BETMIGA™
Composizione
Principi attivi
Mirabegron
Sostanze ausiliarie
Macrogol 2'000'000, macrogol 8'000, idrossipropilcellulosa (E463), butilidrossitoluene (E321), magnesio stearato (E572), ipromellosa (E464), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172, presente solo nelle compresse da 25 mg).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 25 mg o 50 mg di mirabegron.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Trattamento sintomatico della vescica iperattiva (overactive bladder, OAB) con sintomi di aumentata frequenza della minzione, tenesmo vescicale e/o incontinenza da urgenza.
Posologia/impiego
La dose iniziale consigliata è di 25 mg, da assumere una volta al giorno, con o senza cibo. L’efficacia si riscontra generalmente entro otto settimane. In funzione del livello di efficacia e tolleranza individuali, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno.
La compressa di BETMIGA deve essere assunta una volta al giorno con liquidi, ingerita intera e non deve essere masticata, divisa o spezzata a causa del rischio di effetti sul sistema di rilascio del medicamento e conseguenti alterazioni della sua farmacocinetica. Può essere assunta con o senza cibo.
Non vi sono finora dati disponibili in merito alla sicurezza e ed efficacia di un trattamento combinato della vescica iperattiva con mirabegron e un anticolinergico. Pertanto si sconsiglia di combinarla con un anticolinergico.
Raccomandazioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzione epatica
In pazienti con disturbi della funzione epatica lievi (Child-Pugh classe A) non è necessario un aggiustamento della dose. In pazienti con disturbi della funzione epatica moderati (Child-Pugh B) non deve essere superata la dose di 25 mg una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»). In pazienti con disturbi della funzione epatica gravi (Child-Pugh C) BETMIGA non è stata valutata; l’impiego in questa popolazione è pertanto sconsigliato.
Pazienti con disturbi della funzione renale
In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-89 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) non deve essere superata la dose di 25 mg al giorno (vedere «Farmacocinetica»). In pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <15 ml/min o pazienti che necessitano di emodialisi) l’impiego di BETMIGA è sconsigliato.
Pazienti anziani
Non è necessario adeguare la dose in base all’età (vedere «Farmacocinetica»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di BETMIGA sono state valutate esclusivamente in pazienti con almeno 18 anni di età. BETMIGA non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.
Trattamento concomitante con gli inibitori del CYP3A4
In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Child-Pugh A) in trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo, claritromicina, eritromicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, succo di pompelmo), la dose massima raccomandata è 25 mg di BETMIGA una volta al giorno. In pazienti con insufficienza renale grave e in pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) in trattamento concomitante con un inibitore del CYP3A4 forte o moderato l’impiego di BETMIGA è sconsigliato.
Trattamento concomitante con induttori del CYP3A4
In pazienti con normale funzione epatica e renale in trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) può essere introdotto il trattamento con 50 mg di BETMIGA una volta al giorno. Anche per questi pazienti la dose giornaliera massima resta tuttavia 50 mg al giorno.
Controindicazioni
Ipersensibilità a mirabegron o ad uno degli eccipienti.
Avvertenze e misure precauzionali
Pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito
Si raccomanda cautela nell’uso di BETMIGA nei pazienti con rischio di prolungamento dell’intervallo QT (ad es. noto prolungamento dell’intervallo QT in anamnesi, ipokaliemia, bradicardia o concomitante somministrazione di medicamenti noti per prolungare l’intervallo QT) (vedere «Proprietà/Effetti»).
Reazioni di ipersensibilità
Nell’ambito degli studi clinici condotti sono state riportate reazioni immunologiche di tipo ritardato nei pazienti in trattamento con mirabegron. Trattasi in prevalenza di manifestazioni cutanee (ad es. eruzioni cutanee, orticaria, porpora, edema palpebrale o labiale); in singoli casi sono altresì state riferite manifestazioni sistemiche (ad es. leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica, vasculite leucocitoclastica). Nella maggior parte dei casi, tali alterazioni hanno assunto carattere di reversibilità alla sospensione di mirabegron.
Angioedema
Nel periodo di sorveglianza di mercato sono stati osservati casi di angioedema, parzialmente associati a sintomi respiratori. L’angioedema compariva qualche ora dopo la prima dose o anche dopo l’assunzione di più dosi di mirabegron. Se correlato a un edema laringeo, l’angioedema può condurre alla morte. Quando è interessata la lingua, la zona della faringe o della laringe e di conseguenza sussiste il rischio di un’ostruzione delle vie aeree, sono da instaurarsi misure di emergenza immediate e adeguate e la terapia con mirabegron deve essere sospesa.
Ipertensione
Mirabegron può determinare un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna (vedere «Proprietà/effetti»). Specialmente nei pazienti con pregressa ipertonia è opportuno controllare la pressione sanguigna all’inizio del trattamento e a intervalli regolari nel corso del periodo di terapia.
Ritenzione urinaria
Durante l’attività di sorveglianza di mercato sono stati riportati casi di ritenzione urinaria in pazienti con ostruzione del collo vescicale, che soffrivano al contempo di OAB pregressa e trattati con mirabegron. Da uno studio di sicurezza controllato condotto su pazienti con ostruzione del collo vescicale non sono emersi effetti urodinamici tali da ritenere motivata l’insorgenza di un aumentato rischio di ritenzione urinaria in correlazione al trattamento con mirabegron. Tuttavia, nei pazienti con concomitante presenza di ostruzione clinicamente rilevante del collo vescicale, si raccomanda di usare BETMIGA con particolare cautela.
Interazioni sul CYP2D6
Nei soggetti sani, mirabegron esercita un effetto moderatamente inibitorio sul CYP2D6, la cui normale attività riprende entro 15 giorni dalla sospensione della terapia con mirabegron. In caso di impiego concomitante di BETMIGA e medicamenti caratterizzati da una significativa azione metabolizzante ad opera del CYP2D6, specialmente nel caso di medicamenti a indice terapeutico ristretto (ad es. tioridazina, flecainide, propafenone, antidepressivi triciclici), si raccomanda l’uso con cautela.
Comedicazione con digossina
Nei pazienti in cui si segua un trattamento con BETMIGA e digossina, la dose iniziale di quest’ultima deve essere quella minima. La titolazione necessaria al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato deve essere effettuata tenendo sotto controllo la concentrazione di digossina nel siero. Ciò trova altresì applicazione in caso di concomitante trattamento con altri substrati della P-gp a spettro terapeutico ristretto (ad es. dabigatran).
Altre misure precauzionali
BETMIGA non è stata valutata nei seguenti quadri, per cui l’uso in queste popolazioni è sconsigliato.
·ipertensione arteriosa grave, non controllata (RR sistolico ≥ 180 mmHg e/o RR diastolico ≥ 110 mmHg)
·insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) e pazienti in dialisi
·insufficienza epatica grave (Child-Pugh C)
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Dati in vitro
Mirabegron è metabolizzato e trasportato attraverso diverse vie. Mirabegron è un substrato di CYP3A4, CYP2D6, butirrilcolinesterasi, uridindifosfato-glucuronosil-transferasi (UGT), del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp) e del trasportatore di afflusso per i cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3.
Gli studi condotti su mirabegron mediante l’impiego di microsomi epatici umani ed enzimi CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron è un inibitore moderato e tempo-dipendente del CYP2D6 e un debole inibitore del CYP3A.
Dati in vivo
Polimorfismo del CYP2D6
In soggetti sani che erano metabolizzatori genotipicamente lenti dei substrati del CYP2D6 (e che fungevano da surrogato per un’inibizione del CYP2D6), la Cmax media e la AUCinf di una singola dose di 160 mg di una formulazione di mirabegron a rilascio immediato del principio attivo sono risultate rispettivamente del 14% e del 19% maggiori dei valori rilevati nei metabolizzatori rapidi. Questo dato indica che il polimorfismo genetico del CYP2D6 si limita a esercitare un’influenza minima sull’esposizione plasmatica media rispetto a mirabegron.
Non sono previste né sono state valutate interazioni di mirabegron con un inibitore noto del CYP2D6. In caso di somministrazione di BETMIGA in concomitanza con inibitori del CYP2D6 o in pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 non sono necessari aggiustamenti della dose.
Interazioni con altri medicamenti
L’azione sulla farmacocinetica di mirabegron da parte di medicamenti somministrati in concomitanza nonché l’azione di mirabegron sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza sono state studiate a dosi singole e multiple. Nell’ambito della maggior parte degli studi condotti sulle interazioni con altri medicamenti è stata somministrata una dose di 100 mg di mirabegron in compresse a rilascio prolungato rivestite con film (oral controlled absorption system, OCAS). Negli studi sulle interazioni fra mirabegron e metoprololo o metformina sono stati somministrati 160 mg di mirabegron a rilascio immediato del principio attivo.
Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di mirabegron
Inibitori enzimatici
La somministrazione di mirabegron in concomitanza con chetoconazolo, potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, ha determinato un aumento dell’esposizione a mirabegron (AUC) di un fattore pari a 1,8. Per eventuali necessità di aggiustamento della dose, vedere «Posologia/impiego», «Raccomandazioni posologiche speciali» e la sezione «Trattamento concomitante di inibitori del CYP3A4».
Induttori enzimatici
La somministrazione di mirabegron in concomitanza con rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione della AUC del 45% circa (vedere «Posologia/impiego», «Raccomandazioni posologiche speciali» e la sezione «Trattamento concomitante di induttori del CYP3A4»).
Glicoproteina P
Gli induttori della glicoproteina P (ad es. rifampicina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di mirabegron. Viceversa la somministrazione concomitante di un inibitore della glicoproteina P può indurre un incremento della concentrazione di mirabegron. In linea generale, non sono necessari aggiustamenti della dose.
Altre interazioni
In caso di uso concomitante di mirabegron con dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina o metformina non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni plasmatiche di mirabegron.
Effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Substrati del CYP2D6
In caso di somministrazione di una singola dose di desipramina allo stato stazionario di mirabegron si è prodotto un aumento della Cmax di desipramina pari al 79% e della AUC di una percentuale ammontante al 241%. In caso di somministrazione di una singola dose di metoprololo allo stato stazionario, la Cmax è aumentata del 90% e la AUC del 229%. Si raccomanda cautela quando BETMIGA è somministrato in concomitanza con medicamenti a ristretto spettro terapeutico e caratterizzati da un’importante azione metabolizzante ad opera del CYP2D6 (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Glicoproteina
Mirabegron è un debole inibitore della glicoproteina P. La somministrazione concomitante di mirabegron ha determinato un innalzamento della Cmax e della AUC del substrato della glicoproteina P digossina rispettivamente del 29% e del 27%. Nei pazienti in cui è stata instaurata una terapia combinata con BETMIGA e digossina (o altri substrati sensibili della glicoproteina P) è inizialmente da prescriversi la dose di digossina minima (vedere «Avvertenze e precauzioni»).
Altre interazioni
In caso di somministrazione concomitante di mirabegron a dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina, warfarin, metformina o un contraccettivo orale combinato di etinilestradiolo e levonorgestrel non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati disponibili sull’impiego di BETMIGA in donne incinte sono limitati. Nell’ambito di studi condotti su modelli animali sperimentali è stata osservata la penetrazione in placenta di mirabegron o dei suoi metaboliti. Gli studi condotti su modelli animali sperimentali implicano un rischio di effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva a dosaggi alti o mortali (vedere «Dati preclinici»). BETMIGA non deve pertanto essere usato in gravidanza, salvo nei casi in cui il trattamento sia del tutto necessario. Nelle donne in età fertile, BETMIGA deve essere usato solo previo utilizzo di metodi contraccettivi efficaci.
Allattamento
Non sono stati condotti studi per la valutazione nell’uomo dell’effetto di mirabegron sulla produzione di latte, sulla presenza di mirabegron nel latte materno o sugli effetti di mirabegron sul lattante.
Mirabegron è secreto nel latte materno dei roditori; per questo se ne presume la probabile presenza nel latte materno umano (vedere «Dati preclinici»). BETMIGA non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Effetti sui parametri della fertilità sono stati osservati nei roditori, ma non nei roditori notturni, solo a dosi molto alte, in parte mortali (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sugli effetti prodotti sulla capacità di guida e d’uso di macchinari. Il paziente deve tuttavia essere informato della possibile insorgenza di capogiri, sonnolenza e visione offuscata (vedere «Effetti indesiderati»), che possono incidere sulla capacità di guida o d’uso di macchinari.
Effetti indesiderati
La sicurezza di BETMIGA è stata valutata in 8.433 pazienti con OAB, dei quali nell’ambito del programma clinico di fase II/III 5.648 avevano ricevuto almeno una dose di BETMIGA e 622 almeno un trattamento della durata di un anno con BETMIGA.
Gli effetti indesiderati più frequenti legati al trattamento con 50 mg di BETMIGA nell’ambito di studi di fase III della durata di 12 settimane sono stati ipertonia (5,2%), cefalea (3,1%), infezioni delle vie urinarie (2,9%) e tachicardia (1,2%). In una percentuale di pazienti pari allo 0,1% in trattamento con 50 mg di BETMIGA, la tachicardia insorta ha indotto all’interruzione dello studio.
Gli effetti indesiderati osservati nell’ambito dello studio di un anno sono stati, rispetto alla natura e al grado di gravità, paragonabili agli effetti indesiderati osservati nei tre studi della durata di 12 settimane.
Di seguito si riportano gli effetti indesiderati che sono stati osservati durante il trattamento con BETMIGA nell’ambito dei tre studi di fase III, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane e dopo il lancio nel mercato.
Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100,), raro (< 1/1000, ≥ 1/10’000), molto raro (< 1/10’000), non noto (prevalentemente in base ai casi riportati spontaneamente nell’ambito dell’attività di sorveglianza di mercato, non è possibile stimare la frequenza esatta).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione delle vie urinarie
Non comune: infezione vaginale
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità (ad es. edema labiale, orticaria)
Raro: vasculite leucocitoclastica, angioedema (parzialmente con sintomi respiratori) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»)
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri
Non comune: insonnia, sonnolenza
Patologie dell'occhio
Non comune: visione offuscata, secchezza oculare
Raro: edema palpebrale
Patologie cardiache
Comune: tachicardia
Non comune: palpitazioni, aumento della pressione sanguigna, fibrillazione atriale, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, secchezza orale, diarrea, nausea
Non comune: dispepsia, dolori addominali, vomito, gastrite
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento dei livelli di ALT, AST e/o γ-GT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzioni (anche esantema maculoso o papuloso), prurito, secchezza cutanea
Raro: porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgie
Non comune: mialgie, gonfiore articolare
Patologie renali e urinarie
Non noti: ritenzione urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: prurito vulvovaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza
Non comune: edemi periferici
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Mirabegron è stato somministrato a soggetti sani in singole dosi massime da 400 mg. A questa dose gli effetti indesiderati riportati sono stati palpitazioni (un soggetto su sei) e aumento della frequenza cardiaca fino a 100 battiti al minuto (tre soggetti su sei). Anche in caso di somministrazione di dosi multiple massime da 300 mg di mirabegron al giorno per dieci giorni a pazienti sani sono stati osservati innalzamenti della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistolica. A dosi tossiche somministrate a modelli animali (ratti e scimmie) si è osservato l’esordio di sintomi a carico del SNC (vedere «Dati preclinici»).
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio si raccomanda di tenere monitorate la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa nonché di eseguire un elettrocardiogramma. Può eventualmente seguire l’instaurazione di un trattamento sintomatico e di supporto.
Proprietà/effetti
Codice ATC
G04BD12
Meccanismo d’azione/Farmacodinamica
Mirabegron è un potente agonista selettivo del recettore adrenergico beta 3. Mirabegron ha indotto in diversi modelli di ratto e soggetti umani un rilassamento della muscolatura liscia della vescica. In modelli di ratto con vescica iperattiva il trattamento con mirabegron ha determinato un aumento del volume urinario medio e una riduzione della frequenza delle contrazioni vescicali involontarie (non-voiding contractions) senza incidere sulla pressione urinaria o sul volume urinario residuo. In un modello di scimmia, mirabegron ha determinato un calo della frequenza della minzione. Tali esiti sono indicativi del fatto che mirabegron aumenta la funzione di accumulo urinario attraverso la stimolazione dei recettori adrenergici beta 3 della vescica urinaria.
Mentre nella muscolatura della vescica urinaria durante la fase di accumulo prevale l’attivazione dei recettori adrenergici beta 3, la vescica urinaria passa in prevalenza sotto il controllo del sistema nervoso parasimpatico durante la fase di svuotamento. L’acetilcolina stimola i recettori colinergici M2 e M3, che inducono la contrazione della vescica urinaria. Nei modelli di ratto con parziale ostruzione uretrale, mirabegron non ha prodotto effetti sul processo della minzione.
Farmacodinamica di sicurezza
Intervallo QT
Nell’ambito di uno studio controllato con placebo e moxifloxacina (400 mg) sull’intervallo QT (n = 164 soggetti sani di sesso maschile e n = 153 soggetti sani di sesso femminile, età media 33 anni) è stato valutato l’effetto di una somministrazione orale ripetuta di mirabegron (50, 100 e 200 mg ognuno, una volta al giorno) sull’intervallo QTcI. Alle dosi di 50 mg e 100 mg, mirabegron non ha prodotto eventi di rilievo. Alla dose sovraterapeutica di 200 mg di mirabegron, in nessun intervallo di osservazione la durata dell’intervallo QTcI ha superato negli uomini i 10 msec, mentre nelle donne il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale al 95% ha superato per un lasso di tempo compreso fra 0,5 e 6 ore i 10 msec dopo l’applicazione. La differenza massimale rispetto a placebo si è osservata dopo 5 ore, intervallo in coincidenza del quale l’effetto medio è risultato pari a 10,42 msec (limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale al 95%: 13,44 msec). I risultati relativi all’intervallo QTcF sono risultati corrispondenti a quelli relativi all’intervallo QTcI.
Nell’ambito di questo studio mirabegron ha determinato un aumento nel range posologico studiato compreso fra 50 mg e 200 mg dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza massimale fra i valori relativi alla frequenza cardiaca rispetto al placebo ha raggiunto nei soggetti sani mediamente 6,7 battiti al minuto alla dose di 50 mg di mirabegron fino a 17,3 battiti al minuto alla dose di 200 mg di mirabegron.
Frequenza cardiaca e pressione sanguigna nei pazienti con OAB
Nell’ambito dei tre studi di fase III (vedere di seguito) nei pazienti con OAB (età media: 59 anni) trattati con 50 mg di BETMIGA una volta al giorno è stato osservato, rispetto al placebo, un innalzamento della frequenza cardiaca di 1 battito al minuto e della pressione arteriosa sistolica/pressione arteriosa diastolica di un valore pari o inferiore a 1 mmHg. Le alterazioni che si erano prodotte sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna sono risultate reversibili alla sospensione del trattamento.
Pressione intraoculare (PIO)
Nei soggetti sani, la somministrazione di una dose di 100 mg di mirabegron una volta al giorno non ha provocato aumenti della PIO dopo 56 giorni di trattamento.
Urodinamica
Nei pazienti di sesso maschile con sintomi delle basse vie urinarie (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) e ostruzione del collo vescicale (generalmente secondarie a iperplasia benigna della prostata), la dose di 100 mg di mirabegron non ha prodotto effetti negativi sui parametri cistometrici.
Efficacia clinica
L’efficacia di BETMIGA è stata valutata nell’ambito di tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane (28% soggetti di sesso maschile e 72% soggetti di sesso femminile) con vescica iperattiva (OAB) ed età media di 59 anni (fascia 18-59 anni). La quota di pazienti ≥ 65 anni era pari al 37%, quelli ≥ 75 anni pari al 10% circa. Una buona metà dei pazienti era stata pretrattata con un antimuscarinico.
BETMIGA 25 mg e 50 mg hanno dimostrato miglioramenti di rilievo significativamente maggiore (p < 0,05) rispetto a placebo in entrambi gli endpoint coprimari (variazione dal basale al termine del trattamento del numero medio di minzioni e numero medio di episodi di incontinenza ogni 24 ore).
Durante il periodo di trattamento con BETMIGA 25 mg una volta al giorno, il numero medio di minzioni ogni 24 ore è diminuito di 1,65 (intervallo di confidenza al 95%: 1,41, 1,90) e quello degli episodi di incontinenza di 1,36 (IC 95%: 1,11, 1,60). Durante il periodo di trattamento con BETMIGA 50 mg una volta al giorno, il numero medio di minzioni ogni 24 ore è diminuito di 1,75 (IC 95%: 1,61, 1,89) e quello degli episodi di incontinenza di 1,49 (IC 95%: 1,36, 1,63). Nel gruppo placebo, invece, la riduzione si è attestata su un valore di 1,20 (IC 95%: 1,06, 1,34) e 1,10 (IC 95%: 0,97, 1,23).
BETMIGA 50 mg ha dimostrato superiorità a placebo anche nella maggior parte degli endpoint secondari e, nel caso di BETMIGA 25 mg, in più endpoint secondari di rilievo (come volume urinario, numero e grado di gravità degli episodi di urgenza).
Lo stesso trova altresì applicazione nei pazienti naive alla terapia e nei soggetti trattati in precedenza con preparati antimuscarinici (compresi gli individui nei quali la terapia antimuscarinica era stata sospesa a causa di un’efficacia insufficiente).
L’efficacia piena è stata raggiunta con BETMIGA 25 mg entro otto settimane ed entro quattro settimane nel caso di BETMIGA 50 mg.
Dati a lungo termine
Nell’ambito di uno studio a lungo termine BETMIGA ha dimostrato efficacia per un periodo di trattamento di un anno.
Farmacocinetica
Assorbimento
Mirabegron è assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche dopo 3-4 ore (Cmax). La biodisponibilità assoluta è aumentata dal 29% per una dose di 25 mg al 35% per una dose di 50 mg. La Cmax media e la AUC hanno subito un aumento nel range posologico maggiore di un incremento dose-proporzionale. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte al dosaggio monogiornaliero dopo sette giorni. L’esposizione plasmatica allo stato stazionario è pressoché raddoppiata rispetto allo stato successivo alla somministrazione di una dose singola.
Benché la curva di concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale nell’uomo evidenzi due picchi, sulla base dei dati sperimentali relativi a mirabegron si esclude un circolo enteroepatico.
L’assunzione concomitante di una compressa da 50 mg con un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax di Mirabegron del 45% e la AUC del 17%. I pasti poveri di grassi hanno ridotto la Cmax di Mirabegron del 75% e la AUC del 51%. Nell’ambito degli studi di fase III, BETMIGA è stato somministrato indipendentemente dai pasti e ha dimostrato di essere sicuro ed efficace in entrambi i casi.
Distribuzione
Mirabegron è caratterizzato da un’estesa proprietà distributiva. Il volume distributivo allo stato stazionario (Vss) è pari a 1670 l circa. Mirabegron è legato a proteine plasmatiche umane (per il 71% circa) ed evidenzia un’affinità importante con l’albumina e l’alfa 1-glicoproteina acida. Mirabegron si distribuisce negli eritrociti. In vitro le concentrazioni di 14C-mirabegron negli eritrociti sono risultate pressoché raddoppiate rispetto a quelle presenti nel plasma.
Nei modelli di roditore mirabegron e i suoi metaboliti attraversano la placenta e penetrano nel latte materno.
Metabolismo
Mirabegron è metabolizzato attraverso più vie, e più precisamente per dealcalinizzazione, ossidazione, glucuronidazione (diretta) e idrolisi degli amidi. Dopo somministrazione di una singola dose di 14C-mirabegron, mirabegron rappresenta la componente principale in circolo. Nel plasma umano è stata rilevata la presenza di due metaboliti principali: entrambi sono glucuronidi di fase 2, che rappresentano rispettivamente il 16% e l’11% dell’esposizione complessiva. Questi metaboliti sono farmacologicamente inattivi. Benché gli studi in vitro suggeriscano una partecipazione del CYP2D6 e del CYP3A4 al metabolismo ossidativo di mirabegron, i risultati in vivo evidenziano che questi isoenzimi si limitano a svolgere un ruolo subordinato nell’ambito del processo di eliminazione globale.
Eliminazione
La clearance corporea totale (CLtot) dal plasma è 57 l/h. L’emivita di eliminazione terminale (t1/2) è circa 50 ore. La clearance renale (CLR) è prossima al 25% della CLtot. L’eliminazione renale di mirabegron avviene prevalentemente attraverso una secrezione tubulare attiva unita a una filtrazione glomerulare. La secrezione di mirabegron inalterato attraverso l’urina è dose-dipendente e varia dal 6% circa dopo una dose giornaliera di 25 mg al 12,2% dopo una dose giornaliera di 100 mg. Dopo somministrazione di 160 mg 14C-mirabegron a pazienti sani, sono stati rilevati il 55% circa del marcatore radioattivo nell’urina e il 34% nelle feci. Mirabegron inalterato ha determinato un 45% di radioattività nell’urina, il che fa presupporre la presenza di metaboliti. Mirabegron inalterato ha determinato la quota maggiore di radioattività nelle feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Dopo somministrazione di dosi orali multiple a soggetti anziani (≥ 65 anni) la Cmax e la AUC di mirabegron e dei suoi metaboliti sono risultate paragonabili ai valori riscontrati in soggetti più giovani (18 - 45 anni).
Sesso
Nei soggetti di sesso femminile la Cmax e la AUC sono rispettivamente maggiori del 40%-50% circa rispetto ai soggetti di sesso maschile. Le differenze nella Cmax e nella AUC fra uomo e donna sono ricondotte alle differenze di peso corporeo e biodisponibilità.
Origine etnica
La farmacocinetica di mirabegron non varia in base all’origine etnica.
Disturbi della funzione epatica
Dopo somministrazione di una singola dose di 100 mg di mirabegron a pazienti con lieve disfunzione epatica (Child-Pugh classe A), la Cmax media di mirabegron è aumentata del 9% e la AUC media del 19% rispetto ai valori relativi ai soggetti con normale funzione epatica. Nei soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) la Cmax media è aumentata del 175% e la AUC media del 65%. Nei pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C) mirabegron non è stato valutato.
Disturbi della funzione renale
Dopo somministrazione di una singola dose di 100 mg di mirabegron a pazienti con lieve disfunzione renale (clearance della creatinina dopo MDRD 60 - 89 ml/min), la Cmax media di mirabegron è aumentata del 6% e la AUC media del 31% rispetto ai valori relativi ai soggetti con normale funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 59 ml/min) la Cmax è aumentata del 23% e la AUC del 66%. Nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) la Cmax media è aumentata del 92% e la AUC media del 118%. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) e nei pazienti in dialisi, mirabegron non è stato valutato.
Dati preclinici
A una concentrazione in vitro corrispondente a 1,3 volte quella sistemica non legata a proteine della dose umana massima raccomandata (MRHD), mirabegron ha inibito la contrazione mediata da serotonina dei fasci muscolari intestinali in modelli di cavia. Tuttavia, in vivo non sono state determinate riduzioni nella via di passaggio alimentare gastrointestinale. Studi farmacologici secondari hanno dimostrato una serie di interazioni fra mirabegron e i suoi metaboliti con target, i quali presentavano tutti un valore varie volte superiore all’esposizione sistemica prevista nell’uomo.
Negli studi preclinici sono stati identificati organi target di tossicità, che sono in linea con le osservazioni cliniche. Nei modelli di ratto sono stati rilevati innalzamenti transitori dei valori degli enzimi epatici, della lipolisi e alterazioni degli epatociti (necrosi e riduzioni delle particelle di glicogeno). Le alterazioni osservate nella composizione eosinofila epatica di modelli di ratto sono state correlate a un effetto del metabolismo lipidico. Nei modelli di ratto, coniglio, cane e scimmia è stato riscontrato un aumento della frequenza cardiaca. Nelle scimmie è insorta ptosi a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a 16-52 volte la dose umana massima raccomandata (Maximum Recommended Human Daily Dose, MRHD) non legata a proteine. L’aumento osservato nei modelli di roditore della temperatura corporea è considerato un effetto specie-dipendente (termogenesi nel tessuto adiposo bruno) che nell’uomo non ha tuttavia una rilevanza sufficiente. Nei modelli di ratto e coniglio è stata osservata un’influenza sui parametri respiratori a dosi tossiche, mortali (> 73 volte la MRHD in base alla AUC non legata alle proteine). Mirabegron ha dimostrato un potenziale di sensibilizzazione moderato nel test in vivo sulle cavie e microgranulomi nei linfonodi di ratti trattati a lungo termine, che altresì sono stati riscontrati nei modelli animali di controllo, pur con minore frequenza. Il potenziale immunologico di mirabegron è stato valutato come ridotto.
Gli studi sulla genotossicità e sul carattere cancerogeno non hanno evidenziato un potenziale genotossico o cancerogeno. Dagli studi sulla tossicità a carico della capacità riproduttiva sono emersi effetti sulla fertilità e un potenziale teratogeno presumibilmente mediato dal recettore adrenergico beta 1 nel range di dosi tossiche, mortali.
A dosi subletali (equivalenti a 19 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, in base all’esposizione sistemica) non sono state riscontrate alterazioni della fertilità. È stata osservata tossicità embriofetale a dosi associate a tossicità materna (corrispondenti a esposizioni sistemiche non legate a proteine corrispondenti a un valore 17 volte e sei volte l’esposizione sistemica della MRHD nei ratti e nei conigli, rispettivamente). Un’attivazione specie-specifica dei recettori adrenergici beta 1 ha determinato una cardiomegalia fetale e dilatazione dell’aorta nei modelli di coniglio, ma non di ratto (a esposizioni sistemiche non legate a proteine corrispondenti a 15,7 volte l’esposizione sistemica della MRHD).
Sono stati osservati effetti transitori sullo sviluppo in ratti neonati da madri che, durante il periodo di gestazione, erano state trattate con dosi altamente tossiche di mirabegron.
Sulla base degli studi condotti per la valutazione dei rischi ambientali si ritiene improbabile che BETMIGA possa rappresentare un rischio per l’ambiente.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non pertinente.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Conservare a 15-30 °C.
Numero dell’omologazione
62755 (Swissmedic)
Confezioni
BETMIGA 25 mg: scatole pieghevoli da 30 e 90 compresse a rilascio prolungato. [B]
BETMIGA 50 mg: scatole pieghevoli da 30 e 90 compresse a rilascio prolungato. [B]
Titolare dell’omologazione
Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen
Stato dell’informazione
Novembre 2025