ROHYPNOL®
Composizione
Principi attivi
Flunitrazepamum
Sostanze ausiliarie
Lattosio (117 mg per compressa), cellulosa microcristallina, ipromellosa, povidone (K90), carbossimetilamido sodico (tipo A) (contiene 0,21 mg di sodio per compressa), indigotina (E132), magnesio stearato (E572), etilcellulosa, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), triacetina
Una compressa rivestita con film contiene 117 mg di carboidrati digeribili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa ovale rivestita con film da 1 mg di flunitrazepam.
La compressa rivestita con film presenta una linea di frattura ed è divisibile, ai fini del dosaggio di una dose parziale.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Rohypnol è utilizzato per il trattamento di breve durata di disturbi del sonno (disturbi nell’addormentamento, disturbi a mantenere il sonno e risveglio precoce al mattino). Come per tutti gli ipnotici, deve essere utilizzato solo per i disturbi del sonno di gravità clinicamente significativa.
Posologia/impiego
Posologia abituale
Il dosaggio deve essere regolato in modo ottimale secondo l'età e le condizioni generali del paziente e il tipo di disturbo del sonno.
In generale, viene sempre utilizzata la più bassa dose efficace per un periodo di tempo più breve possibile.
Ove possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose di 0,5 mg/die e di aumentare la dose solo in caso di insuccesso.
In generale, sono consigliate le seguenti posologie:
Adulti: 0,5-1 mg/die
Se necessario, negli adulti queste dosi possono essere aumentate, in base alla tollerabilità e al successo clinico, a 2 mg/die e fino a 1 mg/die nei pazienti anziani. Nella maggior parte dei pazienti, dopo pochi giorni non sono più necessari i sonniferi.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani: 0,5 mg/die
Pazienti con condizioni generali ridotte: inizialmente con 0,5 mg/die
Bambini e adolescenti:
Rohypnol deve essere somministrato solo agli adulti (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale, la dose dovrebbe essere ridotta in modo individuale.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata dovrebbero ricevere una dose ridotta.
Pazienti con malattie cardiache
Nei pazienti con insufficienza cardiorespiratoria cronica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), la dose raccomandata è di 0,5 mg/die.
Modo di somministrazione
Il medicamento deve essere preso immediatamente prima di andare a dormire.
Durata della terapia
La durata della terapia deve essere più breve possibile (da pochi giorni a due settimane) e in genere non deve superare le quattro settimane (compresa la fase di sospensione graduale), ma in alcuni casi può essere necessario un prolungamento del trattamento. Tale prolungamento avverrà, tuttavia, solo dopo una ripetuta valutazione della situazione e della causa alla base del disturbo del sonno.
È opportuno informare il paziente all'inizio della terapia della durata limitata del trattamento e spiegare con precisione la riduzione graduale della dose. Inoltre, è importante che il paziente venga informato della possibilità di fenomeni di rebound, al fine di minimizzare la reazione ansiosa che l’eventuale comparsa di tali sintomi può scatenare alla sospensione del medicinale.
Si raccomanda una sospensione graduale di Rohypnol nell’arco di 2 settimane (= parte della durata della terapia, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
-miastenia grave
-allergia nota alle benzodiazepine
-grave insufficienza respiratoria
-grave ipercapnia cronica
-pazienti che sono stati alcolisti o tossicodipendenti in passato o che abusano o hanno abusato di alcool o droga
-sindrome da apnea notturna
-insonnia nei bambini e negli adolescenti
-grave insufficienza epatica
-le benzodiazepine non devono essere raccomandate per il trattamento delle psicosi
Avvertenze e misure precauzionali
Malattie psichiatriche
Non devono essere utilizzate le benzodiazepine da sole per curare le depressioni o le nevrosi d’angoscia associate a depressione. È necessario prestare attenzione ai rischi di suicidio associati a queste malattie. In tali casi, dovrebbe essere trattata prima la malattia di base.
Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento iniziale di una malattia psichiatrica (cfr. «Controindicazioni»).
Rischi per uso concomitante con oppioidi
L'uso concomitante di Rohypnol e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di tali rischi, la prescrizione concomitante di medicamenti sedativi, come le benzodiazepine, o medicamenti correlati, come Rohypnol, con oppioidi è indicata solo per i pazienti per i quali non vi sono opzioni di trattamento alternativo. Se, tuttavia, una prescrizione concomitante di Rohypnol con oppioidi è considerata necessaria, dovrebbe essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento dovrebbe essere più breve possibile (cfr. anche la raccomandazione generale relativa alla posologia nella sezione «Posologia/impiego»).
I pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati per riscontrare eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In tale contesto, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le loro persone di riferimento (se del caso) di questi sintomi (cfr. «Interazioni»).
Uso concomitante di alcool e deprimenti del SNC
L'uso concomitante di Rohypnol con alcool e/o altri deprimenti del SNC dovrebbe essere evitato. Tale uso concomitante può potenzialmente portare ad un rafforzamento degli effetti clinici di Rohypnol (ad esempio forte sedazione, depressione respiratoria clinicamente significativa e/o depressione circolatoria) (cfr. «Interazioni»).
Storia di abuso di alcool e medicamenti
È emerso che Rohypnol viene spesso usato impropriamente dai tossicodipendenti. È quindi espressamente consigliato di non prescrivere Rohypnol a tossicodipendenti o a pazienti con storia di dipendenza (ad esempio pazienti alcolisti) (cfr. «Controindicazioni»).
Funzioni organiche ridotte
Nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica, la dose deve essere inferiore a causa del rischio di depressione respiratoria.
Anche in caso di insufficienza cardiorespiratoria nota, è necessario prestare attenzione, dal momento che i sedativi come Rohypnol possono rafforzare una depressione respiratoria esistente (cfr. anche «Controindicazioni» e «Posologia/impiego»).
Nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica è necessario usare cautela (cfr. «Posologia/impiego»).
I pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica non devono essere trattati con le benzodiazepine, perché per loro vi è il rischio di encefalopatia (cfr. «Controindicazioni»).
Pazienti anziani
A causa del rischio di sedazione e/o dell’effetto di rilassamento muscolare, nei pazienti anziani possono verificarsi delle cadute, spesso con gravi conseguenze. Per questo motivo, le benzodiazepine possono essere utilizzate nei pazienti anziani solo con cautela. Inoltre, è necessario considerare che il rischio di cadute e fratture in pazienti che assumono in concomitanza sedativi o alcool, aumenta anche indipendentemente dall'età.
Nei pazienti anziani con cambiamenti cerebrali la posologia deve essere determinata con attenzione, per tener conto della maggiore sensibilità ai medicamenti.
Reazioni di ipersensibilità
Le reazioni di ipersensibilità quali ad esempio rash, angioedema o ipotensione, possono insorgere in soggetti sensibili.
Tolleranza
Dopo assunzioni ripetute di benzodiazepine per poche settimane può verificarsi una perdita di efficacia (tolleranza).
Effetto rebound
Alla sospensione del trattamento, può insorgere una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno portato al trattamento si ripresentano in forma accentuata. La ricorrenza dell’insonnia («insonnia da rebound») può essere accompagnata da altre reazioni quali ad esempio sbalzi d'umore, ansia, disturbi del sonno e irrequietezza. Poiché il rischio del verificarsi di fenomeni di rebound è aumentato dalla brusca sospensione del trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento con riduzione graduale della dose.
È importante che i pazienti siano messi a conoscenza della possibilità degli effetti rebound per ridurre al minimo la loro preoccupazione a questo proposito nel caso in cui si verifichino tali sintomi.
Vigilanza, reattività
In caso di insufficiente durata del sonno (meno di 8 ore), il rischio di diminuzione dell’attenzione aumenta.
Amnesia
Le benzodiazepine possono causare amnesia anterograda. Ciò significa che, solitamente dopo alcune ore dall'assunzione di medicamenti, possono essere eseguiti atti che in seguito il paziente non riesce a ricordare.
Questo rischio aumenta con la quantità del dosaggio, e può essere ridotto con un periodo sufficientemente lungo di sonno ininterrotto (7-8 ore).
Reazioni psichiche e «paradossali»
L'uso di benzodiazepine può causare reazioni psichiche e reazioni cosiddette «paradossali», come ad esempio irrequietezza, agitazione, eccitabilità, irritabilità, comportamento aggressivo, deliri, scatti d’ira, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri comportamenti dannosi. In tali casi, il trattamento con questo medicamento deve essere interrotto. Con l’assunzione di Rohypnol, le reazioni paradossali possono essere gravi e la probabilità che si verifichino aumenta nei pazienti anziani.
Dipendenza
L'assunzione di benzodiazepine può portare alla dipendenza fisica e psichica. Tale rischio aumenta in caso di assunzione prolungata, di dosi elevate e nei pazienti predisposti, nei pazienti con precedente diagnosi di abuso di alcool, farmaci o droghe (cfr. «Controindicazioni»). Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, le benzodiazepine dovrebbero essere prescritte solo dopo attenta valutazione delle indicazioni e assunte per il minor tempo possibile (come ipnotico, ad esempio, di solito per non più di 4 settimane). Si deve monitorare periodicamente se sia necessaria la continuazione del trattamento.
Per evitare i sintomi da astinenza, si consiglia in ogni caso una sospensione graduale in cui la dose venga gradualmente ridotta. In caso di insorgenza di sintomi da astinenza, sono necessari un attento monitoraggio e supporto del paziente da parte del medico.
Reazioni da sospensione/sintomi da astinenza
Se si è sviluppata una dipendenza fisica, all’improvvisa interruzione del trattamento insorgono sintomi da astinenza ed effetti rebound.
Tutto ciò può manifestarsi con cefalea, dolori muscolari, stati d’ansia estremi, stati di tensione, irrequietezza, tremori, confusione, irritabilità e disturbi del sonno ricorrenti (effetti rebound).
Nei casi gravi, possono insorgere perdita di realtà, depersonalizzazione, eccesso di acuità uditiva, parestesia, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni e attacchi epilettici.
L'insorgenza di sintomi da astinenza varia, a seconda della durata d'azione della sostanza, tra un paio d'ore e una settimana o più dopo la sospensione della terapia.
Lattosio
Le compresse di Rohypnol rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni
Psicofarmaci
Se Rohypnol viene associato ad altri farmaci ad azione centrale come antipsicotici, neurolettici, antidepressivi, antiepilettici, tranquillanti, ansiolitici, sedativi, ipnotici, antistaminici, analgesici (specialmente oppiacei) e anestetici, è necessario considerare che l'effetto sedativo centrale di questi preparati può rafforzarsi. Nel caso degli analgesici oppiacei, è possibile l’aumento degli effetti euforizzanti, con la possibilità che i sintomi di dipendenza psichica vengano rafforzati.
In caso di uso concomitante con principi attivi che deprimono il SNC (incluso l'alcool), possono aumentare gli effetti sulla sedazione, respirazione e circolazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Rohypnol e alcool si potenziano a vicenda. Rohypnol non deve essere assunto con alcool o altri ipnotici.
Si faccia riferimento al paragrafo «Posologia eccessiva» per quanto riguarda le avvertenze per altri medicamenti depressori del sistema nervoso centrale, incluso l'alcool.
Oppioidi
L'uso concomitante di farmaci sedativi come le benzodiazepine o di farmaci correlati come Rohypnol con oppiacei aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un supplementare effetto depressivo del SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante dovrebbero essere limitati (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).
Inibitori degli enzimi CYP
È necessario usare cautela nel caso in cui vi sia una somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono determinati enzimi epatici (in particolare gli enzimi citocromo-P450-dipendenti), poiché l'inibizione di tali enzimi può rafforzare l'effetto di Rohypnol. Non possono essere escluse interazioni con i seguenti potenti inibitori di CYP3A4 (l’elenco non è esaustivo):
- antifungini azolici: fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo
- cimetidina
- inibitori della proteasi dell’HIV
- gemfibrozil (un PPAR-alfa-agonista)
- antibiotici macrolidi: eritromicina, claritromicina, telitromicina
- nefazodone (uno SNRI)
- statine
- verapamil (un calcio-antagonista)
- succo di pompelmo
Rohypnol può essere somministrato con medicamenti orali antidiabetici e anticoagulanti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti riguardanti l’uso di flunitrazepam in donne in gravidanza.
Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di effettiva necessità.
Se Rohypnol viene prescritto a una paziente in età fertile, dovrebbe essere sollecitata a contattare immediatamente il proprio medico per quanto concerne una sospensione del trattamento se desidera una gravidanza o sospetta di essere incinta.
Il rischio di malformazioni dopo la somministrazione di dosi terapeutiche di benzodiazepine nel primo trimestre di gravidanza sembra essere basso, sebbene alcuni studi epidemiologici abbiano evidenziato un aumentato rischio di labbro leporino e palatoschisi.
Anche se dopo l'assunzione di una singola dose di flunitrazepam solo una piccola quantità attraversa la barriera placentare, nell'ultimo trimestre di gravidanza l’assunzione prolungata dovrebbe essere evitata.
Se flunitrazepam viene somministrato durante l'ultimo periodo di gravidanza o durante il parto, perché fortemente indicato, possono insorgere effetti indesiderati nel neonato quali ipotermia, ipotensione o depressione respiratoria dovuti all'effetto farmacodinamico.
L'assunzione cronica di benzodiazepine nello stadio avanzato della gravidanza può causare dipendenza fisica nel neonato e la comparsa di sintomi da astinenza nel periodo postnatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Allattamento
Il principio attivo di Rohypnol è escreto nel latte materno. In allattamento Rohypnol non deve essere usato, oppure l’allattamento deve essere interrotto.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Rohypnol influisce marcatamente sulla capacità di guidare o sulla possibilità di utilizzare macchinari.
La sedazione (cfr. «Interazioni»), l’amnesia, la ridotta capacità di concentrazione e la compromessa funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare o la capacità di lavorare con le macchine. Ciò vale soprattutto dopo un periodo di sonno insufficiente.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10‘000, <1/1000), molto raro (<1/10‘000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: possono verificarsi reazioni di ipersensibilità quali esantema e angioedema.
Disturbi psichiatrici
Comune: incubi (1,7 %)
Non comune: confusione
Stati confusionali e cambiamenti indesiderati nella vita emotiva sono insorti in particolare all'inizio del trattamento. Di solito scompaiono nel corso della terapia.
Non nota: depressione; una depressione preesistente può essere smascherata durante il trattamento con benzodiazepine.
Reazioni psichiatriche e «paradossali»: reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, deliri, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inadeguato e altri comportamenti indesiderati sono stati osservati dopo la somministrazione di benzodiazepine e sostanze benzodiazepino-simili. Queste reazioni possono essere molto marcate. Sono apparse maggiormente nelle persone anziane.
Dipendenza: l'uso cronico può portare allo sviluppo di dipendenza fisica anche a dosi terapeutiche. La brusca sospensione può causare sintomi da astinenza o innescare fenomeni di rebound (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). È stato segnalato abuso.
Patologie del sistema nervoso
Comune: sonnolenza (7,3%), cefalea (2,9%), capogiro (2,8%), affaticamento (1,6%)
Non comune: atassia, riduzione dell'attenzione
Stordimento durante il giorno, cefalea, vertigini, riduzione dell’attenzione e atassia si sono verificati all'inizio del trattamento e scompaiono nel corso della terapia.
Non nota: un’amnesia anterograda può verificarsi anche a dosi terapeutiche, mentre il rischio aumenta a dosi più elevate. Effetti amnestici possono essere accompagnati da comportamento inadeguato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell’occhio
Non comune: diplopia. In genere, si è verificata all'inizio del trattamento ed è scomparsa nel corso della terapia.
Patologie cardiache
Non nota: insufficienza cardiaca compreso arresto cardiaco
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali
Comune: secchezza delle fauci (1,2 %)
Non comune: disturbi gastrointestinali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: reazioni cutanee, comprese reazioni di ipersensibilità come rash, angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: debolezza muscolare; può verificarsi all'inizio del trattamento, ma è scomparsa di solito nel corso della terapia.
Patologie renali e urinarie
Non nota: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria e disturbi della minzione
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: alterazioni della libido
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: all'inizio del trattamento può insorgere affaticamento, ma spesso è scomparso nel corso della terapia.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
In caso di dose eccessiva, le benzodiazepine spesso causano stordimento, atassia, disartria e nistagmo. Una dose eccessiva di Rohypnol rappresenta raramente un pericolo mortale se il medicamento è stato assunto da solo, ma può portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione respiratoria e circolatoria e coma. Se subentra il coma, questo dura in genere poche ore, ma può anche essere più lungo e ciclico, in particolare nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie.
Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altre sostanze depressive centrali, incluso l'alcool.
Trattamento
Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare le misure di sostegno indicate per le sue condizioni cliniche. Per il paziente può essere necessario un trattamento sintomatico degli effetti cardio-respiratori o di quelli che agiscono sul sistema nervoso centrale.
Deve essere evitato un ulteriore assorbimento, utilizzando metodi adeguati, per esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Se il paziente è stordito, è assolutamente necessaria una protezione delle vie respiratorie qualora si utilizzasse carbone attivo. In caso di assunzione mista di più medicamenti, si può considerare una lavanda gastrica, ma non come misura di routine.
Se la depressione del sistema nervoso centrale è grave, si dovrebbe considerare la somministrazione di flumazenil (Anexate®), un antagonista della benzodiazepina. Tuttavia, la somministrazione dovrebbe avvenire sotto stretta sorveglianza. Possono insorgere convulsioni. Il preparato ha una breve emivita (circa un'ora), pertanto è necessario monitorare i pazienti cui è stato somministrato il flumazenil anche dopo la scomparsa degli effetti. Dopo l'assunzione di medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, antidepressivi triciclici), il flumazenil deve essere usato con la massima cautela. Per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di flumazenil (Anexate®), deve essere consultata l’informazione professionale del preparato.
Proprietà/effetti
Codice ATC
N05CD03
Meccanismo d'azione
Meccanismo d'azione, farmacodinamica
Il flunitrazepam, sostanza fluorurata e N-metilata analoga al nitrazepam, è una sostanza psicotropa della classe delle 1,4-benzodiazepine con effetto prevalentemente ipnotico e anche con effetti sedativi, ansiolitici, miorilassanti, anticonvulsivanti e di rallentamento psicomotorio. Rohypnol ha un rapidissimo e pronunciato effetto sedativo e di conciliazione del sonno. Come GABA-agonista specifico, il flunitrazepam si lega con alta affinità ai recettori delle benzodiazepine BZ1 e BZ2 nel SNC. Il flunitrazepam influisce le trasmissioni GABAergiche già a dosi molto più basse rispetto ad altri derivati delle benzodiazepine. Il flunitrazepam presenta un effetto amnesico dose e tempo dipendente.
Rohypnol provoca un rapido addormentamento anche a basse dosi; il sonno è più profondo e ha una durata di 6-8 ore.
Efficacia clinica
Nessuna informazione
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il flunitrazepam viene quasi completamente assorbito. Il 10-15% viene metabolizzato da un effetto di primo passaggio epatico, pertanto la biodisponibilità assoluta è del 70-90%. Le concentrazioni plasmatiche massime di flunitrazepam sono a 6-11 ng/ml e appaiono dopo 0,75-2 ore dalla somministrazione orale di una dose singola di 1 mg a stomaco vuoto.
Gli effetti dell’assunzione di cibo sull'assorbimento non sono stati studiati. L’assunzione concomitante di cibo potrebbe ridurre l'assorbimento di flunitrazepam.
La farmacocinetica di flunitrazepam è lineare per il range di dosaggio da 0,5 a 4 mg.
Distribuzione
La somministrazione subcronica e cronica di Rohypnol per os comporta solamente un leggero accumulo di flunitrazepam nel plasma (fattore di accumulazione: 1,6-1,7). Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 5 giorni; successivamente, le concentrazioni minime e massime rimangono costanti anche con somministrazione continua. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo N-demetilato sono quasi identiche alla sostanza madre.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 3-5 l/kg.
Il flunitrazepam è legato alle proteine plasmatiche per il 78%.
Il flunitrazepam viene assimilato rapidamente nel liquido cerebrospinale.
Il flunitrazepam attraversa lentamente la barriera placentare ed emato-mammaria umana ed in misura minore dopo una singola dose.
Metabolismo
Il flunitrazepam è quasi completamente metabolizzato nell’organismo. Come principali metaboliti si formano il 7-amino-flunitrazepam e l’N-desmetil-flunitrazepam. Quest'ultimo è farmacologicamente attivo nell'uomo, ma più debole rispetto al flunitrazepam e le sue concentrazioni plasmatiche, ottenute allo stato stazionario con un dosaggio di 2 mg, sono inferiori alle concentrazioni minime attive per il metabolita.
Eliminazione
Entrambi i metaboliti sono escreti come glucuronidi in gran parte per via renale. Circa l'80% della sostanza marcata radioattivamente viene escreto nelle urine e il 10% nelle feci.
Il principale metabolita nelle urine è il 7-amino-flunitrazepam. Meno del 2% della dose viene escreta per via renale come sostanza immodificata e come l’N-desmetil-flunitrazepam.
L'emivita di eliminazione del flunitrazepam è compresa tra 16 e 35 ore. L'emivita di eliminazione del 7-amino-flunitrazepam è di 10-16 ore, quella dell’N-desmetil-flunitrazepam di 28 ore.
La clearance plasmatica totale è 120-140 ml al minuto.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Età
La farmacocinetica non è diversa nei pazienti anziani.
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale, dopo somministrazione ripetuta i metaboliti si accumulano in modo leggermente più marcato rispetto ai pazienti con una normale funzionalità renale. La dose deve quindi essere ridotta.
Dati preclinici
Cancerogenicità
Studi sulla cancerogenicità della durata di due anni sono stati effettuati su topi e ratti cui sono state somministrate dosi orali fino a 25 o 50 mg/kg/die. L'esame istopatologico di diversi campioni di tessuto provenienti dai due studi non ha mostrato alcuna prova evidente di un effetto cancerogeno del flunitrazepam.
Mutagenicità
Il flunitrazepam è stato studiato in una serie di test sulla genotossicità con batteri e mammiferi per verificare l’eventuale presenza di un effetto mutageno. Mentre con i batteri è stato riscontrato un effetto mutageno, i test in vitro e in vivo con cellule di mammifero non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti genotossici. L'effetto sui batteri viene classificato come non rilevante per le condizioni di esposizione nell'uomo.
Fertilità
Studi con ratti cui sono state somministrate dosi fino a 25 mg/kg/die non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità o sulle prime fasi embrionali di sviluppo.
Teratogenicità
Studi con ratti (dosaggio fino a 25 mg/kg/die), conigli (dosaggio fino a 5 mg/kg/die) e topi (dosaggio fino a 100 mg/kg/die) pur con dosi che conciliano il sonno non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno del flunitrazepam.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale.
Numero dell’omologazione
54959 (Swissmedic)
Confezioni
10 e 30 compresse rivestite con film da 1 mg (con linea di frattura, divisibile) [B]
Titolare dell'omologazione
CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
Stato dell’informazione
Ottobre 2023