori della P-gp
Non sono state osservate interazioni significative con atenololo e digossina. In caso di somministrazione con atorvastatina (80 mg), l’AUC e la Cmax allo stato stazionario di aliskiren (300 mg) sono aumentate del 50%.
Inibitori moderati della P-gp
La co-somministrazione di ketoconazolo (200 mg) con aliskiren (300 mg) ha determinato un aumento dell’80% della concentrazione plasmatica di aliskiren (AUC e Cmax). Studi preclinici indicano che la co-somministrazione di aliskiren e ketoconazolo aumenta l’assorbimento gastrointestinale di aliskiren e ne diminuisce l’escrezione biliare. La somministrazione contemporanea di una dose singola di 300 mg di aliskiren e 240 mg di verapamil ha aumentato l’AUC e la Cmax di aliskiren di 2 volte. La variazione dei livelli plasmatici di aliskiren in presenza di ketoconazolo o verapamil dovrebbe rientrare nell’intervallo che si raggiungerebbe se la dose di aliskiren venisse raddoppiata. In studi clinici controllati, dosi di aliskiren fino a 600 mg (equivalenti al doppio della dose terapeutica più alta raccomandata) sono state ben tollerate. Non è quindi necessario un aggiustamento della dose di aliskiren.
Forti inibitori della P-gp
Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in volontari sani ha dimostrato che la ciclosporina A (200 e 600 mg) aumenta la Cmax di aliskiren 75 mg di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 5 volte. In volontari sani, itraconazolo (100 mg) ha aumentato, in media, l’AUC e la Cmax di aliskiren (150 mg) rispettivamente di 6,5 volte e 5,8 volte. Pertanto, l’uso concomitante di questi medicamenti con aliskiren non è raccomandato (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB)
L’assunzione concomitante di aliskiren e ACE-inibitori o ARB è controindicata nei pazienti con diabete mellito (di tipo 1 e di tipo 2) nonché nei pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR <60 ml/min/1,73 m2) ed è sconsigliata in tutti gli altri pazienti.
Il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con aliskiren in combinazione con un ACE-inibitore o un ARB ha comportato un aumento dell’incidenza di ipotensione, sincope, ictus, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia.
Furosemide
In volontari sani, la somministrazione concomitante di aliskiren (300 mg/die) e furosemide (20 mg/die) ha determinato una riduzione dell’esposizione alla furosemide: l’AUC è diminuita del 28% e la Cmax del 49%. La farmacocinetica di aliskiren è rimasta invariata. Tuttavia se necessario, in caso di impiego in combinazione con aliskiren la dose di furosemide deve essere adeguata. In n=39 pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile (frazione di eiezione media del 35% per un 90% di soggetti di sesso maschile), la somministrazione di aliskiren (300 mg/die) ha determinato una riduzione dell’AUC (-17%) e della Cmax (-27%) della furosemide (60 mg/die). L’escrezione di furosemide nelle urine nelle 24 ore è diminuita del 29%. Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti nel volume delle urine e nella secrezione renale di sodio nell’arco delle 24 ore quando furosemide è stata somministrata da sola o in combinazione con aliskiren. La somministrazione di furosemide con o senza aliskiren non ha avuto alcuna influenza rilevante sul peso dei soggetti.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX2)
La somministrazione di FANS e inibitori della COX2 può portare a una riduzione dell’effetto antipertensivo di Rasilez. Nei pazienti anziani, con insufficienza renale o con ipovolemia (compresi quelli in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o di inibitori della COX2) con Rasilez può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). In tali pazienti, questi medicamenti devono quindi essere combinati solo con cautela e sotto controllo della funzionalità renale.
Potassio e diuretici risparmiatori di potassio
La somministrazione di aliskiren può determinare un aumento del potassio sierico. Questo rischio può essere aumentato dalla combinazione di aliskiren con varie sostanze, tra cui: FANS, compresi gli inibitori della COX2, ACE-inibitori, ARB, diuretici risparmiatori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio.
Succhi di frutta e bevande contenenti estratti vegetali
La somministrazione di succhi di frutta insieme ad aliskiren ha determinato una diminuzione dell’AUC e della Cmax di aliskiren. La somministrazione concomitante di succo di pompelmo con aliskiren 150 mg ha determinato una diminuzione del 61% dell’AUC di aliskiren e la somministrazione concomitante con aliskiren 300 mg ha determinato una diminuzione del 38% dell’AUC di aliskiren. La somministrazione contemporanea di succo d’arancia o di mela con aliskiren 150 mg ha comportato una diminuzione dell’AUC di aliskiren rispettivamente del 62% e del 63%. Questa diminuzione è dovuta probabilmente a un’inibizione, causata dai componenti del succo di frutta, dell’assorbimento di aliskiren nel tratto gastrointestinale, mediato dal polipeptide trasportatore di anioni organici. Pertanto, aliskiren non deve essere assunto insieme a succhi di frutta, a causa del rischio di fallimento del trattamento. L’effetto delle bevande contenenti estratti vegetali (comprese le tisane) sull’assorbimento di aliskiren non è stato studiato. Tuttavia, i composti che potrebbero inibire l’assorbimento di aliskiren mediato dal polipeptide trasportatore di anioni organici sono molto diffusi nella frutta, nella verdura e in molti altri prodotti vegetali. Pertanto, le bevande contenenti estratti vegetali, comprese le tisane, non devono essere assunte con aliskiren.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di aliskiren nelle donne in gravidanza. Aliskiren non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) sono associate a gravi malformazioni fetali e morte neonatale. Pertanto, come ogni altro medicamento che agisce direttamente sul RAAS, Rasilez non deve essere utilizzato in gravidanza o nelle donne che stanno pianificando una gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Gli operatori sanitari che prescrivono medicamenti che agiscono sul RAAS devono informare le donne in età fertile del potenziale rischio di questi medicamenti durante la gravidanza. Se durante la terapia viene rilevata una gravidanza, Rasilez deve essere interrotto il prima possibile.
Allattamento
Rasilez non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Non è noto se aliskiren sia escreto nel latte materno umano, ma è stato rinvenuto nel latte di ratti in allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine, occorre tenere presente che con qualsiasi terapia antipertensiva possono verificarsi occasionalmente capogiro o stanchezza.
Effetti indesiderati
La sicurezza di Rasilez è stata valutata in oltre 7800 pazienti. Di questi, oltre 2300 sono stati trattati per sei mesi e oltre 1200 per un anno. L’incidenza di effetti collaterali non ha mostrato alcuna associazione con sesso, età, indice di massa corporea, razza o etnia. Il trattamento con Rasilez è stato ben tollerato. L’incidenza di tutti gli effetti collaterali a dosi fino a 300 mg era nello stesso range rispetto al placebo. Gli effetti collaterali sono stati generalmente lievi e transitori e raramente hanno portato all’interruzione della terapia.
Durante il trattamento con aliskiren si sono verificati casi di angioedema. Negli studi clinici controllati, l’angioedema è insorto occasionalmente (0,3%) durante il trattamento con aliskiren. La frequenza era paragonabile a quella con il placebo (0,4%) e con idroclorotiazide (0,2%). Anche dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di angioedema o sintomi di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua) (frequenza non nota). Alcuni di questi pazienti avevano un’anamnesi di angioedema o sintomi di angioedema, a volte dopo l’assunzione di medicamenti che possono causare angioedema, tra cui gli inibitori del RAAS (ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II).
L’uso di Rasilez non è stato associato a un aumento dell’incidenza di tosse secca, che si verifica tipicamente con gli ACE-inibitori. L’incidenza della tosse nei pazienti trattati con placebo (0,6%) è stata paragonabile a quella nei pazienti trattati con Rasilez (0,9%).
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:
«molto comune» (≥1/10)
«comune» (≥1/100, <1/10)
«non comune» (≥1/1000, <1/100)
«raro» (≥1/10’000, <1/1000)
«molto raro» (<1/10’000)
In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disturbo della funzione renale.
Raro: insufficienza renale.
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiro/sonnolenza.
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperkaliemia.
Risultati di laboratorio
Negli studi clinici controllati, la somministrazione di Rasilez è stata raramente associata a variazioni clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio standard. Negli studi clinici condotti su pazienti ipertesi, Rasilez non ha mostrato effetti clinicamente significativi su colesterolo totale, HDL, trigliceridi a digiuno, glucosio a digiuno o acido urico.
Emoglobina ed ematocrito
È stata osservata una lieve diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (diminuzione media rispettivamente di circa 0,05 mmol/l e 0,16 punti percentuali di volume). Nessun paziente ha dovuto interrompere il trattamento a causa dell’anemia. Questo effetto si osserva anche con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Queste includono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB).
Dopo l’introduzione sul mercato
Frequenza non nota: reazioni anafilattiche, orticaria, prurito, eritema, disturbi della funzione renale, disturbi della funzione epatica*, innalzamento dei valori epatici, nausea e vomito, iponatriemia.
Si sono verificati casi di edema periferico.
* diagnosticati sulla base di evidenze cliniche e/o di laboratorio.
Bambini e adolescenti
La sicurezza di aliskiren è stata valutata in 267 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni, di cui 208 pazienti con un periodo di trattamento di 52 settimane (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). Gli eventi avversi più comuni nei pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni sono stati cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni virali. La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni sono stati generalmente simili a quelli negli adulti ipertesi.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sono disponibili solo dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. A causa dell’effetto antipertensivo di aliskiren, la manifestazione più probabile di un sovradosaggio è l’ipotensione. Nel caso in cui insorga un’ipotensione sintomatica, si deve iniziare una terapia di supporto.
La dialisi non è adatta al trattamento del sovradosaggio di aliskiren.
Proprietà/effetti
Codice ATC
C09XA02
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della renina.
Meccanismo d’azione
Rasilez è un inibitore diretto potente e selettivo della renina umana, non peptidico, attivo per via orale. Rasilez agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) legandosi all’enzima renina, impedendo così la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I. Riduce quindi l’attività della renina e i livelli di angiotensina I e angiotensina II nel plasma.
Farmacodinamica
La renina viene secreta dal rene in risposta a una diminuzione del volume sanguigno e del flusso ematico renale. Questa risposta avvia un ciclo che comprende il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e un feedback omeostatico. La renina scinde l’angiotensinogeno per generare il decapeptide inattivo angiotensina I (Ang I). L’Ang I viene convertita nell’ottapeptide attivo angiotensina II (Ang II) dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e da altre vie metaboliche indipendenti dall’ACE. L’Ang II è un potente vasocostrittore e provoca il rilascio di catecolamine dalla midollare del surrene e dai terminali nervosi presinaptici. Inoltre, favorisce la secrezione di aldosterone e il riassorbimento del sodio. La combinazione di questi effetti porta a un aumento della pressione sanguigna. L’aumento cronico dell’Ang II provoca il rilascio di marcatori e mediatori dell’infiammazione e della fibrosi, con conseguente danno agli organi bersaglio. L’Ang II inibisce anche il rilascio di renina, determinando così un feedback negativo. L’aumento dell’attività della renina plasmatica (PRA) è associato in modo indipendente a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti ipertesi e normotesi.
Tutte le sostanze che inibiscono questo sistema, compresi gli inibitori della renina, sopprimono il circuito di feedback negativo, portando a un aumento compensatorio della concentrazione plasmatica di renina. Quando questo aumento si verifica durante la terapia con un ACE-inibitore o con un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB), è accompagnato da un aumento della PRA. Durante il trattamento con aliskiren, invece, gli effetti sul circuito di feedback vengono neutralizzati. Di conseguenza, sia la PRA che l’Ang I e l’Ang II vengono ridotte, indipendentemente dal fatto che aliskiren venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri principi attivi antipertensivi.
Il trattamento con Rasilez riduce la PRA nei pazienti ipertesi. Negli studi clinici, la riduzione della PRA è stata del 50–80%. Riduzioni simili sono state riscontrate quando aliskiren è stato associato ad altri medicamenti antipertensivi.
Efficacia clinica
Nei pazienti ipertesi, Rasilez provoca una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica. La somministrazione una volta al giorno di Rasilez in dosi di 150 mg e 300 mg ha determinato un’efficace riduzione della pressione sanguigna per l’intero intervallo di somministrazione di 24 ore (con benefici ancora presenti al mattino presto). Con la dose di 300 mg, il rapporto valle-picco (trough-to-peak ratio) per la pressione arteriosa diastolica è stato del 98%. Dopo due settimane, è stato osservato l’85–90% dell’effetto massimo di abbassamento della pressione sanguigna. In pazienti trattati per un massimo di un anno, l’effetto di abbassamento della pressione sanguigna è stato mantenuto, come dimostrato dalla differenza statisticamente significativa rispetto al placebo quattro settimane dopo la sospensione randomizzata. Quando il trattamento è stato interrotto, la pressione arteriosa è tornata gradualmente ai valori di base nel corso di diverse settimane, senza alcuna evidenza di un effetto rebound per la pressione arteriosa o la PRA.
Nei pazienti trattati in studi controllati, non è stata riscontrata alcuna evidenza di ipotensione dopo la prima dose o di un effetto sulla frequenza cardiaca. Occasionalmente (0,1%) è stata osservata ipotensione grave in pazienti con ipertensione non complicata che assumevano Rasilez. Anche durante la terapia combinata con altri agenti antipertensivi, è stata osservata occasionalmente ipotensione (<1%).
In studi controllati, l’effetto antipertensivo di Rasilez in combinazione con idroclorotiazide è risultato additivo e la combinazione è stata ben tollerata. Anche nei pazienti che avevano avuto una risposta inadeguata al trattamento con il bloccante dei canali del calcio (CCB) amlodipina (a una dose di 5 mg), Rasilez 150 mg ha mostrato un effetto antipertensivo additivo ed è stato ben tollerato. L’efficacia è stata simile a quella di amlodipina 10 mg, ma l’incidenza di edemi è stata inferiore (aliskiren/amlodipina 2,1% contro amlodipina 11,2%).
Rasilez ha un effetto di riduzione della pressione sanguigna simile a quello di altre classi di agenti antipertensivi, tra cui gli ACE-inibitori, i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) e i CCB.
Gli effetti antipertensivi di Rasilez e idroclorotiazide (HCTZ) sono stati confrontati in uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 26 settimane, con possibilità di somministrazione aggiuntiva di amlodipina. Dopo dodici settimane di somministrazione di aliskiren 300 mg o HCTZ 25 mg in monoterapia, la riduzione della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) rispetto al basale è stata di 17,0/12,3 mmHg per aliskiren e di 14,4/10,5 mmHg per HCTZ. All’endpoint, è stata ottenuta una riduzione della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) dal basale di 19,6/14,2 mmHg con il trattamento con aliskiren 300 mg e di 17,9/13,0 mmHg con il trattamento con HCTZ 25 mg.
Nei pazienti ipertesi obesi in cui il trattamento con HCTZ era stato insufficiente, Rasilez ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Questa riduzione della pressione arteriosa era paragonabile a quella ottenuta con la somministrazione aggiuntiva di irbesartan o amlodipina.
L’effetto antipertensivo di Rasilez era indipendente da età, sesso, indice di massa corporea o etnia.
Uno studio di 9 mesi su 901 pazienti anziani (≥65 anni di età) con ipertensione sistolica essenziale ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della terapia a base di aliskiren con una terapia a base di ramipril. I pazienti hanno ricevuto 150 mg o 300 mg di aliskiren oppure 5 mg o 10 mg di ramipril al giorno per 36 settimane, con l’opzione di una terapia aggiuntiva con idroclorotiazide (12,5 mg o 25 mg) alla settimana 12 e con amlodipina (5 mg o 10 mg) alla settimana 22. Nel corso delle 12 settimane, con la monoterapia con aliskiren è stata ottenuta una riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 14,0/5,1 mmHg, rispetto a 11,6/3,6 mmHg con ramipril. Le differenze nella pressione arteriosa sistolica e diastolica erano statisticamente significative. Dopo 12 settimane, il 46,3% dei pazienti del gruppo trattato con aliskiren ha avuto bisogno di un trattamento aggiuntivo con idroclorotiazide, rispetto al 55,5% dei pazienti del gruppo trattato con ramipril. Dopo 22 settimane, l’11,5% dei pazienti del gruppo trattato con aliskiren ha avuto bisogno di un trattamento aggiuntivo con amlodipina, rispetto al 15,7% dei pazienti del gruppo trattato con ramipril. La tollerabilità è stata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento, ma la tosse è stata segnalata più frequentemente con ramipril che con aliskiren (14,2% contro 4,4%). L’evento avverso più comune con aliskiren è stato la diarrea (6,6% contro il 5,0% con ramipril).
Un RCT in doppio cieco con un totale di 1181 pazienti ha confrontato l’efficacia antipertensiva della triplice terapia a base di aliskiren/amlodipina/idroclorotiazide con quella di tre diverse terapie doppie. La somministrazione una volta al giorno di 300 mg di aliskiren con 10 mg di amlodipina e 25 mg di idroclorotiazide in pazienti con ipertensione da moderata a grave ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa media (sistolica/diastolica) pari a 37,9/20,6 mmHg, contro 31,4/18,0 mmHg con aliskiren/amlodipina 300/10 mg, 28,0/14,3 mmHg con aliskiren/idroclorotiazide 300/25 mg e 30,8/17,0 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide 10/25 mg. Nei pazienti con ipertensione grave (pressione arteriosa sistolica media ≥180 mmHg), la riduzione della pressione arteriosa indotta dalla combinazione aliskiren/idroclorotiazide/amlodipina è stata di 49,5/22,5 mmHg, contro 38,1/17,6 mmHg con aliskiren/amlodipina 300/10 mg, 33,2/14,3 mmHg con aliskiren/idroclorotiazide 300/25 mg e 39,9/17,8 mmHg con amlodipina/idroclorotiazide 10/25 mg. L’effetto indesiderato più comune è stato la comparsa di edemi periferici.
In uno studio di fase IV in doppio cieco con randomizzazione 1:1, multicentrico, a gruppi paralleli, della durata di 54 settimane, la sicurezza e la tollerabilità gastrointestinale di aliskiren (300 mg) e ramipril (10 mg) sono state confrontate in pazienti di 50 anni con ipertensione essenziale. Lo scopo dello studio era valutare la patologia del colon, definita come endpoint combinato (polipi iperplastici, polipi infiammatori, polipi adenomatosi o carcinomi). Sono stati inclusi complessivamente 1118 pazienti, 774 dei quali hanno partecipato alla fase di trattamento in doppio cieco, che è stata completata da 578 pazienti con una seconda colonscopia.
I punteggi di iperplasia e displasia della mucosa e la gravità dell’infiammazione erano bassi all’inizio dello studio e non sono aumentati in nessuno dei due gruppi di trattamento. Il numero di pazienti con lesioni all’inizio dello studio era paragonabile nei due gruppi (37,4% e 38,2% rispettivamente per aliskiren e ramipril). Il rischio relativo per il verificarsi di un reperto anomalo nel gruppo di trattamento con aliskiren rispetto al gruppo di trattamento con ramipril era inferiore a 2 (RR = 1,03, p <0,0001).
L’incidenza di eventi avversi e di eventi avversi gravi è stata generalmente paragonabile nei due gruppi di trattamento. Nel gruppo trattato con ramipril, un numero maggiore di pazienti ha sviluppato tosse (12,0%) rispetto al gruppo trattato con aliskiren (3,7%). La diarrea si è verificata con un’incidenza simile nei due gruppi di trattamento. Rispetto a ramipril, con aliskiren sono insorti più frequentemente angioedema o eventi simili all’angioedema (compreso edema delle mani). Gli eventi colorettali di particolare rilevanza, tra cui diarrea sanguinolenta (grave) e sangue nelle feci in due casi nel gruppo ramipril e sanguinamento rettale/anale o ematochezia nel gruppo aliskiren, sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren (2,1%) che nel gruppo ramipril (0,5%).
Nello studio ALTITUDE, randomizzato e in doppio cieco, aliskiren è stato analizzato rispetto al placebo in n=8606 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza renale cronica (albuminuria e/o GFR <60 ml/min/1,73 m2). Circa la metà dei pazienti aveva una malattia cardiovascolare preesistente. La terapia standard di ogni paziente includeva un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB). L’endpoint primario dello studio era l’incidenza di complicazioni cardiovascolari o renali. Aliskiren è stato somministrato a una dose di 150 mg (prime 4 settimane dello studio) o 300 mg/die. Lo studio è stato interrotto prematuramente perché non c’erano indicazioni di una superiorità di aliskiren rispetto al placebo (HR: 1,09, IC 95%: 0,97–1,22). Inoltre, i dati indicavano un aumento dell’incidenza di complicanze renali (aliskiren: 4,7% contro placebo: 3,3%), iperkaliemia (36,9% contro 27,1%), ipotensione (18,4% contro 14,6%) e ictus (2,7% contro 2,0%).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime di aliskiren sono state raggiunte entro 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta di aliskiren è del 2,6%. L’assunzione di cibo riduce la Cmax e l’esposizione (AUC) ma ha scarso effetto sulla farmacodinamica, per cui aliskiren può essere assunto senza tener conto dei pasti. Con la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 5–7 giorni e rappresentano circa il doppio dei livelli dopo la prima dose.
Trasportatori
Studi preclinici dimostrano che MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) è il principale sistema di efflusso coinvolto nell’assorbimento intestinale e nell’escrezione biliare di aliskiren.
Distribuzione
Aliskiren si distribuisce uniformemente a livello sistemico dopo la somministrazione orale. Dopo la somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di circa 135 litri. Ciò dimostra che aliskiren si distribuisce ampiamente negli spazi extravascolari. Il legame di aliskiren alle proteine plasmatiche è moderato (dal 47 al 51%) e indipendente dalla concentrazione.
Metabolismo
Circa l’1,4% della dose orale totale viene metabolizzato. L’enzima responsabile della metabolizzazione è il CYP3A4.
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione è di circa 40 ore (da 34 a 41 ore). Aliskiren è escreto in gran parte immodificato nelle feci (78%). Dopo la somministrazione orale, circa lo 0,6% della dose viene rinvenuto nelle urine. Dopo la somministrazione per via endovenosa, la clearance plasmatica media è di circa 9 l/h.
Linearità/non linearità
Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’esposizione (AUC) di aliskiren aumentano linearmente con l’aumentare della dose in un intervallo compreso tra 75 e 600 mg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disfunzioni renali
La farmacocinetica di aliskiren è stata valutata in pazienti con vari gradi di insufficienza renale. L’AUC e la Cmax di aliskiren nei soggetti con funzionalità renale compromessa erano da 0,8 a 2 volte più elevate che nei soggetti sani dopo una singola dose e allo stato stazionario. Tuttavia, i cambiamenti osservati non erano correlati al grado di insufficienza renale. La farmacocinetica di aliskiren è stata studiata in pazienti in dialisi con insufficienza renale cronica. In questi pazienti la somministrazione orale di una singola dose di 300 mg di aliskiren ha comportato, rispetto ai soggetti senza compromissione renale:
·un aumento dell’AUC di circa il 60%, un aumento della Cmax di circa il 17% e un aumento dell’emivita da 38 a 42 ore (con dialisi 48 ore dopo l’ingestione di aliskiren);
·un aumento dell’AUC di circa il 40%, una diminuzione della Cmax di circa il 16% e un’emivita approssimativamente invariata di 38 ore (con dialisi un’ora dopo l’assunzione di aliskiren).
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica di aliskiren non è risultata significativamente alterata nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave.
Pazienti anziani
Nelle persone anziane (>65 anni di età) l’AUC è più elevata del 50% rispetto alle persone più giovani.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di aliskiren è stata valutata in uno studio farmacocinetico di 8 giorni in 39 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 17 anni. Aliskiren è stato somministrato in dosi giornaliere di 2 mg/kg o 6 mg/kg sotto forma di mini-compresse (3,125 mg/mini-compressa). I risultati di questo studio suggeriscono che l’età, il peso corporeo e il sesso non abbiano un effetto significativo sull’esposizione sistemica ad aliskiren (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).
I risultati di uno studio in vitro su MDR1 (P-gp) in tessuti umani hanno indicato un modello di maturazione di MDR1 dipendente dall’età e dal tessuto. È stata osservata un’elevata variabilità interindividuale nell’espressione dell’mRNA (fino a 600 volte). L’espressione dell’mRNA di MDR1 nel fegato è risultata significativamente più bassa nei campioni di feti, neonati e bambini fino a 23 mesi.
L’età alla quale il sistema di trasporto MDR1 (P-gp) matura non può essere determinata. Nei bambini con un sistema di trasporto MDR1 (P-gp) immaturo, esiste la possibilità di una sovraesposizione ad aliskiren (cfr. rubriche «Dati preclinici», «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
I dati sulla farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti sono limitati.
Dati preclinici
Cancerogenicità
Il potenziale cancerogeno è stato analizzato in uno studio di due anni su ratti e in uno studio di sei mesi in topi transgenici. Non è stato rilevato alcun potenziale cancerogeno. Sono state osservate alterazioni infiammatorie e proliferative nel tratto gastrointestinale inferiore a dosi comprese tra 750 e 1500 mg/kg/die in entrambe le specie. Un caso di adenoma del colon e un caso di adenocarcinoma del cieco nei ratti alla dose di 1500 mg/kg/die non sono risultati statisticamente significativi. Questi risultati sono stati attribuiti al noto potenziale irritante di aliskiren. I risultati di un altro studio di tossicità orale della durata di 104 settimane negli uistitì hanno mostrato l’assenza di alterazioni istopatologiche nel tratto gastrointestinale correlate al trattamento, ma hanno evidenziato lievi effetti sui reni (tra cui ipertensione delle arterie corticali, iperplasia iuxtaglomerulare e aumento dell’emopoiesi extramidollare renale) a dosi di 10 e 20 mg/kg/die.
Il margine di sicurezza nell’uomo dopo una dose di 300 mg era di 9–11 volte in base alla concentrazione nelle feci e di 6 volte in base alla concentrazione nella mucosa rispetto al «No Observed Adverse Effect Level» (NOAEL) di 250 mg/kg/die nello studio di cancerogenicità sui ratti.
Mutagenicità
Aliskiren non ha mostrato alcun potenziale mutageno negli studi di mutagenesi in vitro e in vivo. Gli studi comprendevano saggi in vitro su batteri e cellule di mammifero e studi in vivo su ratti.
Tossicità per la riproduzione
Gli studi con aliskiren sulla tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità embrio-fetale o teratogenicità a dosi fino a 600 mg/kg/die nei ratti e 100 mg/kg/die nei conigli. Nei ratti, la fertilità e lo sviluppo pre- e postnatale non sono stati compromessi a dosi fino a 250 mg/kg/die. Le dosi nei ratti e nei conigli sono rispettivamente 6–16 volte e 6 volte più elevate della dose massima raccomandata nell’uomo di 300 mg, sulla base dei mg/m2 (considerando un paziente di 50 kg).
Studi in animali giovani
Studi di tossicità su ratti giovani hanno dimostrato che l’eccessiva esposizione ad aliskiren (>400 volte nei ratti di 8 giorni rispetto ai ratti adulti) e la tossicità associata (elevata mortalità acuta, entro poche ore, e grave morbilità) sono dovute a un sistema di trasporto MDR1 (P-gp) immaturo. Ciò suggerisce la possibilità di una sovraesposizione ad aliskiren e di un’elevata tossicità associata nei bambini con MDR1 immaturo (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25 °C.
Numero dell’omologazione
58050 (Swissmedic).
Confezioni
Rasilez 150 mg cpr. riv. Confezione calendario da 28 [B]
Rasilez 150 mg cpr. riv. Confezione calendario da 98 [B]
Rasilez 300 mg cpr. riv. Confezione calendario da 28 [B]
Rasilez 300 mg cpr. riv. Confezione calendario da 98 [B]
Titolare dell’omologazione
Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH
Stato dell’informazione
Novembre 2022