Vagirux® 10 Microgrammi

Composizione

Principi attivi

Estradiolum hemihydricum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum 6000.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse vaginali.

Ogni compressa vaginale contiene 10 µg di estradiolo (Estradiolum hemihydricum).

Le compresse vaginali sono bianche, rotonde, con film di rivestimento, con una "E" impressa su un lato e lisce dall'altro.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento dell'atrofia vaginale da carenza di estrogeni nelle donne in post-menopausa.

L’esperienza terapeutica è limitata nelle donne al di sopra dei 65 anni.

Posologia/impiego

Vagirux 10 µg compresse vaginali vengono somministrate per via intravaginale utilizzando un applicatore.

Avvio della terapia:

1 compressa vaginale al giorno per due settimane.

Terapia di mantenimento:

1 compressa vaginale due volte a settimana.

Si può iniziare il trattamento in un giorno qualsiasi.

Sia per l’inizio sia per la prosecuzione di un trattamento dei sintomi post-menopausali va impiegata la dose più bassa per il più breve tempo possibile (vedere anche “Avvertenze e misure precauzionali”).

Se si dimentica una dose, recuperarla il prima possibile. Evitare di assumere una doppia dose.

Vagirux 10 µg è impiegato come terapia estrogenica locale e può essere utilizzato sia nelle donne isterectomizzate sia in donne non isterectomizzate. Le infezioni vaginali devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Vagirux 10 µg.

Modo di somministrazione

Vagirux 10 μg viene somministrato per via intravaginale utilizzando un applicatore.

1. L'applicatore viene rimosso dalla sua pellicola sigillante.

2. Tenere fermo il tubo e tirare lo stantuffo dell'applicatore finché non si arresta. Prelevare la compressa vaginale dal blister e inserirla stabilmente nel supporto (estremità larga) del tubo dell'applicatore.

3. Introdurre l’applicatore nella vagina fino a quando non si avverte una resistenza (8-10 cm)

4. Rilasciare quindi la compressa vaginale spingendo lo stantuffo.

5. Dopo ogni utilizzo, l’applicatore deve essere pulito secondo la procedura seguente:

- Estrarre lo stantuffo dall’applicatore

- Pulire tubo e stantuffo con sapone neutro, quindi sciacquare abbondantemente con acqua calda del rubinetto (sia la superficie interna sia esterna del tubo)

- Rimuovere eventuale acqua residua da tubo e stantuffo scuotendoli un po’.

- Far asciugare all'aria tubo e stantuffo su una superficie pulita, ad es. su carta assorbente.

- Reinserire lo stantuffo nel tubo dell'applicatore preparandolo per l’uso successivo.

L’applicatore può essere utilizzato fino a 24 volte. Il dispositivo viene poi smaltito nei rifiuti domestici.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziane

L’adeguamento della dose in base all’età non è necessario.

Bambine e adolescenti

Nessuna indicazione per questa fascia di età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Vagirux 10 μg non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Tuttavia, a causa della bassa esposizione sistemica con l’applicazione vaginale del prodotto, non dovrebbe essere necessario nessun aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Vagirux 10 μg non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Vagirux 10 μg è controindicato nelle donne affette da gravi patologie epatiche.

Controindicazioni

·carcinoma mammario attuale o pregresso oppure sospetto di carcinoma mammario

·tumori maligni attuali o pregressi correlati agli ormoni sessuali, o sospetto di tali tumori (ad es. carcinoma dell’endometrio)

·iperplasia endometriale non trattata

·emorragia genitale non chiarita

·malattie tromboemboliche venose attuali o pregresse (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

·malattie tromboemboliche arteriose attuali o recenti (ad es. angina pectoris, infarto del miocardio, ictus)

·trombofilia nota (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina)

·epatopatia acuta o anamnesi di malattia epatica (fino a normalizzazione delle prove di funzionalità epatica)

·porfiria

·gravidanza, allattamento

·ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie

Avvertenze e misure precauzionali

La terapia di sostituzione ormonale (TOS) deve essere avviata solo per il trattamento dei sintomi post-menopausali che influiscono sulla qualità della vita. I benefici e i rischi devono essere attentamente soppesati per ogni singolo caso almeno una volta l'anno e la TOS deve essere proseguita solo finché i benefici sono maggiori dei rischi.

Esami medici

Ogni TOS deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un esame ginecologico approfondito (ghiandole mammarie incluse). Analogamente deve essere considerata l'anamnesi personale e familiare. Durante il trattamento si raccomanda di eseguire controlli regolari, la cui tipologia e frequenza devono dipendere dalla situazione di rischio individuale della paziente.

Motivi che giustificano l'immediata sospensione del trattamento

La terapia deve essere sospesa qualora si manifesti una controindicazione, e nelle seguenti situazioni:

·sintomi o sospetto di evento tromboembolico venoso o arterioso; tra i sintomi vi sono:

·esordio di cefalea di tipo emicranico o aumento della frequenza di cefalee di intensità insolita;

·improvvisi disturbi della vista o dell'udito

·aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa

·ittero o peggioramento della funzione epatica

·gravidanza

Circostanze cliniche che richiedono ulteriori controlli

Se è presente una delle seguenti condizioni o patologie, se pregressa e/o si è aggravata durante la gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Bisogna tener presente che le condizioni o le patologie di seguito riportate possono recidivare o aggravarsi durante un trattamento sistemico con estrogeni, in particolare:

·fattori di rischio di tumori correlati agli ormoni sessuali quali familiarità di primo grado di carcinoma mammario

·anamnesi di iperplasia endometriale (vedere di seguito)

·leiomiomi o endometriosi

·anamnesi di tromboembolie, o presenza di fattori di rischio per tali disturbi (vedere di seguito)

·emicrania o (forte) cefalea

·ipertensione

·diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

·dislipidemia

·disturbi epatici (ad es. adenomi epatici)

·colelitiasi

·asma

·epilessia

·lupus eritematoso sistemico

·otosclerosi

Di seguito vengono descritti i rischi osservati a fronte di una terapia estrogenica sostitutiva con preparati sistemici. Non è noto in che misura queste avvertenze e precauzioni possano essere applicabili a un preparato a basso dosaggio applicato per via topica con solo un basso assorbimento sistemico come Vagirux 10 µg. Esse, tuttavia, dovrebbero essere tenute sotto controllo soprattutto in caso di uso prolungato o ripetuto di Vagirux 10 µg.

Iperplasia dell'endometrio e cancro endometriale

Il rischio di iperplasia dell'endometrio e cancro endometriale aumenta nelle donne non isterectomizzate se per periodi prolungati assumono estrogeni in monoterapia. Studi epidemiologici hanno rilevato un aumento del rischio assoluto di cancro dell’endometrio, da 5 a 55 casi in più ogni 1.000 donne per la fascia di età 50-65 anni, a seconda della durata e del dosaggio della terapia a base di soli estrogeni. Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.

Durante il trattamento, in particolare nella fase iniziale con la somministrazione quotidiana di Vagirux 10 µg, è possibile un assorbimento sistemico minimo. Tuttavia, poiché il livello di estradiolo nel plasma di solito non supera i normali valori post-menopausali, la somministrazione di un progestinico non è raccomandata.

Le pazienti non isterectomizzate con sanguinamenti anomali senza una causa nota o sottoposte a una precedente monoterapia estrogenica per via orale devono essere attentamente visitate prima di avviare la terapia con Vagirux 10 µg per escludere la presenza di cancro endometriale o di un’iperstimolazione dell’endometrio.

Di norma, la terapia sostitutiva estrogenica non dovrebbe essere prescritta per più di un anno senza che la paziente venga sottoposta ad esame annuale generale e ginecologico. Qualora si verifichino fenomeni quali sanguinamenti o spotting in una qualunque fase della terapia, è necessario effettuare un’indagine sulla paziente per escludere una degenerazione maligna dell'endometrio. Tale indagine può comprendere una biopsia endometriale.

Si consiglia alla paziente di rivolgersi al proprio medico se dovessero manifestarsi emorragie anche lievi nel corso del trattamento con Vagirux 10 µg.

Le pazienti con anamnesi di endometriosi devono essere trattate con cautela poiché una monoterapia estrogenica può condurre alla formazione di lesioni precancerose o cancerose in presenza di focolai endometriosici persistenti.

Rischio di cancro al seno

La terapia estrogenica sistemica può aumentare il rischio di carcinoma mammario. Nel caso di Vagirux 10 µg, la somministrazione per via vaginale e il basso dosaggio di estradiolo rendono tale rischio meno probabile.

Tuttavia, tutte le donne dovrebbero sottoporsi a visite senologiche annuali da parte del medico e ad autoesami mensili del seno prima di iniziare la TOS e durante il trattamento. Le pazienti devono essere informate sui cambiamenti del seno da segnalare al medico.

Non è ancora noto se l'uso vaginale di estrogeni a basso dosaggio possa aumentare il rischio di recidiva nelle pazienti con un precedente carcinoma mammario.

Rischio di cancro dell’ovaio

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la terapia ormonale sostitutiva può essere associata ad un aumentato rischio di sviluppare il tumore epiteliale dell’ovaio. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia in relazione alla terapia a base di soli estrogeni sia alla TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo con l'uso prolungato (cioè almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (prendendo in considerazione un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha riscontrato questa correlazione con la durata del trattamento.

Nello studio prospettico, randomizzato e controllato verso placebo WHI, si è osservato un aumento del rischio statisticamente non significativo [HR 1,41; 95% IC 0,75-2,66].

Poiché il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro al seno, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che fanno uso della TOS o l’hanno sospesa da poco è minimo.

Malattie coronariche (CHD)

Ampi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto favorevole della TOS nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari. Lo studio WHI ha rilevato un leggero aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne di età superiore ai 60 anni in trattamento con TOS estro-progestinica combinata.

Per le donne isterectomizzate che assumono una terapia a base di soli estrogeni, tuttavia, non è stato rilevato un effetto significativo sul rischio cardiovascolare.

Ictus ischemico

In un sottogruppo del WHI, n=10.739 donne isterectomizzate di età compresa tra i 50 e 79 anni sono state sottoposte o a monoterapia con estrogeni-coniugati equini (0,625 mg/die) o hanno ricevuto il placebo. Il periodo medio di osservazione è stato di 6,8 anni. Con la TOS si è riscontrato un aumentato rischio di ictus cerebrovascolare (rischio relativo 1,39 [95% IC 1,10-1,77]). L'aumento del rischio si è reso evidente dopo il primo anno di trattamento, persistendo nella fase successiva del trattamento.

Il rischio relativo non cambia con l’età o il momento in cui si raggiunge la menopausa. Ad ogni modo, poiché il rischio di ictus ai livelli iniziali è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle pazienti in trattamento con TOS aumenta con l’avanzare dell’età.

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata ad un rischio elevato di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi randomizzati controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno rilevato un aumento del rischio da 2 a 3 volte nelle donne che facevano uso di TOS rispetto alle donne che non si erano mai sottoposte a questo trattamento. La possibilità che si verifichi tale evento è più alta nel primo anno di TOS.

Lo studio WHI ha dimostrato che le donne che ricevevano giornalmente estrogeni equini coniugati, riportavano un rischio maggiore di TEV rispetto al braccio placebo. Questo valeva tendenzialmente anche per il gruppo trattato con terapia a base di soli estrogeni. In questi casi il rischio relativo di sviluppare una trombosi venosa profonda era di 1,47 [95% IC 0,87-2,47] e di 1,34 rispetto all’embolia polmonare [95% IC 0,70-2,55]. Nelle donne trattate con terapia a base di soli estrogeni, sono stati riportati 30 TEV per 10.000 anni-donna rispetto ai 22 casi tra le donne non trattate.

Per le non utilizzatrici, l’incidenza di TEV su un periodo di 5 anni era di 3 casi su 1.000 donne nella fascia di età 50-59 anni e 8 su 1.000 donne nella fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane sottoposte a TOS per 5 anni, sono stati riportati da 2 a 6 casi addizionali di TEV per la fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 casi addizionali per la fascia di età 60-69 anni su 1.000 donne.

Se compaiono sintomi o se si sospetta la presenza di un evento tromboembolico, il preparato deve essere immediatamente sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il proprio medico se avvertono sintomi potenziali di TEV (soprattutto edema dolorante ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea). Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere accuratamente monitorate. Eventualmente devono essere prese in considerazione altre terapie. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell’utilizzo della TOS.

I fattori di rischio per la TEV comprendono storia personale o familiare di malattie tromboemboliche (soprattutto TEV in giovane età di genitori o fratelli), fumo, grave obesità (Indice Massa Corporea >30 kg/m2), neoplasie maligne e lupus eritematoso sistemico. Il rischio di tromboembolismo venoso aumenta con l’avanzare dell’età.

Un’anamnesi con aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere una predisposizione a fenomeni trombofilici. In pazienti con questa diagnosi l'uso di TOS è controindicato.

Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori. Nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, deve essere prestata un'attenzione scrupolosa all'applicazione di misure di profilassi atte a prevenire la TEV conseguente ad intervento chirurgico. In particolare, per gli interventi chirurgici condotti nella zona addominale o agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione una sospensione della TOS 4-6 settimane prima dell'intervento. La terapia può essere ripresa solo quando la donna avrà recuperato completamente la mobilità.

Altre precauzioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi; pertanto, le pazienti affette da malattia cardiaca o con alterata funzione renale dovrebbero essere attentamente monitorate durante le prime settimane di trattamento. Gli estrogeni somministrati per via esogena possono innescare o aggravare i sintomi di angioedema ereditario e acquisito.

Non ci sono indicatori di un miglioramento delle funzioni cognitive in TOS. Vi è qualche evidenza di un aumento del rischio di probabile demenza in donne che abbiano iniziato una TOS combinata sistemica (estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato) dopo i 65 anni. Non è noto in che misura questi risultati possano essere sovrapponibili anche a donne più giovani in post-menopausa o a preparati TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione.

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente (specialmente con un'anamnesi familiare positiva per tale condizione), in rari casi è stato riportato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici durante la terapia a base di estrogeni, associabile ad un maggior rischio di sviluppare pancreatiti. Queste donne devono perciò essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia ormonale sostitutiva.

Le infezioni vaginali vanno trattate prima di iniziare la terapia con Vagirux 10 µg.

L'applicatore intravaginale può causare modesti traumi locali, specialmente in donne con grave atrofia vaginale.

Qualora si utilizzino in contemporanea prodotti in lattice quali i profilattici, gli eccipienti contenuti nel farmaco (ad es. gli stearati) possono ridurne la resistenza all lacerazione e quindi compromettere la sicurezza di questi prodotti.

Interazioni

A seguito del basso contenuto di estradiolo in Vagirux 10 µg e della modalità di applicazione locale, sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti.

Il metabolismo degli estrogeni può essere accelerato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto inducente sugli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico il citocromo P450, con conseguente possibile riduzione della loro effic-acia. Fra questi ad esempio barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidon, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Ritonavir, amprenavir, nelfinavir e telaprevir mostrano pure proprietà inducenti quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L’impiego di Vagirux 10 µg è controindicato durante la gravidanza. Se resta incinta o sospetta una gravidanza nel corso del trattamento con Vagirux 10 µg, sospenda immediatamente la terapia e consulti il medico.

Esistono prove di rischi fetali sulla base di studi condotti sugli animali. Tuttavia, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi sull'esposizione casuale del feto agli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o embriototossico.

Allattamento

Vagirux 10 µg non va somministrato durante l’allattamento, poiché la produzione di latte potrebbe essere ridotta e la qualità alterata. Piccole quantità di sostanza attiva potrebbero passare nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi al riguardo. Non vi sono informazioni riguardanti effetti indesiderati della TOS sulla capacità di condurre veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Oltre 673 pazienti, di cui oltre 497 per un periodo superiore a 52 settimane, sono state trattate con compresse vaginali di estradiolo 10 µg nell’ambito di studi clinici.

Effetti indesiderati correlati agli estrogeni quali mastodinia, edema periferico e sanguinamento postmenopausale sono stati riportati molto di rado durante la somministrazione di estradiolo 10 µg compresse vaginali (con una frequenza paragonabile a quella del placebo) e si sono verificati in particolare all'inizio del trattamento.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati nei 3 studi clinici e/o durante la sorveglianza del mercato con l'impiego di Vagifem 10 µg, classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA.

La frequenza secondo la seguente convenzione: Comune: (≥1/100, <1/10); non comune: (≥1/1000, <1/100); raro: (≥1/10'000, <1/1000); molto raro: (<1/10'000), non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato; la frequenza esatta non può essere stimata).

Infezioni e infestazioni

Non comune: micosi della vagina

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Non nota: carcinoma mammario

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità generalizzate (per es. reazione/shock anafilattica/o)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento ponderale

Non nota: ritenzione idrica

Disturbi psichiatrici

Non nota: insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee

Non nota: esacerbazione dell'emicrania

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore, aumento della pressione sanguigna

Non nota: trombosi venosa profonda

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale

Non comune: nausea

Non nota: diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzioni cutanee

Non nota: prurito, orticaria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: secrezione vaginale, sanguinamento vaginale, altri fastidi alla vagina

Molto raro: tensione mammaria

Non nota: reazioni allergiche locali (come eritema o rash cutaneo), prurito genitale, dolore/bruciore vulvovaginale; lievi traumi locali causati dall'applicatore

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: edema periferico

In relazione al trattamento con estrogeni sistemici, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (sui rischi gravi di una TOS vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali»):

Iperplasia dell'endometrio, alterazioni della libido, depressione, crisi convulsive, , probabile demenza (in caso di utilizzo di una TOS in donne di età superiore ai 65 anni;), infarto miocardico, insufficienza cardiaca, apoplessia, peggioramento dell’asma, flatulenze, dispepsia, vomito, patologie della colecisti, cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, sensibilità mammaria, dolore al seno, ingrossamento del seno, aumento delle dimensioni dei miomi uterini.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Vagirux 10 µg è destinato all'uso topico intravaginale. Il dosaggio di estradiolo è molto basso. Per questo un sovradosaggio risulta alquanto improbabile. Qualora si dovesse verificare, è necessario effettuare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03CA03

Meccanismo d’azione/farmacodinamica

Il principio attivo, il 17-β-estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano.

Il 17β-estradiolo induce e mantiene le caratteristiche sessuali femminili primarie e secondarie. L'effetto biologico del 17β-estradiolo si esplica attraverso una serie di recettori degli estrogeni specifici. Il complesso dei recettori steroidei si lega al DNA delle cellule e induce la sintesi di proteine specifiche.

La maturazione dell’epitelio vaginale dipende dagli estrogeni. Gli estrogeni aumentano il numero di cellule superficiali e intermedie e riducono il numero di cellule basali nello striscio vaginale. Gli estrogeni mantengono il pH vaginale nell’intervallo della norma (4,5), potenziando la normale flora batterica.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Estradiolo 10 µg compresse vaginali per il trattamento dei sintomi dell'atrofia vaginale post-menopausale sono state esaminate in uno studio multicentrico di 12 mesi, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato verso placebo, su n=309 pazienti. Dopo 12 settimane di trattamento con estradiolo 10 µg compresse vaginali, i tre endpoint primari rispetto all'inizio dello studio sono migliorati significativamente rispetto al placebo: indice di maturazione vaginale, normalizzazione del valore del pH vaginale e attenuazione dei sintomi urogenitali moderati/gravi considerati più fastidiosi dalle pazienti.

Sicurezza clinica

La sicurezza endometriale delle compresse vaginali di estradiolo 10 µg è stata valutata nello studio precedentemente citato e in un secondo studio multicentrico aperto. In totale su 386 donne sono state effettuate biopsie endometriali all'inizio e alla fine di un trattamento di 52 settimane. L’iperplasia e/o il carcinoma si sono verificati con un’incidenza dello 0,52% [95% IC 0,06, 1,86%], valore che non suggerisce un aumento del rischio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via vaginale, l'estradiolo viene assorbito bypassando il metabolismo di primo passaggio. Si ottiene in tal modo solo un basso livello di esposizione sistemica. Dopo una dose singola di estradiolo compresse vaginali da 10 µg, la C_max era 23,35 pg/ml, la C_ave (0-24 h) era 9,39 pg/ml e l'AUC 225,35 pg*h/ml. La concentrazione plasmatica media di estradiolo è stata in ogni caso aumentata rispetto ai valori iniziali, ma è rimasta entro il range fisiologico post-menopausale per l'intero periodo di trattamento di 12 settimane. Non è stato riscontrato alcun accumulo rilevante né per l'estradiolo né per i metaboliti estrone ed estrone solfato.

Distribuzione

La distribuzione dell'estradiolo esogeno è simile a quella dell'estradiolo endogeno. Gli estrogeni vengono distribuiti in tutto il corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali.

L'estradiolo ha un legame proteico del 98%. Il 61% del legame è con l'albumina e il 37% con la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. La conversione metabolica avviene principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile nel suo metabolita attivo estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Nelle donne in post-menopausa, una proporzione non trascurabile dell'estrogeno circolante è sotto forma di coniugati di solfato, in particolare come estrone solfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di ulteriori estrogeni attivi.

Eliminazione

L'estradiolo, l'estrone e l'estriolo vengono escreti con l'urina sotto forma di glucuronidi e solfati. L'emivita di eliminazione è di circa 18 ore. L'estradiolo e i suoi metaboliti sono soggetti a un ciclo enteroepatico.

Dati preclinici

Studi preclinici con esposizione sistemica all'estradiolo sulla tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno fornito indicazioni chiare di rischi particolari per l'uomo, sebbene studi epidemiologici come quelli su animali con estradiolo abbiano dimostrato un aumentato rischio di cancerogenicità. Sulle cavie, anche basse dosi di estradiolo somministrato per via sistemica hanno evidenziato un effetto embrioletale e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. Studi tossicologici sulla riproduzione condotti su ratti, topi e conigli non hanno fornito alcuna prova di un effetto teratogeno. Per gli esiti sugli esseri umani, vedere “Gravidanza/allattamento".

Non è noto quanto questo sia applicabile a una terapia locale.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine leganti e della frazione lipidica/lipoproteica, i parametri del metabolismo dei carboidrati, la coagulazione e la fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30ºC.

Conservare il blister nella scatola originale per proteggere il medicamento dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini

Numero dell’omologazione

67823(Swissmedic).

Confezioni

Le compresse vaginali di Vagirux sono confezionate in blister in PVC / PVDC / alluminio.

I blister sono confezionati in scatole di cartone e sono accompagnati da applicatori, racchiusi separatamente in una pellicola.

Una confezione con un applicatore: 18 [B]

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Svizzera) SA, Ginevra

Stato dell’informazione

Dicembre 2023.