Obracin^®

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Tobramicina.

Sostanze ausiliarie

Sodio edetato, fenolo, sodio metabisolfito (E223) 1,44 mg (flaconcino da 40 mg/1 ml) o 2,88 mg (flaconcino da 80 mg/2 ml e 150 mg/2 ml), acido solforico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

40 mg/1 ml contiene al massimo 0,36 mg di sodio.

80 mg/2 ml e 150 mg/2 ml contengono al massimo 0,72 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile o per infusione:

Flaconcino da 40 mg/1 ml.

Flaconcino da 80 mg/2 ml.

Flaconcino da 150 mg/2 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Obracin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni da patogeni sensibili alla tobramicina: infezioni delle vie urinarie complicate e recidivanti, infezioni delle basse vie aeree, tra cui polmonite, broncopolmonite e bronchite, setticemia in neonati, adulti e adolescenti; infezioni della cute, delle ossa e dei tessuti molli, incluse le ustioni; infezioni del tratto gastrointestinale, peritonite, infezioni del SNC da patogeni resistenti ad altri antibiotici (necessità di somministrazione intratecale). Inoltre, il trattamento con Obracin deve essere considerato in presenza di gravi infezioni stafilococciche quando la penicillina o altri medicamenti a basso potenziale tossico sono controindicati e quando il suo utilizzo risulta indicato in base ai test di suscettibilità e dal punto di vista clinico.

Si raccomanda di verificare la sensibilità mediante antibiogramma.

In caso di uso concomitante di una cefalosporina o di una penicillina, entrambi gli antibiotici devono essere somministrati alla posologia raccomandata e la funzionalità renale deve essere monitorata.

Prestare attenzione alle raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare alle raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Prima di iniziare il trattamento occorre determinare il peso corporeo del paziente per poter calcolare la dose con precisione.

Pazienti con funzionalità renale normale

Neonati prematuri o a termine: (una settimana o meno di vita) fino a 4 mg/kg/die in due dosi singole ogni 12 ore.

Bambini: 6–7,5 mg/kg/die suddivisi in 3–4 dosi singole (2–2,5 mg/kg ogni 8 ore o 1,5–1,89 mg/kg ogni 6 ore).

Adulti: infezioni delle vie urinarie da lievi a moderate: dose singola da 2–3 mg/kg/die per via i.m.

Infezioni gravi: 3 mg/kg/die, ad es. in 3 dosi singole ogni 8 ore (cfr. Tabella 1).

Infezioni potenzialmente fatali: fino a 5 mg/lg/die in 3 o 4 dosi singole (cfr. Tabella 1).

La dose deve essere ridotta a 3 mg/kg/die non appena le condizioni cliniche lo consentono. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici in quanto possono variare considerevolmente da persona a persona. In assenza di monitoraggio dei livelli sierici, la posologia da 5 mg/kg/die non deve essere superata per prevenire un aumento della tossicità conseguente a concentrazioni ematiche estremamente elevate.

Fibrosi cistica

Nei pazienti con fibrosi cistica, la farmacocinetica della tobramicina può essere alterata e può essere necessario aumentare la dose a 8–10 mg/kg/die per raggiungere livelli sierici terapeutici. Data l'ampia variabilità interindividuale, i livelli sierici della tobramicina devono essere monitorati.

Tabella 1

Linee guida posologiche per adulti con funzionalità renale normale (con somministrazione a intervalli di 8 ore)

Questa tabella non si applica per il dosaggio da 150 mg/2 ml.

La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile. Normalmente, la durata del trattamento è di 7–10 giorni. Una terapia di durata maggiore può essere necessaria in caso di infezioni refrattarie o complicate. In tal caso, si consiglia di monitorare la funzionalità renale, uditiva e vestibolare del paziente, in quanto la probabilità di nefro- o neurotossicità aumenta quando la durata del trattamento supera i 10 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Dopo una dose iniziale da 1 mg/kg, la posologia deve essere aggiustata riducendo la dose somministrata ogni 8 ore (schema 1 nella tabella) o prolungando l'intervallo tra le dosi normali (schema 2 nella tabella).

Si deve tenere presente che la funzionalità renale può cambiare nel corso del trattamento.

La clearance della creatinina deve essere il parametro di elezione da monitorare soprattutto nei pazienti con concentrazioni plasmatiche di creatinina fluttuanti, come si osserva nelle infezioni gravi (ad es. sepsi).

Le istruzioni posologiche dipendono dalla clearance della creatinina o dalla creatinina sierica del paziente, poiché questi valori sono correlati all'emivita della tobramicina. In caso di dialisi, non si deve utilizzare né lo schema 1 né lo schema 2.

Emodialisi

Dopo ogni seduta dialitica, la dose deve essere aggiustata a livello individuale in base alla concentrazione sierica della tobramicina. La dose raccomanda di tobramicina dopo l'emodialisi corrisponde generalmente alla metà della dose di carico.

Pazienti anziani

I pazienti anziani potrebbero richiedere dosi di mantenimento più basse rispetto ai giovani adulti per raggiungere concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Tabella 2

Due schemi per la posologia di mantenimento, basati sulla funzionalità renale e sul peso corporeo, dopo una dose iniziale da 1 mg/kg*

* La posologia indicata può essere superata al massimo del 50% in caso di infezioni potenzialmente fatali. Non appena si ravvisa un miglioramento, queste dosi devono essere ridotte.

** Se la funzionalità renale viene valutata in base alla BUN o alla creatinina sierica, questi valori devono essere misurati più volte.

Posologia in pazienti sovrappeso

La dose appropriata può essere calcolata aggiungendo al peso ideale stimato del paziente il 40% del sovrappeso. La dose in mg/kg deve essere calcolata in base a questo peso.

Controindicazioni

Ipersensibilità agli aminoglicosidi, a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione o ai solfiti.

Obracin contiene la sostanza ausiliaria E 223 (sodio metabisolfito come antiossidante) e pertanto non deve essere somministrato a pazienti che soffrono di ipersensibilità ai solfiti.

Miastenia gravis.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitorare se possibile le concentrazioni sieriche ed evitare concentrazioni di picco oltre i 12 µg/ml per periodi prolungati. Livelli minimi superiori a 2 µg/ml possono essere segno di un accumulo nei tessuti e devono essere evitati riducendo la dose o prolungando l'intervallo di somministrazione. (Il livello minimo deve essere determinato subito prima della dose successiva.) Tale accumulo può contribuire allo sviluppo di ototossicità e nefrotossicità. Il monitoraggio dei livelli sierici è particolarmente importante nei pazienti con riduzione nota della funzionalità renale. Altri fattori che possono aumentare il rischio di tossicità sono l'età avanzata e la perdita di liquidi.

Il monitoraggio dei livelli sierici per la determinazione della dose appropriata è raccomandato anche in pazienti con ustioni estese, in quanto l'alterata farmacocinetica in questi pazienti può determinare una riduzione dei livelli sierici di aminoglicosidi.

La tobramicina è potenzialmente nefrotossica, ototossica e neurotossica, pertanto richiede l'attento monitoraggio clinico dei pazienti.

I pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale, in particolare con la sostituzione A con G del nucleotide 1555 (mutazione A1555G) nel gene 12S rRNA possono essere a rischio aumentato di ototossicità, anche quando i livelli sierici di aminoglicosidi del paziente rientrano nell'intervallo raccomandato. In caso di anamnesi familiare positiva di sordità indotta da aminoglicosidi o mutazioni note del DNA mitocondriale nel gene 12S rRNA potrebbe essere necessario considerare trattamenti alternativi diversi dagli aminoglicosidi.

La funzionalità dei reni e dell'VIII nervo cranico (N. stato-acustico) deve essere controllata con particolare attenzione durante la terapia. La perdita dell'udito, che inizialmente riguarda le alte frequenze, è rilevabile mediante audiogramma. Il rischio è maggiore nei pazienti con funzionalità renale ridotta o che ricevono dosi elevate, in caso di trattamento prolungato con aminoglicosidi e nei pazienti con danni preesistenti dell'VIII nervo cranico o pazienti precedentemente trattati con altri medicamenti ototossici.

Il rischio di effetti tossici è aumentato in pazienti con funzionalità renale ridotta, pazienti anziani, pazienti disidratati e pazienti che ricevono trattamento a dosi elevate o prolungato o ripetuti cicli di terapia.

Si raccomanda cautela in pazienti con anomalie vestibolari o cocleari. La co-somministrazione di tobramicina con diuretici molto potenti e, in generale, con tutte le sostanze ototossiche o nefrotossiche deve essere evitata. Gli eventuali segni di nefrotossicità od ototossicità richiedono l'adeguamento della dose o l'interruzione del medicamento.

Il rischio di reazioni tossiche è minore nei pazienti con funzionalità renale normale e nei quali vengono rispettate le raccomandazioni relative alla posologia e alla durata della terapia.

Durante il trattamento con tobramicina può verificarsi la proliferazione di germi non sensibili e funghi. In caso di superinfezione significativa, deve essere immediatamente istituita una terapia appropriata.

·Se la funzionalità renale è ridotta, nella posologia totale occorre considerare sia la somministrazione locale (inalazione, istillazione endotracheale) sia l'uso sistemico concomitante.

·Nei pazienti gravi, occorre tener conto delle forti e rapide fluttuazioni della funzionalità renale. In tal caso è indispensabile un monitoraggio rigoroso delle concentrazioni sieriche della tobramicina.

·Nei pazienti febbrili, l'emivita sierica della tobramicina può essere ridotta. Il mantenimento della medesima posologia quando il paziente è sfebbrato può portare a livelli tossici.

·Il monitoraggio dei livelli sierici per la determinazione della dose appropriata è raccomandato anche in pazienti con ustioni estese, in quanto l'alterata farmacocinetica in questi pazienti può determinare bassi livelli sierici di aminoglicosidi.

Poiché la tobramicina ha proprietà di blocco neuromuscolare, sussiste un rischio particolare nei pazienti che ricevono miorilassanti, anestetici o trasfusioni massicce di sangue anticoagulato con citrato. Un eventuale blocco neuromuscolare può essere annullato con la somministrazione di sali di calcio. A causa degli effetti di blocco neuromuscolare, gli aminoglicosidi devono essere usati con cautela in pazienti con malattie neuromuscolari, come ad es. il parkinsonismo.

In pazienti con ustioni estese, la farmacocinetica degli aminoglicosidi può essere alterata, il che può portare a una riduzione della concentrazione sierica. È importante il monitoraggio delle concentrazioni sieriche.

I pazienti trattati con aminoglicosidi devono essere adeguatamente idratati durante il trattamento.

La tobramicina deve essere usata con cautela nei neonati prematuri e a termine in ragione dell'immaturità dei reni e del conseguente prolungamento dell'emivita sierica.

Per la classe degli aminoglicosidi sono state dimostrate allergenicità crociata e resistenza crociata.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene solfiti, che raramente possono causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmi.

Interazioni

La somministrazione concomitante o sequenziale di altri medicamenti potenzialmente oto- e/o nefrotossici, come ad es. altri aminoglicosidi, colistina, polimixina B, cefalotina, cefaloridina, viomicina, cisplatino e vancomicina. Obracin non deve essere somministrato in concomitanza con potenti diuretici, poiché alcuni diuretici hanno effetti ototossici. I diuretici somministrati per via endovenosa, alterando i livelli di antibiotico nel siero e nei tessuti, possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi.

In gatti trattati con dosi molto elevate di tobramicina (40 mg/kg) sono state osservate paralisi muscolari e respiratorie. Quando la tobramicina viene somministrata a pazienti anestetizzati che ricevono miorilassanti (come succinilcolina, tubocurarina o decametonio) o grandi volumi di sangue citrato potrebbe verificarsi un'apnea prolungata o secondaria. Un eventuale blocco neuromuscolare può essere corretto con la somministrazione di sali di calcio (cfr. la rubrica «Sovradosaggio»).

Una parziale inattivazione degli aminoglicosidi ad opera di antibiotici beta-lattamici (penicilline o cefalosporine) è stata osservata in vitro e in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale. Tale inattivazione non è stata riscontrata in pazienti con funzionalità renale normale che hanno ricevuto iniezioni dei medicamenti in diverse sedi.

Obracin non deve essere miscelato ad altri medicamenti, ma somministrato separatamente nelle quantità e secondo il modo di somministrazione raccomandati.

Tobramicina/miorilassanti ed etere/sangue citrato

Le proprietà di blocco neuromuscolare degli aminoglicosidi sono potenziate dall'etere e dai miorilassanti o da grandi volumi di sangue citrato.

Se Obracin viene somministrato durante o subito dopo un intervento chirurgico, il blocco neuromuscolare può essere più marcato e prolungato in caso di uso concomitante di miorilassanti di tipo non depolarizzante. Queste interazioni possono essere causa di incidenti inattesi. Dato l'aumento del rischio, questi pazienti devono essere monitorati con particolare attenzione.

L'iniezione di calcio cloruro può annullare il blocco muscolare indotto dagli aminoglicosidi.

Tobramicina/anestesia con metossiflurano

Gli aminoglicosidi possono aumentare la nefrotossicità del metossiflurano. L'uso concomitante può portare a gravi nefropatie.

Tobramicina/altre sostanze potenzialmente nefrotossiche od ototossiche

I pazienti che ricevono, in concomitanza o in sequenza, sostanze potenzialmente ototossiche o nefrotossiche, ad es. amfotericina B, colistina, ciclosporina, tacrolimus, cisplatino, vancomicina, polimixina B, altri aminoglicosidi, cefalotina o diuretici dell'ansa come ad es. furosemide devono essere attentamente monitorati poiché esiste un rischio aumentato di eventi indesiderati.

In relazione ai medicamenti contenenti cisplatino, occorre tenere presente che la nefrotossicità della tobramicina può essere ancora aumentata tre-quattro settimane dopo la somministrazione di queste sostanze.

Tobramicina/altri antibiotici

La terapia combinata con antibiotici appropriati (ad es. beta-lattamici) può produrre un effetto sinergico. La tobramicina e gli antibiotici beta-lattamici possono reagire chimicamente formando ammidi inattive. Pertanto, la tobramicina e gli antibiotici beta-lattamici non devono essere somministrati attraverso la stessa linea di infusione.

In pazienti con grave riduzione della funzionalità renale, la tobramicina può essere inattivata dagli antibiotici beta-lattamici.

Tobramicina/diuretici

I diuretici somministrati per via endovenosa, alterando i livelli di antibiotico nel siero e nei tessuti, possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi. Alcuni diuretici hanno essi stessi effetti ototossici. La somministrazione concomitante può aumentare il rischio di eventi indesiderati di questo tipo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli aminoglicosidi possono attraversare la placenta ed entrare nella circolazione fetale. Pertanto, non si possono escludere danni al feto.

Sono stati riportati numerosi casi di sordità congenita completa, irreversibile e bilaterale in bambini le cui madri erano state trattate con streptomicina durante la gravidanza. Tra le donne trattate con altri aminoglicosidi durante la gravidanza non sono stati riportati casi di effetti indesiderati nelle madri o nei neonati.

Nelle cavie, segni di ototossicità sono stati rilevati nelle madri e nei cuccioli dopo la somministrazione di tobramicina durante la seconda metà della gestazione.

È possibile un'ipersensibilità al sodio bisolfito.

Obracin non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

La tobramicina è escreta nel latte materno e può alterare la flora intestinale nel lattante, provocando diarrea. Durante il trattamento con Obramicin non si deve allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito, ma alcuni effetti indesiderati possono ridurre la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Stime della frequenza

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1'000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)

«molto raro» (<1/10'000)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, trombocitopenia, alterazione della conta dei globuli bianchi (leucopenia, leucocitosi, eosinofilia, granulocitopenia).

È stata riportata riduzione di calcio, magnesio, sodio e potassio nel siero. I livelli di calcio, magnesio e sodio devono essere monitorati, soprattutto in pazienti con riduzione nota della funzionalità renale.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: fenomeni di ipersensibilità.

Reazioni da ipersensibilità di grado variabile di gravità, ad es. eruzione cutanea e prurito.

Molto raro: reazioni da ipersensibilità a volte gravi.

Febbre da medicamento e reazioni da ipersensibilità di tutti i gradi di gravità, fino allo shock anafilattico. Queste reazioni possono essere causate dal solfito durante l'iniezione rapida di soluzioni iniettabili contenenti sodio metabisolfito (cfr. anche la rubrica «Sovradosaggio»).

Disturbi psichiatrici

Raro: confusione, disorientamento.

Patologie del sistema nervoso

Neurotossicità

Come con altri antibiotici aminoglicosidici, anche con Obracin possono manifestarsi effetti tossici a livello dell'ottavo nervo cranico (Nervo stato-acustico, N VIII). Possono verificarsi disturbi dell'udito e dell'equilibrio, soprattutto in pazienti con danni renali preesistenti e quando Obracin viene somministrato per periodi più lunghi o a dosi più alte di quanto raccomandato, come pure in pazienti precedentemente trattati con un altro medicamento ototossico e in caso di disidratazione.

Tra le reazioni ototossiche, i disturbi vestibolari sono i più evidenti. I disturbi uditivi colpiscono inizialmente le alte frequenze e sono generalmente irreversibili.

I sintomi di effetti ototossici sono ad es. vertigini, tintinnio e ronzio nell'orecchio (tinnito), riduzione dell'udito, perdita dell'udito (in generale irreversibile e bilaterale).

Altri sintomi di neurotossicità possono includere intorpidimento, pizzicore cutaneo, contrazioni muscolari e crisi convulsive.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Dal momento che la tobramicina ha proprietà di blocco neuromuscolare, è indicata una particolare cautela nei pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad es. malattia di Parkinson) o in caso di somministrazione concomitante di miorilassanti.

Non nota: blocco neuromuscolare.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea.

Raro: diarrea.

Patologie renali e urinarie

Comune: i disturbi della funzionalità renale, come la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, sono generalmente reversibili. I principali fattori di rischio sono dosi totali elevate, terapie di lunga durata, livelli sierici aumentati (livelli minimi elevati); oltre a questi, età, ipovolemia e shock possono porre rischi aggiuntivi.

Sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, riconoscibili dall'aumento dei valori di azoto ureico, azoto residuo, creatinina sierica, riduzione della clearance della creatinina nonché da oliguria, cilindruria, ematuria e aumento della proteinuria/albuminuria. Ciò riguarda soprattutto i pazienti con preesistente riduzione della funzionalità renale trattati a dosi non adeguatamente aggiustate o per periodi più lunghi di quanto raccomandato. I pazienti con riduzione nota o presunta della funzionalità renale richiedono un monitoraggio preciso della funzionalità dei reni e dell'ottavo nervo cranico. Tale monitoraggio è raccomandato anche in pazienti la cui funzionalità renale iniziale è normale, ma che sviluppano un disturbo della funzionalità renale nel corso del trattamento.

In rari casi, il disturbo della funzionalità renale si presenta solo alcuni giorni dopo la fine del trattamento. Nei pazienti anziani, la funzionalità renale può essere ridotta in assenza di un aumento dei valori di azoto ureico o di creatinina sierica. Può essere utile la determinazione della clearance della creatinina. Se viene accertata una riduzione della funzionalità renale, vestibolare o uditiva, occorre aggiustare la posologia o interrompere il medicamento. Il disturbo della funzionalità renale causato dagli aminoglicosidi è generalmente reversibile.

Molto raro: insufficienza renale acuta.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: danno cocleare e vestibolare (in pazienti con funzionalità renale ridotta).

Non comune: danno cocleare e vestibolare (in pazienti con funzionalità renale normale).

Patologie vascolari

Comune: tromboflebite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore e reazioni locali in sede di iniezione.

Raro: febbre, letargia.

Esami diagnostici

Comune: aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, alanina aminotransferasi (ALT) aumentata.

Non comune: fosfatasi alcalina (AP) aumentata, lattato deidrogenasi aumentata, bilirubina sierica aumentata.

Raro: calcio sierico diminuito, magnesio sierico diminuito, sodio sierico diminuito, potassio sierico diminuito.

Altri effetti collaterali

Raro: altri effetti indesiderati che potrebbero essere associati alla somministrazione di Obracin sono:

febbre, nausea, vomito, diarrea, cefalea, letargia, disorientamento, dolore in sede di iniezione e tromboflebite.

Si raccomanda cautela nei neonati prematuri e a termine in ragione dell'immaturità della funzionalità renale e del conseguente prolungamento dell'emivita sierica.

Molto raro: dato il contenuto di sodio metabisolfito sussiste la possibilità di reazioni da ipersensibilità, soprattutto nei soggetti con asma bronchiale. Queste reazioni possono manifestarsi con vomito, diarrea, respiro sibilante, attacco acuto di asma, alterazione della coscienza o shock. Queste reazioni possono evolvere in modo molto diverso da persona a persona e portare anche a situazioni potenzialmente fatali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La tobramicina ha un indice terapeutico ristretto. L'eventuale accumulo (causato ad es. da una funzionalità renale ridotta) può dar luogo a danni ai reni e al nervo stato-acustico.

Trattamento del sovradosaggio

Il preparato deve essere interrotto. Non è disponibile un antidoto specifico. La tobramicina può essere eliminata dal sangue con l'emodialisi (con la dialisi peritoneale, l'eliminazione è più lenta e discontinua).

Terapia del blocco neuromuscolare

In caso di blocco neuromuscolare (in genere dovuto a interazioni) è utile la somministrazione di calcio cloruro; se necessario, ricorrere alla respirazione artificiale.

Misure da adottare in caso di reazioni allergiche acute, come ad es. shock anafilattico:

Interrompere immediatamente il trattamento con Obracin e istituire le abituali misure d'emergenza appropriate (ad es. somministrazione di antistaminici, corticosteroidi, simpaticomimetici ed eventualmente respirazione artificiale).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01GB01

Meccanismo d'azione

La tobramicina è un antibiotico della classe degli aminoglicosidi. L'effetto battericida degli aminoglicosidi si basa sull'inibizione della sintesi proteica dei batteri, che richiede il trasporto attivo transmembrana della tobramicina nelle cellule batteriche e non ha luogo in condizioni anaerobiche. La tobramicina si lega alla subunità 30S del ribosoma batterico, bloccando così la prima fase della sintesi proteica.

Farmacodinamica

Nei test di suscettibilità eseguiti con l'uso di dischetti (rivestiti con 10 µg di tobramicina), aloni di inibizione ≥15 mm corrispondono a germi «sensibili», 13–14 mm a germi «moderatamente sensibili» e ≤12 mm a germi «resistenti» (metodo di Bauer-Kirby).

a) Spetto d'azione in vitro

Obracin si è dimostrato efficace in vitro contro i seguenti patogeni:

La maggior dei patogeni Gram-positivi, inclusi Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae e gli enterococchi è poco sensibile (>32) o resistente agli aminoglicosidi.

Meningococchi, micoplasmi, clamidie, clostridi e i germi anaerobi sono resistenti.

b) Resistenze

Oltre ad un'insensibilità primaria, occorre considerare una potenziale resistenza (antibiogramma). Il tasso di resistenza è del 10% per Pseudomonas aeruginosa ed E. coli, del 12% per le klebsielle, del 5–20% per gli Enterobacter, del 15–50% per Serratia marcescens, del 20% per i ceppi Proteus e del 20–100% (!) per Providencia.

La resistenza crociata tra gli aminoglicosidi è frequente. Poiché la resistenza dei patogeni Gram-negativi può variare considerevolmente da un ospedale all'altro, si raccomanda vivamente di eseguire un antibiogramma prima di iniziare la terapia!

c) Sinergismo

Con la penicillina G per alcuni ceppi di Str. faecalis, con la carbenicillina per P. aeruginosa, con le cefalosporine per altri patogeni Gram-negativi.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione i.m.: livelli sierici di picco dopo 30–90 min.

Concentrazioni terapeutiche: 4–6 µg/ml.

1 mg/kg PC si traduce in livelli sierici di picco di 4 µg/ml; con un'infusione e.v. della durata di 1 ora si raggiungono livelli sierici analoghi a quelli ottenuti con la somministrazione e.v.

Bolo e.v. di 1,5 mg/kg dopo 10 min.: livelli sierici di picco fino a 30 µg/ml, che scendono a circa 10 µg/ml entro 5 min.

Distribuzione

Tra una somministrazione e l'altra, la concentrazione sierica minima deve scendere al di sotto di 2 µg/ml.

Nei soggetti con funzionalità renale normale, la somministrazione ogni 8 ore a dosaggio normale non determina alcun accumulo nel siero.

Dopo somministrazione parenterale, la tobramicina attraversa la barriera emato-acquosa intatta in misura solo limitata, sicché nell'umor vitreo, nell'umor acqueo e nel tessuto congiuntivale sono state rilevate concentrazioni minime di questo antibiotico.

La tobramicina non è legata alle proteine sieriche.

La tobramicina si distribuisce nei tessuti e nei liquidi corporei (circa 1/10 delle concentrazioni sieriche).

Volume di distribuzione: 0,2–0,25 l/kg.

Le concentrazioni organiche massime si riscontrano nei reni. La captazione selettiva e/o il rilascio ritardato ne determinano l'accumulo soprattutto nelle cellule tubulari e nel liquido linfatico dell'orecchio interno.

Le concentrazioni tissutali più basse si misurano nel sistema nervoso centrale. Il passaggio della tobramicina nel liquido cefalorachidiano è limitato anche se le meningi sono infiammate. Nel corso di processi infiammatori, concentrazioni terapeutiche efficaci si osservano dopo somministrazione ripetuta nell'essudato peritoneale, pleurico e sinoviale.

La tobramicina attraversa la barriera placentare e le concentrazioni fetali possono raggiungere il 20% delle concentrazioni plasmatiche materne. Gli aminoglicosidi sono escreti nel latte materno in concentrazioni solo limitate.

Metabolismo/eliminazione

La tobramicina non è praticamente metabolizzata e viene eliminata per filtrazione glomerulare in forma immodificata e microbiologicamente attiva (Q₀ = 0,02!).

L'emivita durante la fase di eliminazione è in media di 2–3 ore. Dopo 8–12 ore avviene il rilascio dai compartimenti profondi, ad es. dalla corteccia renale. Fino al 93% della dose di tobramicina viene eliminata con le urine entro 24 ore.

Nei pazienti dializzati, la dose eliminata varia dal 25% al 70% della dose somministrata in base al tipo e alla durata della dialisi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è necessario alcun adeguamento della dose in caso di funzionalità renale ridotta e nei lattanti.

Pazienti con ustioni (grandi volumi di liquido extracellulare): bassi livelli sierici e prolungamento del t_½.

Nei pazienti dializzati, il 25–70% (in base alla durata e al tipo di dialisi) della dose somministrata è eliminata dal siero con la dialisi.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità condotti nel ratto, nel cane e nel gatto sono stati osservati segni di nefrotossicità dose-dipendente dopo somministrazione parenterale (aumento dell'azoto ureico, proteinuria, necrosi della corteccia tubulare, alterazione dell'epitelio tubulare). Una lieve diminuzione dell'ematocrito, dell'emoglobina e della conta degli eritrociti è stata riscontrata nel ratto dopo la somministrazione di dosi elevate.

Nel gatto, 40 mg/kg di tobramicina hanno indotto paralisi muscolari e respiratorie. Dosaggi di tobramicina da 50 mg/kg sono stati associati a gravi danni vestibolari.

Mutagenicità

La tobramicina è risultata negativa al test di mutazione batterica inversa e al test di mutazione in avanti su cellule di linfoma di topo. La tobramicina non ha indotto aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese ed è risultata negativa al test del micronucleo di topo.

Tossicologia della riproduzione

Nelle cavie, segni di ototossicità sono stati rilevati nelle madri e nei cuccioli dopo la somministrazione di 50 e 100 mg/kg di tobramicina durante la seconda metà della gestazione. Studi condotti in ratti e conigli non hanno fornito evidenze di teratogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Gli aminoglicosidi non devono in nessuna circostanza essere miscelati con antibiotici beta-lattamici (ad es. penicilline, cefalosporine) in una soluzione per infusione, poiché ciò può portare all'inattivazione chimico-fisica del medicamento co-somministrato. Se la tobramicina deve essere somministrata insieme ad un beta-lattamico, le due sostanze devono essere somministrate separatamente.

La tobramicina non è compatibile con l'eparina.

Influenza su metodi diagnostici

Nessuna indicazione

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25°C.

Non congelare e non conservare in frigorifero.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione intramuscolare

La dose necessaria deve essere prelevata direttamente dal flaconcino.

Somministrazione endovenosa

Per gli adulti, diluire con 50–100 ml di solvente (soluzione fisiologica salina o soluzione di glucosio al 5%); per i bambini, ridurre la quantità come appropriato. La durata dell'infusione della soluzione diluita deve essere di 20–30 minuti. Obracin può anche essere somministrato lentamente per iniezione endovenosa diretta o nella linea di un'infusione in corso. Un'infusione di durata inferiore a 20 minuti o l'iniezione e.v. diretta può portare a concentrazioni sieriche di picco superiori a 12 mcg/ml (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il medicamento deve essere ispezionato visivamente dopo la ricostituzione/diluizione.

Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particolato. Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente, eliminando la soluzione rimanente.

In caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti, Obracin deve essere somministrato separatamente.

Numero dell'omologazione

38358 (Swissmedic).

Confezioni

Obracin soluzione 40 mg/1 ml in flaconcino (A)

Obracin soluzione 80 mg/2 ml in flaconcino (A)

Obracin soluzione 150 mg/2 ml in flaconcino (A)

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Dicembre 2023.

Numero interno della versione: 5.3