Wellvone
GlaxoSmithKline AG
Composizione
Principi attivi
Atovaquone.
Sostanze ausiliarie
Alcool benzilico (50 mg/5 mL), gomma di xantano, polossamero 188, saccarina sodica (corrisponde a 0,95 mg/5 mL di sodio), aroma di frutta (composto da olio di arancia dolce, olio di arancia concentrato, glicole propilenico, alcool benzilico (0,66 mg/5 mL), vanillina, acetaldeide, amilacetato, etilbutirrato), acqua purificata.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
5 mL di sospensione orale contengono 750 mg di atovaquone.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Wellvone è indicato per:
·profilassi della polmonite da Pneumocystis (PCP, causata da Pneumocystis jirovecii, in passato denominato P. carinii) nei pazienti ipersensibili al cotrimossazolo.
L'esperienza clinica è limitata ai pazienti con infezione da HIV che presentano un rischio particolare di PCP (ad es. numero di linfociti CD4<200/mm2 o 15% del numero di linfociti, o con precedente episodio di PCP) e che sono anche ipersensibili al cotrimossazolo.
·Trattamento di una polmonite acuta lieve/moderata da Pneumocystis (PCP, causata da Pneumocystis jirovecii, in passato denominato P. carinii) (gradiente alveolo-arterioso di ossigeno [(A-a) DO2] ≤45 mmHg (6 kPa) e tensione arteriosa dell'ossigeno (PaO2) ≥60 mmHg (8 kPa) con respirazione in aria ambiente) in pazienti ipersensibili alla terapia con cotrimossazolo.
È necessario osservare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Posologia abituale negli adulti dai 18 anni d'età
Profilassi della polmonite da Pneumocystis (PCP)
La dose raccomandata è di 1500 mg 1 volta al giorno (che corrisponde a 2 misurini da 5 mL 1 volta al giorno) assieme a un pasto completo.
Durata della terapia: dei 986 pazienti che nell'ambito di studi clinici hanno ricevuto Wellvone sospensione per la profilassi della PCP, 473 sono stati trattati per oltre 6 mesi e 298 per oltre 12 mesi.
Trattamento della polmonite da Pneumocystis (PCP)
La dose raccomandata è di 750 mg 2 volte al giorno (che corrisponde a 1 misurino da 5 mL 2 volte al giorno) per 21 giorni.
La sospensione va assunta assieme a un pasto.
Nei pazienti con disturbi della deglutizione e che non sono in grado di assumere due pasti, può essere somministrata una dose giornaliera di 1500 mg (equivalente a 2 misurini da 5 mL una volta al giorno) assieme a un pasto, per 21 giorni.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Non sono stati ancora condotti studi su pazienti di età superiore ai 55 anni.
Nel trattamento dei pazienti anziani, si deve tenere particolarmente presente che in questa fascia d'età è spesso presente una funzionalità epatica limitata.
Bambini e adolescenti
L'efficacia clinica nei bambini non è stata valutata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche potenzialmente efficaci nei bambini (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Modo di somministrazione
È importante informare il paziente che l'intera dose di Wellvone deve essere assunta con il cibo. La presenza del cibo, soprattutto di alimenti ricchi di grassi, aumenta di 2-3 volte la biodisponibilità (cfr. «Farmacocinetica»).
La sospensione non va diluita.
Controindicazioni
Wellvone è controindicato in presenza di un'ipersensibilità nota all'atovaquone o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Reazioni cutanee gravi da farmaco
In pazienti trattati con atovaquone sono state segnalate reazioni cutanee gravi da farmaco (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), l'esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e l'eritema multiforme (EM).
Poiché le SCAR possono essere pericolose per la vita o mortali, se si manifestano segni e sintomi indicativi di SCAR, si deve interrompere immediatamente il trattamento con atovaquone e avviare un trattamento alternativo.
I pazienti in cui si sono verificate SCAR con l'uso di atovaquone non devono più ricevere atovaquone (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).
L'effetto di Wellvone non è stato valutato sistematicamente:
·nei pazienti che non rispondono ad altre terapie contro la PCP, o
·per il trattamento di una recidiva severa di PCP [(A-a) DO2 >45 mmHg (6 kPa)].
Un numero limitato di dati mostra un potenziale beneficio dell'atovaquone nei pazienti con PCP severa che non rispondono ad altre terapie contro la PCP.
L'associazione con rifampicina o rifabutina non può essere raccomandata (cfr. «Interazioni»).
Le esperienze finora acquisite dimostrano che Wellvone può essere somministrato anche nei bambini immunocompromessi. Tuttavia, sono disponibili solo studi sulla farmacocinetica e sulla sicurezza (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
L'assorbimento di atovaquone è limitato, ma può essere migliorato in modo significativo assumendo il medicamento con un pasto (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, nei pazienti che hanno difficoltà ad assumere Wellvone con il cibo, si deve prendere in considerazione un'altra opzione di trattamento. Una preesistente diarrea, invece, non agisce negativamente sulla biodisponibilità e sull'efficacia della terapia con Wellvone.
I pazienti con malattie polmonari devono essere sottoposti a un accurato accertamento di altre malattie oltre alla PCP e trattati di conseguenza. Non ci si deve aspettare che Wellvone sia una terapia efficace per una concomitante malattia batterica, virale, micobatterica o fungina.
Wellvone non è stato studiato specificamente nei pazienti di età superiore ai 55 anni e nei pazienti con grave insufficienza epatica o renale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
È importante che il trattamento di pazienti con gravi problemi di funzionalità epatica venga condotto con particolare attenzione e sotto controllo. In teoria, non sussiste alcun aumento del rischio nei pazienti con insufficienza renale.
L'alcool benzilico contenuto in Wellvone sospensione può causare reazioni allergiche.
Grandi quantità di alcool benzilico devono essere impiegate con cautela e solo se assolutamente necessario, specialmente nei pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa, a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 5 mL, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Siccome le esperienze disponibili sono ancora poche, le associazioni con Wellvone vanno attentamente valutate. Una terapia combinata con rifampicina o rifabutina riduce i livelli di atovaquone rispettivamente di oltre il 50% e il 34% e potrebbe, quindi, causare livelli plasmatici sub-terapeutici in alcuni pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'atovaquone riduce la clearance della rifampicina di circa il 20%. Il trattamento combinato con tetraciclina o metoclopramide mostra una significativa riduzione della concentrazione plasmatica dell'atovaquone; in attesa che questa possibile interazione venga ulteriormente accertata, queste associazioni devono essere impiegate con cautela.
Negli studi clinici con Wellvone, è stata associata una riduzione della concentrazione plasmatica dell'atovaquone (in media <3 µg/mL) anche nelle seguenti combinazioni: paracetamolo, benzodiazepine, aciclovir, oppiacei, cefalosporine, antidiarroici e lassativi. Non è noto il rapporto di causalità tra la variazione della concentrazione plasmatica dell'atovaquone e la somministrazione di queste sostanze.
La zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica dell'atovaquone. Al contrario, i dati farmacocinetici hanno dimostrato che l'atovaquone sembra ridurre il metabolismo della zidovudina a metabolita glucuronide (l'AUC allo stato stazionario della zidovudina aumenta del 33% e la concentrazione plasmatica massima del glucuronide diminuisce del 19%).
La farmacocinetica dell'atovaquone non viene influenzata dalla somministrazione concomitante di didanosina (ddI). Tuttavia, si può osservare una riduzione del 24% dell'AUC della didanosina, mentre gli altri parametri farmacocinetici della didanosina rimangono invariati. La comparsa di interazioni clinicamente rilevanti tra atovaquone e ddI è quindi improbabile.
L'interazione dell'atovaquone con la zalcitabina (ddC) non è stata studiata. Tuttavia, le interazioni farmacocinetiche tra la zalcitabina (ddC) e l'atovaquone sono improbabili, perché le due sostanze vengono metabolizzate solo in piccola parte nell'organismo umano ed eliminate in modi diversi.
La somministrazione concomitante di atovaquone e indinavir porta a una riduzione della Cmin di indinavir (riduzione del 23%: IC 90% 8-35%). La prescrizione di atovaquone + indinavir deve essere effettuata con cautela a causa della riduzione della Cmin di indinavir.
Negli studi clinici, le seguenti associazioni non hanno causato alcuna variazione nella concentrazione plasmatica allo stato stazionario dell'atovaquone: fluconazolo, clotrimazolo, ketoconazolo, antiacidi, corticosteroidi (sistemici), medicamenti antinfiammatori non steroidei, antiemetici (eccetto metoclopramide) e antagonisti dei recettori H2.
Siccome l'atovaquone presenta un elevato legame alle proteine, l'associazione di Wellvone con altre sostanze con elevato legame alle proteine con un ristretto spettro terapeutico va impiegata con cautela. In vitro non è presente alcuna interazione a livello di legame alle proteine plasmatiche tra atovaquone e chinina, fenitoina, warfarin, sulfametossazolo, indometacina o diazepam.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I test sulla riproduzione negli animali da laboratorio non hanno mostrato alcun segno di teratogenicità.
Gli studi sul coniglio a dosi comprese tra 600 e 1200 mg/kg hanno mostrato sia effetti sulla madre sia effetti embriotossici. A queste dosi, si sono osservati effetti tossici sulla madre, quali perdita di peso, riduzione dell'assunzione di cibo e aborto, accompagnati da una riduzione del peso fetale e della lunghezza del feto. Non si sono osservati effetti teratogeni neanche a dosi tossiche per la madre.
Non sono disponibili esperienze sufficienti sull'uso dell'atovaquone nella donna in gravidanza. Pertanto, l'atovaquone non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
In uno studio sul ratto, la concentrazione di atovaquone nel latte era il 30% della concentrazione nel plasma materno.
Non è noto se l'atovaquone passi nel latte materno umano e quindi l'allattamento al seno non è raccomandato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Siccome i pazienti partecipanti agli studi su Wellvone hanno spesso sofferto di complicanze della loro malattia da HIV, è spesso difficile stabilire una relazione causale tra effetti collaterali e atovaquone.
Sebbene non sia disponibile una vasta esperienza, sembra che gli effetti indesiderati osservati nei bambini non differiscano significativamente da quelli osservati negli adulti trattati con Wellvone.
Per la classificazione delle frequenze, è stata utilizzata la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia, neutropenia.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni di ipersensibilità comprendenti angioedema, broncospasmo e sensazione di costrizione alla gola.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iponatriemia.
Raro: aumento dei livelli di amilasi.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, insonnia.
Patologie gastrointestinali
Molto comune (14%): nausea.
Comune: diarrea, vomito.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune (19%): esantema.
Molto raro: esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non nota: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: febbre.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Le esperienze sono troppo limitate per poter prevedere le conseguenze di un sovradosaggio di atovaquone o proporre una terapia specifica. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e, se necessario, trattato in maniera sintomatica.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
P01AX06
Meccanismo d'azione
L'atovaquone appartiene a una nuova classe terapeutica con un nuovo meccanismo d'azione. È un inibitore selettivo e potente del trasporto degli elettroni nei mitocondri eucariotici in alcuni protozoi parassiti. Il sito d'azione sembra essere il complesso del citocromo bc1 (complesso III). L'effetto metabolico effettivo di un tale blocco è verosimilmente l'inibizione della sintesi degli acidi nucleici e dell'acido adenosintrifosforico.
Farmacodinamica
Microbiologia
L'atovaquone presenta una forte attività contro i protozoi in vitro e nei modelli animali, in particolare contro i protozoi parassiti Pneumocystis jirovecii (IC50 0,3-3,0 µM), Toxoplasma gondii (IC50 0,002-0,2 µM) e plasmodi, ad esempio P. falciparum (IC50 0,7-4,3 nM).
Efficacia clinica
Sono stati effettuati due studi comparativi in aperto in cui sono stati inclusi pazienti con infezione da HIV e pazienti ipersensibili al cotrimossazolo.
In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, i pazienti hanno ricevuto Wellvone sospensione 1500 mg 1 volta al giorno (n=175), Wellvone sospensione 750 mg 1 volta al giorno (n=188) o pentamidina per via inalatoria 300 mg al mese (n=186). Il 18% dei pazienti che hanno ricevuto Wellvone sospensione 1500 mg 1 volta al giorno si è ammalato di PCP durante o entro 30 giorni dalla fine del trattamento, rispetto al 23% in trattamento con Wellvone sospensione 750 mg 1 volta al giorno e al 17% in terapia con inalazione di pentamidina.
Il «rischio relativo» di comparsa di una PCP per la popolazione ITT durante il trattamento con atovaquone (1500 mg/giorno o 750 mg/giorno) rispetto alla pentamidina è stato rispettivamente di 1,26 (IC 95% = 0,78-2,03) e di 1,41 (IC 95% = 0,90-2,22). Questa differenza non era statisticamente significativa. La frequenza complessiva degli eventi indesiderati è risultata simile in tutti e tre i gruppi di trattamento. I pazienti trattati con Wellvone sospensione 1500 mg (25%; p≤0,001) e Wellvone sospensione 750 mg (16%; p=0,007) hanno interrotto la terapia più spesso a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti trattati con inalazioni di pentamidina (7%). Gli eventi indesiderati più frequenti che hanno portato all'interruzione del trattamento con Wellvone sospensione sono stati eruzioni cutanee (6%), diarrea (4%) e nausea (3%) e con pentamidina broncospasmo (2%). Non c'è stata alcuna differenza nel tasso di mortalità fra i tre gruppi di trattamento.
In un altro studio comparativo in aperto, randomizzato, i pazienti sono stati trattati con Wellvone sospensione 1500 mg 1 volta al giorno (n=536) o con dapsone 100 mg 1 volta al giorno (n=521). L'analisi della popolazione ITT ha mostrato che il 22,3% dei pazienti che avevano ricevuto Wellvone sospensione 1500 mg 1 volta al giorno ha sviluppato una PCP durante o entro 30 giorni dalla fine del trattamento, rispetto al 25,9% dei pazienti che avevano ricevuto dapsone 100 mg 1 volta al giorno. Questa differenza non era statisticamente significativa (RR=0,83, IC 95% = 0,65-1,06). Reazioni di ipersensibilità e anemia sono comparse più frequentemente con il dapsone, mentre i disturbi del tratto gastrointestinale superiore e la diarrea erano più frequenti con Wellvone. Non c'è stata alcuna differenza significativa nel tasso di mortalità tra i due trattamenti.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'atovaquone è una sostanza molto lipofila, con bassa idrosolubilità. La biodisponibilità media assoluta di una singola dose da 750 mg di atovaquone in sospensione, assunta con il cibo, è del 47%. La biodisponibilità assoluta mostra una relativa riduzione a dosi singole superiori a 750 mg e una notevole variazione individuale.
La biodisponibilità assoluta dell'atovaquone può essere notevolmente migliorata dall'assunzione contemporanea di cibo. Nei volontari sani, la biodisponibilità è aumentata di 2-3 volte dopo una colazione standard (23 g di grassi, 610 kcal.) con una successiva dose di 750 mg di atovaquone. Il valore medio (± DS) dell'area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica/tempo dell'atovaquone è aumentato di 2,5 volte e la Cmax media di 3,4 volte. L'AUC media (± DS) era di 324,3 ± 115,0 µg/mL x h a stomaco vuoto e 800,6 ± 319,8 µg/mL x h dopo assunzione di cibo.
Distribuzione
Le concentrazioni medie allo stato stazionario superiori a 15 µg/mL promettono un'elevata percentuale di successo (>90%).
In uno studio sulla sicurezza e sulla farmacocinetica, in cui dei pazienti con PCP sono stati trattati con 750 mg di Wellvone sospensione due volte al giorno ai pasti, la concentrazione plasmatica media allo stato stazionario era di 22,0 ± 10,1 µg/mL. Con la somministrazione giornaliera di una singola dose da 1500 mg, la concentrazione plasmatica media allo stato stazionario era di 17,7 µg/mL.
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vdss) dell'atovaquone allo stato stazionario è di 0,6 ± 0,17 l/kg.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 99%.
Metabolismo
Nei volontari sani, non vi è alcun segno che la sostanza venga metabolizzata.
Eliminazione
Solo una piccola quantità di atovaquone viene eliminata con le urine, mentre una grande quantità (>90%) viene eliminata immutata con le feci. La via di eliminazione più importante è probabilmente l'escrezione biliare.
Nei volontari sani e nei malati di AIDS, l'atovaquone presenta un'emivita di 2 o 3 giorni.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti con infezione da HIV
Uno studio con atovaquone e indinavir è stato condotto su 24 volontari. La Cmax e l'AUC dell'atovaquone erano aumentate rispettivamente del 14% e dell'11%. Le concentrazioni plasmatiche dell'indinavir non sono state influenzate significativamente. Non sono disponibili studi sull'interazione farmacocinetica con altri inibitori della proteasi.
Pazienti anziani e disturbi della funzionalità epatica e renale
Wellvone non è stato studiato specificamente nei pazienti sopra i 55 anni e nei pazienti con severa insufficienza epatica o renale.
Bambini e adolescenti
Uno studio con aumento graduale della dose nei bambini con infezione da HIV a rischio di PCP indica che la farmacocinetica dell'atovaquone dipende dall'età.
Dopo la somministrazione di 30 mg/kg di PC al giorno con il cibo, si sono misurate concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario superiori a 15 µg/mL nei bambini da 1 a 3 mesi e da 2 a 12 anni (27,8 ± 5,8 µg/mL nei bambini da 1 a 3 mesi e 37,1 ± 10,9 µg/mL nei bambini da 2 a 12 anni).
Per raggiungere questa concentrazione (15,4 ± 6,6 µg/mL) nei bambini da 3 a 24 mesi è stata necessaria una dose di 45 mg/kg di PC al giorno.
Dati preclinici
Gli studi dell'oncogenicità sul topo hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari, senza determinazione del «No Adverse Effect Level», cioè della dose massima alla quale questo effetto indesiderato non è stato ancora osservato.
Gli studi sul ratto non hanno dato risultati comparabili e i test di mutagenicità condotti sono risultati negativi.
I risultati sembrano essere riconducibili a una sensibilità propria del topo e sono considerati clinicamente irrilevanti.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare il medicamento a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
53563 (Swissmedic).
Confezioni
Wellvone sospensione orale da 750 mg/5 mL: 210 mL (con misurino); A
Titolare dell’omologazione
GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Dicembre 2025.