Xultophy^®

Novo Nordisk Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Insulina degludec 100 unità/ml* e liraglutide 3.6 mg/ml* (*prodotta con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae).

Sostanze ausiliarie

Fenolo, glicerolo, acetato di zinco diidrato, acido cloridrico, idrossido di sodio (contiene al massimo 0.0416 mmol/ml di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Xultophy è una soluzione isotonica, limpida e incolore.

1 ml di soluzione contiene 100 unità di insulina degludec e 3.6 mg di liraglutide.

Una penna preriempita contiene 3 ml, equivalenti a 300 unità di insulina degludec e 10.8 mg di liraglutide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Xultophy è usato in combinazione con medicamenti ipoglicemizzanti per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 inadeguatamente controllato a complemento della dieta e dell'esercizio fisico (per i risultati degli studi sulle combinazioni usate negli studi clinici e gli effetti sugli eventi cardiovascolari, vedere «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Xultophy è una combinazione di insulina degludec e liraglutide per la monosomministrazione quotidiana tramite iniezione sottocutanea. Xultophy si somministra una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora.

La dose di Xultophy deve essere determinata in base alle necessità individuali del paziente. Per ottimizzare il controllo della glicemia si consiglia di adeguare il dosaggio sulla base della glicemia a digiuno.

Come per tutti i preparati a base di insulina, può rendersi necessario un aggiustamento della dose se i pazienti aumentano l'attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

I pazienti che hanno dimenticato una dose devono iniettarla non appena se ne accorgono e devono riprendere quindi lo schema di monosomministrazione giornaliera abituale. Deve essere sempre rispettato un intervallo minimo di 8 ore tra un'iniezione e l'altra. Questo vale anche per i casi in cui la somministrazione alla stessa ora del giorno non sia possibile.

Xultophy si somministra in dosi unitarie. 1 dose unitaria contiene 1 unità di insulina degludec e 0.036 mg di liraglutide. La penna preriempita può erogare da 1 a 50 dosi unitarie in un'unica iniezione, con incrementi di una dose unitaria. La dose massima giornaliera di Xultophy è 50 dosi unitarie (50 unità di insulina degludec/1.8 mg di liraglutide). L'indicatore della dose sulla penna mostra il numero delle dosi unitarie.

In aggiunta a medicamenti ipoglicemizzanti orali

La dose giornaliera iniziale raccomandata di Xultophy è 10 dosi unitarie (10 unità di insulina degludec/0.36 mg di liraglutide).

Xultophy può essere somministrato in concomitanza con trattamenti già in corso a base di metformina o di metformina più una sulfanilurea. Quando Xultophy viene aggiunto alla terapia con sulfanilurea, si deve considerare una riduzione della dose di sulfanilurea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Passaggio da un agonista del recettore del GLP-1

La terapia con un agonista del recettore del GLP-1 deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel passaggio da un agonista del recettore del GLP-1, la dose iniziale raccomandata di Xultophy è 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec/0.6 mg di liraglutide) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata. Se il passaggio avviene da un agonista del recettore del GLP-1 a lunga durata d'azione (ad esempio una dose somministrata una volta a settimana), si deve tener conto dell'azione prolungata. Il trattamento con Xultophy deve iniziare nel momento in cui è prevista la somministrazione della dose successiva dell'agonista del recettore del GLP-1 ad azione prolungata. Si raccomanda un monitoraggio stretto della glicemia durante il passaggio e nelle settimane seguenti.

Passaggio da qualsiasi regime che contiene una componente di un'insulina basale

La terapia con un altro regime insulinico deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel passaggio da qualsiasi altro regime insulinico che contiene una componente di un'insulina basale, la dose iniziale raccomandata di Xultophy è 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0.6 mg di liraglutide) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda un monitoraggio stretto della glicemia durante il passaggio e nelle settimane seguenti.

Se la dose necessaria per evitare un'ipoglicemia deve essere diminuita al di sotto di 16 dosi unitarie, è necessario controllare l'indicazione per il trattamento combinato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

Xultophy può essere utilizzato in pazienti anziani. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Quando Xultophy viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata o severa, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose individualmente. L'uso di Xultophy non può essere raccomandato in pazienti con disturbi della funzionalità renale all'ultimo stadio (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Quando Xultophy viene somministrato a pazienti con disturbi della funzionalità epatica, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Xultophy nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato. Non sono stati condotti studi con pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Xultophy è esclusivamente per uso sottocutaneo. Xultophy non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Xultophy si inietta per via sottocutanea nella coscia, nella parte superiore del braccio o nell'addome. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati all'interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione vedere «Indicazioni per la manipolazione» nella rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno o a entrambi i principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Xultophy non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Ipoglicemia

In linea di principio, i pazienti diabetici trattati con insulina presentano il rischio di sviluppare un'ipoglicemia lieve o grave, tale da compromettere l'attenzione e in particolare la sicurezza con effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Questo vale in particolare all'inizio della terapia, in caso di sostituzione del preparato o di alimentazione irregolare nonché generalmente di metabolismo non ottimale, ossia quando possono verificarsi forti oscillazioni glicemiche, comprese anche ipoglicemie. I pazienti devono essere resi consapevoli del fatto che l'assunzione di alcolici aumenta ulteriormente questo rischio (inibizione della gluconeogenesi epatica). Allo stesso modo, se si sono già verificati episodi di ipoglicemia grave, il rischio che si ripetano aumenta. Per affrontare tempestivamente un'ipoglicemia, il paziente deve essere istruito a portare sempre con sé glucosio, zucchero in zollette o simili. Deve portare con sé anche un documento che indichi che è diabetico.

Un'ipoglicemia può verificarsi se la dose di Xultophy è più alta di quella necessaria. La mancata assunzione di un pasto o un esercizio fisico faticoso e non programmato può indurre ipoglicemia.

In associazione con sulfaniluree, il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea.

Malattie concomitanti dei reni, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l'ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche della dose di Xultophy.

I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento del metabolismo (ad esempio in seguito a una terapia insulinica intensiva) devono essere informati che possono andare incontro a una modifica dei comuni sintomi iniziali dell'ipoglicemia. I comuni sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga durata.

Come per tutte le insuline basali, l'effetto prolungato di Xultophy può ritardare il recupero dall'ipoglicemia.

I β-bloccanti possono attutire o mascherare i comuni sintomi premonitori dell'ipoglicemia. Il consumo di marijuana può eventualmente peggiorare la tolleranza al glucosio. (Altre sostanze illegali non sono state testate, per altre interazioni vedere «Interazioni»).

Iperglicemia

Una dose insufficiente e/o l'interruzione del trattamento antidiabetico possono portare a un'iperglicemia e potenzialmente a coma iperosmolare. In caso di interruzione di Xultophy, assicurarsi che siano seguite le istruzioni per l'inizio di un trattamento antidiabetico alternativo. Anche l'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno della terapia antidiabetica.

I primi sintomi dell'iperglicemia, in genere, compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, bocca secca, perdita di appetito e alito acetonemico. Il paziente deve essere istruito a chiamare immediatamente il medico quando si presentano i primi sintomi di iperglicemia.

In situazioni di iperglicemia grave si deve prendere in considerazione la somministrazione di insulina ad azione rapida.

Le iperglicemie non trattate possono condurre a coma iperosmolare/chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

I pazienti devono essere istruiti a cambiare regolarmente il sito d'iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste il rischio potenziale di un assorbimento ritardato dell'insulina e di un controllo glicemico peggiore se l'iniezione di insulina avviene in siti che manifestano queste reazioni. È stato infatti riportato che un cambio repentino del sito d'iniezione in un sito non compromesso può provocare una ipoglicemia. Dopo un cambiamento del sito di iniezione da una regione compromessa a una regione non compromessa si raccomanda il controllo della glicemia e di prendere in considerazione un aggiustamento della dose degli antidiabetici.

Associazione di pioglitazone e medicamenti insulinici

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l'uso di pioglitazone in associazione con medicamenti insulinici, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di un'insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera l'associazione di pioglitazone e Xultophy. Se è utilizzata questa terapia combinata, i pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Il pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi sintomo di un peggioramento della funzione cardiaca.

Patologie dell'occhio

L'intensificazione della terapia con insulina, un componente di Xultophy, con un improvviso miglioramento del controllo glicemico può essere associata a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica.

Anticorpi

La somministrazione di Xultophy può causare la formazione di anticorpi anti-insulina degludec e/o anti-liraglutide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di Xultophy per correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia. Nel corso del trattamento con Xultophy pochissimi pazienti hanno sviluppato anticorpi specifici anti-insulina degludec, anticorpi con reazione crociata all'insulina umana o anticorpi anti-liraglutide. La formazione di anticorpi non è stata associata a una riduzione dell'efficacia di Xultophy.

Pancreatite

La pancreatite acuta è stata osservata durante l'uso di agonisti dei recettori del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, Xultophy deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Xultophy non deve essere ripreso. Un aumento isolato degli enzimi pancreatici durante il trattamento con Xultophy (senza la sintomatologia caratteristica) non indica necessariamente una pancreatite acuta (vedere «Effetti indesiderati»).

Malattie della tiroide

Negli studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide, sono stati riportati eventi avversi tiroidei (come gozzo), in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti. Pertanto, in questi pazienti Xultophy deve essere usato con cautela.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda, nonostante abbiano dichiarato di aver rispettato le raccomandazioni in merito al digiuno preoperatorio. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato.

Malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica

Non vi è esperienza con Xultophy nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica. Pertanto Xultophy non è raccomandato in questi pazienti.

Disidratazione

Segni e sintomi di disidratazione, compresi disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati nel corso di studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide che è un componente di Xultophy. I pazienti trattati con Xultophy devono essere informati del rischio di disidratazione a causa di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare la deplezione di liquidi.

Prevenzione di errori terapeutici

I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l'etichetta della penna prima di ogni iniezione al fine di evitare confusioni accidentali di Xultophy e altri medicamenti antidiabetici iniettabili.

Gruppi di pazienti non studiati

Il passaggio a Xultophy da dosi di insulina basale <20 e >50 unità non è stato studiato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca di stadio I–II secondo la New York Heart Association (NYHA) vi sono solo esperienze limitate e Xultophy dovrebbe quindi essere usato con cautela in questi pazienti. Non vi è nessuna esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca di classe IV secondo la NYHA (New York Heart Association), pertanto Xultophy non è raccomandato per l'uso in questi pazienti.

Altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Non sono stati effettuati studi di interazione con Xultophy.

Il metabolismo del glucosio può essere influenzato da alcuni medicamenti.

1. Il fabbisogno di Xultophy può diminuire in presenza di sostanze che migliorano l'effetto dell'insulina (aumentano la sensibilità all'insulina), intensificano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o influiscono sull'assorbimento intestinale del glucosio. Con la stessa quantità di insulina il rischio di ipoglicemia è maggiore in caso di utilizzo/assunzione concomitante di:

antidiabetici orali; ACE-inibitori (ad es. captopril ed enalapril); sostanze antiaritmiche come disopiramide; α-bloccanti e clonidina; SSRI; fenfluramina; MAO-inibitori; antidepressivi triciclici; salicilati e (raramente) altri FANS; fibrati; tetracicline; pentamidina (ipoglicemia; occasionalmente con iperglicemia successiva); medicamenti antimalarici (chinina, clorochina, meflochina); sulfonamidici (ad es. cotrimoxazolo); cimetidina e ranitidina.

2. Il fabbisogno di Xultophy può aumentare in caso di assunzione/utilizzo concomitante delle seguenti sostanze o gruppi di sostanze:

contraccettivi orali e altri preparati estrogeni o progestinici, corticosteroidi e ACTH; GH (somatotropina); danazolo; ormoni tiroidei; simpaticomimetici (soprattutto β₂-simpaticomimetici come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche simpaticomimetici α-selettivi e non selettivi come epinefrina); diazossido; acido nicotinico e derivati; clorpromazina (soprattutto ad alte dosi) e altri derivati delle fenotiazine; diuretici (ad es. diuretici tiazidici, indapamide e furosemide); sostanze anti-retrovirali; sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), antipsicotici atipici.

3. Utilizzando le seguenti sostanze, l'effetto di Xultophy può aumentare o diminuire a seconda della dose:

lanreotide, derivati dell'acido salicilico e dell'octreotide, sali di litio (raramente).

I β-bloccanti possono provocare un aumento della resistenza all'insulina ma anche, in rari casi, un episodio di ipoglicemia. Inoltre, possono diminuire o mascherare i sintomi premonitori dell'ipoglicemia.

Gli alcolici possono aumentare o ridurre l'effetto ipoglicemizzante di Xultophy.

Interazioni farmacocinetiche

Analisi in vitro delle interazioni farmacologiche con insulina degludec

Il legame dell'insulina degludec con l'albumina sierica umana in concentrazioni del principio attivo rilevanti dal punto di vista terapeutico/fisiologico non è stato influenzato dagli usuali medicamenti che si legano alle proteine.

Analisi in vitro delle interazioni farmacologiche con liraglutide

Liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 (CYP) e al legame alle proteine plasmatiche.

Analisi in vivo delle interazioni farmacologiche con liraglutide

Il ritardo minimo dello svuotamento gastrico provocato da liraglutide potrebbe influenzare l'assorbimento di medicamenti assunti per via orale in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno evidenziato alcun ritardo clinicamente rilevante dell'assorbimento.

Alcuni pazienti soffrono di diarrea grave durante il trattamento con liraglutide. La diarrea può interferire con l'assorbimento dei medicamenti assunti per via orale in concomitanza.

Anticoagulanti

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere interazioni clinicamente rilevanti con principi attivi a bassa solubilità o con limitato indice terapeutico quali ad esempio il warfarin. All'inizio della terapia con Xultophy in pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'INR (International Normalised Ratio).

Paracetamolo

Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1000 mg di paracetamolo. La C_max del paracetamolo è diminuita del 31% e il t_max mediano è stato ritardato di 15 minuti. Non è richiesta una correzione della dose durante l'uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato in modo clinicamente rilevante l'esposizione totale di atorvastatina dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta una correzione della dose di atorvastatina quando è somministrata insieme a liraglutide. La C_max dell'atorvastatina è diminuita del 38% e il t_max mediano è stato ritardato da 1 a 3 ore con liraglutide.

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La C_max della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il t_max mediano è rimasto invariato. Non è richiesta una correzione della dose di griseofulvina e di altri preparati con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Digossina

La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell'AUC della digossina del 16%. La C_max della digossina è diminuita del 31% e il t_max mediano è stato ritardato di 1–1.5 ore. Sulla base di questi risultati non è richiesta una correzione della dose di digossina.

Lisinopril

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell'AUC di lisinopril del 15%. La C_max di lisinopril è diminuita del 27% e il t_max mediano è stato ritardato di 6–8 ore. Sulla base di questi risultati non è richiesta una correzione della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Dopo la somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale, liraglutide ha ridotto la C_max di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12 % e del 13%. Il t_max è stato ritardato di 1,5 ore per entrambi i principi attivi. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l'effetto contraccettivo non venga alterato in caso di co-somministrazione con liraglutide.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze cliniche relative all'uso di Xultophy, insulina degludec o liraglutide in donne in gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Xultophy deve essere interrotto.

Studi sulla riproduzione animale non hanno rivelato alcuna differenza tra l'insulina degludec e l'insulina umana relativamente all'embriotossicità e alla teratogenicità (vedere «Dati preclinici»). Gli studi su animali con liraglutide hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Allattamento

Non sono disponibili esperienze cliniche relative all'uso di Xultophy durante l'allattamento. Non è noto se l'insulina degludec o liraglutide vengano escreti nel latte materno.

Nei ratti, l'insulina degludec è stata riscontrata nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma. Gli esperimenti condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e di metaboliti con relazione strutturale affine è basso. Poiché non vi è esperienza, Xultophy non deve essere usato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

Non vi sono esperienze cliniche riguardo all'effetto di Xultophy sulla fertilità. Se la paziente desidera rimanere incinta, deve terminare il trattamento con Xultophy.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio quando si guida un veicolo o si usano macchine).

I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per chi ha una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o subisce frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze si deve considerare se sia opportuno guidare.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico, Xultophy è stato testato su circa 1900 pazienti e non ha evidenziato alcun aumento degli effetti indesiderati specifici rispetto ai due componenti singoli insulina degludec e liraglutide.

Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza durante il trattamento con Xultophy sono stati ipoglicemie ed eventi gastrointestinali indesiderati (vedere «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella tabella 1 sono riassunte secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate nel corso di studi controllati di fase 3 e dai rapporti post-marketing

* Frequenza basata sugli studi clinici controllati a lungo termine di fase 3a con Victoza^®, poiché mancano segnalazioni da studi controllati di fase 3 con Xultophy.

^† Effetto indesiderato da notifiche dopo immissione sul mercato

^a Il termine raggruppato che comprende gli eventi avversi ostruzione intestinale, ileo e ostruzione dell'intestino tenue

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Ipoglicemia

L'ipoglicemia può verificarsi se la dose di Xultophy è più alta di quella necessaria. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano di solito all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.

Reazioni allergiche

Con insulina degludec e liraglutide, le due componenti di Xultophy, sono state segnalate reazioni allergiche (manifestatesi con segni e sintomi quali orticaria, eruzione cutanea, prurito e/o gonfiori del viso).

Solo pochi casi di reazioni anafilattiche con sintomi addizionali come ipotensione, palpitazioni, dispnea ed edema sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato di liraglutide. Le reazioni anafilattiche potrebbero essere potenzialmente letali.

Patologie gastrointestinali

Reazioni avverse gastrointestinali come nausea, diarrea, vomito, stipsi, dispepsia, gastrite, dolori addominali, eruttazione, flatulenza, reflusso, distensione dell'addome e perdita dell'appetito sono state riportate da pazienti trattati con Xultophy. Queste reazioni avverse gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza all'inizio della terapia con Xultophy e in genere si attenuano nell'arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato.

Lipodistrofia

Può manifestarsi lipodistrofia (inclusa lipoipertrofia, lipoatrofia) nel sito di iniezione. Una continua rotazione del sito di iniezione all'interno della particolare area di iniezione può aiutare a ridurre il rischio di sviluppo di queste reazioni.

Reazioni nel sito di iniezione

Sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione (tra cui ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, tumefazione, alterazione del colore della pelle, prurito, calore nel sito di iniezione) nei pazienti trattati con Xultophy. Queste reazioni di solito erano lievi e transitorie e normalmente scomparivano proseguendo il trattamento.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Lipodistrofia (incluso lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea possono manifestarsi nel sito d'iniezione e ritardare l'assorbimento locale dell'insulina. Cambiare regolarmente il sito di iniezione nell'are di iniezione può aiutare a ridurre questa reazione o a prevenirla (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza cardiaca aumentata

Nel corso di studi clinici con Xultophy, analogamente a studi clinici con il suo componente liraglutide, è stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca di 2-3 battiti al minuto rispetto al basale. Uno studio condotto su vasta scala sulla sicurezza cardiovascolare (studio LEADER) ha evidenziato che l'aumento della frequenza cardiaca indotto da liraglutide non ha incrementato il rischio di eventi cardiovascolari.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili solo dati limitati relativi al sovradosaggio di Xultophy.

Può verificarsi ipoglicemia se la dose di Xultophy è più alta di quella necessaria.

·Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri prodotti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti zucchero.

·Gli episodi ipoglicemici severi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il trattamento, possono essere trattati con glucagone somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o intranasale da una persona che ha ricevuto un addestramento appropriato oppure con glucosio per via endovenosa somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per prevenire una ricaduta.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AE56

Meccanismo d'azione

Xultophy è un preparato combinato costituito da insulina degludec e liraglutide e possiede meccanismi di azione complementari per migliorare il controllo glicemico.

L'insulina degludec è un'insulina basale che forma multi-esameri solubili quando viene iniettata per via sottocutanea, determinando un deposito da cui viene assorbita continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile con una bassa variabilità da giorno a giorno dell'azione dell'insulina.

L'insulina degludec si lega specificamente al recettore dell'insulina umana e induce gli stessi effetti farmacologici dell'insulina umana.

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina degludec è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell'insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato.

Liraglutide è un peptide simile al glucagone (GLP-1), con un'omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d'azione prolungato si basa su tre meccanismi: l'auto-associazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l'albumina e la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.

L'azione di liraglutide è mediata da un'interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento della concentrazione del cAMP. Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide riduce la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Per contro, durante l'ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella del glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell'appetito e il ridotto introito calorico.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell'appetito e dell'assunzione di cibo. I recettori del GLP-1 (GLP-1R) sono presenti in diverse regioni cerebrali deputate alla regolazione dell'appetito. Studi su animali hanno mostrato che la somministrazione periferica di liraglutide ne ha provocato l'assorbimento in specifiche regioni cerebrali deputate alla regolazione dell'appetito, per esempio l'ipotalamo. L'attivazione specifica del recettore del GLP-1 in tali regioni cerebrali ha aumentato la sensazione di sazietà, diminuito i segnali della fame e infine ha indotto una riduzione del peso corporeo.

I recettori del GLP-1 sono espressi anche in sedi specifiche nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni. Studi sull'uomo e sugli animali hanno dimostrato che l'attivazione di questi recettori tramite liraglutide può mediare effetti cardiovascolari e microvascolari, compresa la riduzione dell'infiammazione. Negli studi sugli animali, liraglutide ha inibito lo sviluppo dell'aterosclerosi.

Inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che liraglutide induce una riduzione marcata delle lesioni delle placche aortiche, senza però inibire la progressione delle placche o mostrare un effetto sulle placche esistenti. In aggiunta liraglutide ha indotto una riduzione dell'infiammazione nei tessuti circostanti e ha avuto un effetto positivo sui lipidi plasmatici.

Farmacodinamica

La durata d'azione dell'insulina degludec e di liraglutide consente la somministrazione una volta al giorno di Xultophy, a qualsiasi ora e indipendentemente dai pasti.

Xultophy migliora il controllo glicemico mediante la riduzione prolungata dei livelli di glicemia a digiuno e della glicemia postprandiale dopo tutti i pasti. Questi effetti consentono di ottenere una copertura dei livelli glicemici per tutta la giornata, compresi i picchi postprandiali.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Xultophy sono state valutate nel corso di sei studi randomizzati, controllati, a gruppi paralleli di fase 3 condotti su adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 e con diversi pre-trattamenti anti-iperglicemizzanti. Le terapie di confronto erano insulina basale, terapia con agonisti del recettore del GLP-1, placebo e una terapia basale/bolo. La durata dello studio è stata ≥26 settimane, con 199 fino a 833 pazienti nel braccio di trattamento con Xultophy. In tutti gli studi Xultophy è stato titolato due volte a settimana (vedere Tabella 2). Nel braccio di trattamento con insulina basale è stato utilizzato lo stesso algoritmo di titolazione.

Tabella 2: Titolazione di Xultophy

* Automisurazione della glicemia plasmatica

Utilizzo di Xultophy in aggiunta a metformina

In pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 l'efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto a quelle dell'insulina degludec e liraglutide, tutti somministrati una volta al giorno, sono state valutate nel corso di uno studio randomizzato, controllato, in aperto, treat-to-target della durata di 26 settimane con un'ulteriore estensione di 26 settimane. La dose iniziale di Xultophy e insulina degludec era rispettivamente di 10 dosi unitarie e 10 unità e la dose è stata aggiustata due volte alla settimana, secondo la Tabella 2 sopraindicata.

I pazienti nel braccio di trattamento con liraglutide hanno seguito uno schema fisso di aumento della dose, con una dose iniziale di 0.6 mg e un aumento della dose di 0.6 mg alla settimana fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 1.8 mg. La dose massima di Xultophy era 50 dosi unitarie, mentre non era prevista alcuna dose massima per l'insulina degludec. Una parte (140/833) dei pazienti ha ricevuto anche pioglitazone in aggiunta a Xultophy e metformina.

I risultati principali dello studio sono elencati nella Tabella 3 e nella Figura 1.

Tabella 3: Risultati di uno studio della durata di 26 settimane condotto con Xultophy in pazienti diabetici non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone

I valori al basale, alla fine dello studio e le variazioni medie sono stati ottenuti col metodo «Last observation carried forward» (LOCF). L'intervallo di confidenza al 95% è indicato tra «[]».

* L'ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che necessita dell'assistenza di un'altra persona) e/o ipoglicemia minore (glucosio plasmatico <3,1 mmol/l indipendentemente dai sintomi).

** Il test del pasto è stato effettuato in uno studio parziale condotto su 260 pazienti, controllati in modo inadeguato con metformina ± pioglitazione (131 pazienti sono stati trattati con Xultophy, 64 con insulina degludec e 65 con liraglutide).

A Endpoint con superiorità confermata di Xultophy rispetto al prodotto di confronto

B p <0.0001

C p <0.05

Il numero di ipoglicemie confermate era inferiore con Xultophy rispetto a insulina degludec, indipendentemente dal controllo glicemico, vedere Figura 1.

Fig. 1a

Fig. 1b

Fig. 1c

Fig. 1d

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulina degludec, Lira = liraglutide, obs. rate = tasso osservato, APE = anno-paziente di esposizione.

Figura 1 - HbA_1c (%) media per settimana di trattamento (Fig. 1a), numero di ipoglicemie confermate per anno-paziente di esposizione rispetto a HbA_1c (%) media (Fig. 1b), variazione media del peso corporeo per settimana di trattamento (Fig. 1c) e numero cumulativo medio di episodi di ipoglicemia per settimana di trattamento (Fig. 1d).

Il tasso per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) di ipoglicemia grave, definita come episodio che necessita dell'assistenza di un'altra persona, era 0.01 (2 pazienti su 825) per Xultophy, 0.01 (2 pazienti su 412) per l'insulina degludec e 0.00 (0 pazienti su 412) per liraglutide. Il tasso di eventi ipoglicemici notturni era simile tra i trattamenti con Xultophy e insulina degludec nonostante il valore HbA_1c fosse più basso per Xultophy rispetto a insulina degludec.

Complessivamente, i pazienti trattati con Xultophy hanno manifestato meno effetti indesiderati gastrointestinali rispetto ai pazienti trattati con liraglutide, ma di più rispetto ai pazienti trattati con insulina degludec. Questo potrebbe essere dovuto all'aumento più lento della dose del componente liraglutide all'inizio del trattamento quando si usa Xultophy rispetto a quando si usa liraglutide in monoterapia.

Dati a lungo termine (52 settimane)

L'efficacia e la sicurezza di Xultophy sono state mantenute fino a 52 settimane di trattamento. La riduzione dell'HbA_1c dal basale a 52 settimane era dell'1.84% con Xultophy, con una differenza stimata tra i trattamenti di -0.65% [-0.76; -0.53]_{IC 95%} rispetto a liraglutide e -0.46% [-0.57; -0.34]_{IC 95%} rispetto a insulina degludec. Il peso corporeo è stato ridotto di 0,4 kg con una differenza stimata tra i trattamenti con Xultophy e insulina degludec di -2.80 kg, mentre il tasso di ipoglicemie confermate è rimasto di 1.8 eventi per anno-paziente di esposizione per Xultophy e di 2.8 eventi per insulina degludec con una differenza stimata tra i trattamenti pari a 0.63 [0.50; 0.79]_{IC 95%}.

Utilizzo di Xultophy in aggiunta a sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina

L'efficacia e la sicurezza di Xultophy in aggiunta a sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina sono state valutate in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, treat-to-target, della durata di 26 settimane a cui hanno partecipato 435 pazienti, di cui 289 sono stati trattati con Xultophy. 259 pazienti su 289 hanno ricevuto Xultophy più metformina più sulfaniluree, 30 pazienti su 289 hanno ricevuto Xultophy più sulfaniluree, senza metformina. La dose iniziale di Xultophy era 10 dosi unitarie e la dose è stata titolata due volte alla settimana, come descritto nella Tabella 2 sopra riportata con un obiettivo di titolazione pari a 4–6 mmol/l.

La riduzione dell'HbA_1c basale era pari a -1.45%, da 7.9% a 6.4%, con Xultophy nei confronti di una riduzione dello -0.46%, da 7.9% a 7.4%, con placebo, con una differenza stimata tra i trattamenti di -1.02 [-1.18; -0.87] _{IC 95%} (vedere Figura 2).

Fig. 2a

Fig. 2b

Fig. 2c

IDegLira = Xultophy

Figura 2 - HbA_1c (%) media per settimana di trattamento (Fig. 2a), numero cumulativo medio di episodi di ipoglicemia (Fig. 2b) e variazione media del peso corporeo per settimana di trattamento (Fig. 2c) in pazienti non adeguatamente controllati con SU±met.

Il 41.7% dei pazienti trattati con Xultophy e il 17.1% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una ipoglicemia confermata almeno una volta nel corso dello studio. Ciò corrisponde a un tasso di ipoglicemia estrapolato pari a 3.52 per anno-paziente con Xultophy vs. 1.35 con placebo. Nei pazienti trattati con Xultophy è stato registrato un aumento medio del peso corporeo pari a 0.5 kg, mentre nei pazienti del gruppo trattato con placebo si è registrata una perdita media di peso di 1.0 kg (differenza stimata tra i trattamenti: 1.48; [0.90; 2.06]_{IC 95%}).

La dose media di Xultophy alla fine dello studio era di 28 dosi unitarie corrispondente a 28 unità di insulina degludec e 1.0 mg di liraglutide.

In aggiunta a SGLT2i da solo o in combinazione con metformina: Xultophy verso insulina glargine U100

In uno studio aperto nel quale sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza di Xultophy nei confronti di insulina glargine U100 in aggiunta a SGLT2i ± OAD, Xultophy si è dimostrato superiore all'insulina glargine per quanto riguarda la riduzione di HbA_1c media dopo 26 settimane. Con Xultophy si è ottenuta una riduzione dell'1.9% (da 8.2% a 6.3%) e con insulina glargine dell'1.7% (da 8.4% a 6.7%) corrispondente a una differenza stimata tra i trattamenti di -0.36% [-0.50; -0.21].

Con Xultophy il peso corporeo medio non è cambiato in rapporto al valore iniziale, mentre i pazienti trattati con insulina glargine sono aumentati in media di 2.0 kg (differenza stimata tra i trattamenti di -1.92 kg [IC 95%: -2.64; -1.19]). Nel gruppo Xultophy la percentuale dei pazienti che hanno sviluppato un'ipoglicemia sintomatica severa o confermata dalla misurazione della glicemia era di 12.9% e nel gruppo insulina glargine del 19.5% (rapporto stimato tra i trattamenti di 0.42 [IC95%: 0.23; 0.75]). La dose giornaliera media di insulina alla fine dello studio era di 36 unità per i pazienti trattati con Xultophy e di 54 unità per i pazienti trattati con insulina glargine.

Passaggio dalla terapia con agonisti del recettore del GLP-1 a Xultophy

L'efficacia e la sicurezza di Xultophy (somministrato una volta al giorno) rispetto al proseguimento di una terapia invariata con agonisti del recettore del GLP-1 (somministrati secondo etichettatura) sono state valutate in uno studio treat-to-target randomizzato, in aperto, della durata di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonisti del recettore del GLP-1 e metformina (met) in monoterapia (74.2%) o in associazione con pioglitazone (2.5%), sulfanilurea (21.2%) o entrambi.

La dose iniziale di Xultophy e insulina degludec è stata di 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0.6 mg di liraglutide) ed è stata titolata due volte alla settimana secondo la Tabella 2. I pazienti nel braccio di trattamento con l'agonista del recettore del GLP-1 hanno mantenuto lo stesso trattamento con l'agonista del recettore del GLP-1 precedente allo studio.

I risultati dello studio sono elencati nella Tabella 4 e nella Figura 3.

Tabella 4: Risultati di uno studio di 26 settimane con Xultophy in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonisti del recettore del GLP-1

I valori al basale, alla fine dello studio e le variazioni medie sono stati ottenuti col metodo «Last observation carried forward» (LOCF). L'intervallo di confidenza al 95% è indicato tra «[]».

* L'ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che necessita dell'assistenza di un'altra persona) e/o ipoglicemia minore (glucosio plasmatico <3.1 mmol/l indipendentemente dai sintomi).

A Endpoint con superiorità confermata di Xultophy rispetto al prodotto di confronto

B p <0.001

IDegLira = Xultophy, GLP-1-RA = agonista del recettore del GLP-1

Figura 3 - HbA_1c (%) media per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonisti del recettore del GLP-1.

Il numero di ipoglicemie gravi confermate per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) era 0.01 (1 paziente su 291) per Xultophy e 0.00 (0 pazienti su 199) per gli agonisti del recettore del GLP-1.

Intensificazione di una terapia con insulina basale mediante passaggio a Xultophy

Confronto con terapia basale/bolo

L'efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto a uno schema con insulina basale/bolo costituito da insulina glargine 100U in associazione con insulina aspart ai pasti principali sono state valutate in uno studio treat-to-target randomizzato, in aperto, della durata di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine 100 U (da 20 a 50 unità) e metformina. La dose iniziale di Xultophy era 16 dosi unitarie. Nel braccio di studio con basale/bolo, la dose iniziale di insulina glargine 100 U corrispondeva alla dose giornaliera prima dello studio e la dose iniziale di insulina aspart prandiale era di 4 unità prima dei pasti principali. Le dosi di Xultophy e insulina glargine 100 U sono state titolate due volte a settimana secondo la Tabella 2, mentre l'insulina aspart prandiale è stata titolata due volte a settimana sulla base delle automisurazioni del glucosio plasmatico (SMPG) nei tre giorni precedenti. La dose massima giornaliera di Xultophy era 50 dosi unitarie. Per l'insulina glargine 100 U e l'insulina aspart non erano invece previste dosi massime.

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 4 e nella Tabella 5.

Dopo 26 settimane di trattamento, nel braccio con Xultophy e nel braccio con terapia basale/bolo ha raggiunto un valore di HbA_1c <7% rispettivamente il 57.6% e il 33.5% dei pazienti senza episodi ipoglicemici sintomatici, gravi o confermati da valori glicemici bassi (p<0.0001).

IDegLira = Xultophy, IGlar + IAsp = insulina glargine 100 U + insulina aspart

Figura 4. Valore HbA1c medio (%) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine 100 U

Il tasso di ipoglicemie gravi per anno-paziente di esposizione era pari a 0.02 (3 pazienti su 252) per Xultophy e a 0.08 (4 pazienti su 253) per lo schema basale/bolo.

Il tasso di episodi ipoglicemici notturni sintomatici gravi o confermati da valori glicemici è stato significativamente più basso con Xultophy rispetto allo schema basale/bolo (rapporto stimato tra i trattamenti: 0.08, p <0.0001).

Tabella 5. Risultati di uno studio di 26 settimane con Xultophy in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine 100 U

Non si tiene conto dei dati mancanti. Tra parentesi quadre «[]»: indicazione dell'intervallo di confidenza al 95%

*L'ipoglicemia sintomatica grave o confermata da valori glicemici è per definizione un episodio che necessita dell'assistenza di un'altra persona, che somministri attivamente carboidrati o glucagone o esegua altre misure correttive oppure un episodio confermato da un valore glicemico <3.1 mmol/l (56 mg/dl) accompagnato dai sintomi tipici dell'ipoglicemia.

^A Endpoint che conferma la non inferiorità di Xultophy rispetto al prodotto di confronto (intervallo 0.3%). p <0.0001

^B Endpoint che conferma la superiorità di Xultophy rispetto al prodotto di confronto. p <0,0001.

Confronto con terapia con insulina basale ottimizzata

L'efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto a insulina glargine, entrambi somministrati una volta al giorno, sono state valutate in uno studio treat-to-target, randomizzato, in aperto, della durata di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine (20-50 unità) e metformina. La dose iniziale di Xultophy era 16 dosi unitarie e la dose iniziale di insulina glargine corrispondeva alla dose giornaliera prima dello studio. In entrambi i bracci di studio le dosi sono state titolate due volte a settimana secondo la Tabella 2. La dose massima consentita era di 50 dosi unitarie per Xultophy, mentre non era prevista alcuna dose massima per insulina glargine.

I risultati principali dello studio sono riportati nella Tabella 5 e nella Figura 4.

Il 54.3% dei pazienti trattati con Xultophy ha raggiunto un valore di HbA1c <7% senza episodi ipoglicemici confermati, rispetto al 29.4% dei pazienti trattati con insulina glargine (odds ratio 3.24; p <0.001).

IDegLira = Xultophy, IGlar = insulina glargine

Figura 5. - HbA1c media (%) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine

Il tasso di ipoglicemie gravi per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) era pari a 0.00 (0 pazienti su 278) per Xultophy e 0.01 (1 paziente su 279) per insulina glargine. Il tasso di episodi ipoglicemici notturni è stato significativamente più basso con Xultophy rispetto all'insulina glargine (rapporto stimato tra i trattamenti: 0.17; p <0.001).

L'efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto a insulina deglutec, entrambi somministrati una volta al giorno, sono state valutate in uno studio treat-to-target randomizzato, in doppio cieco, della durata di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina basale (20-40 unità) e metformina (met) in monoterapia o in associazione con sulfanilurea/glinide. L'insulina basale e la sulfanilurea/glinide sono stati interrotti alla randomizzazione.

La dose iniziale di Xultophy e di insulina degludec è stata di 16 dosi unitarie ossia 16 unità ed è stata titolata due volte alla settimana secondo la Tabella 2. La dose massima consentita era di 50 dosi unitarie per Xultophy e 50 unità per insulina degludec.

I risultati relativi all'endpoint primario dello studio sono riassunti nella Tabella 5 e nella Figura 6, insieme alla dose di insulina e all'incidenza di ipoglicemie.

Il 48.7% dei pazienti ha raggiunto un valore di HbA1c <7% senza episodi ipoglicemici confermati; una percentuale significativamente più alta rispetto a quella dei pazienti trattati con insulina degludec (15.6%, odds ratio 5.57; p <0.0001).

Figura 6 - HbA_1c (%) media per settimana di trattamento in pazienti non adeguatamente controllati con insulina basale.

Tabella 6. - Risultati di due studi di 26 settimane con Xultophy in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine (a sinistra) o insulina basale (a destra)

Valori al basale, alla fine dello studio e variazioni: valori LOCF (Last observation carried forward; ultima osservazione disponibile). Tra parentesi quadre «[]»: indicazione dell'intervallo di confidenza al 95%

^A Endpoint con superiorità confermata di Xultophy rispetto al prodotto di confronto

^B p <0.0001

^C p <0.05

^D La dose media di insulina glargine prima dello studio era 32 unità

Sicurezza cardiovascolare

Non sono stati fatti studi con endpoint cardiovascolari (CV) specificamente per il preparato combinato Xultophy. La sicurezza cardiovascolare dei suoi due componenti era stata dimostrata nei rispettivi studi con endpoint CV LEADER e DEVOTE. Delle analisi post-hoc complementari hanno esaminato l'effetto nei pazienti di questi due studi, che erano stati trattati contemporaneamente con liraglutide e un'insulina lenta (inclusa insulina degludec). I risultati di queste analisi post-hoc sostengono la trasferibilità dei risultati positivi di LEADER e DEVOTE a Xultophy (sicurezza e benefici cardiovascolari).

Liraglutide (Victoza^®)

LEADER - analisi primaria

Lo studio clinico LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ha analizzato la frequenza degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) in 9340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere fino a 1.8 mg di liraglutide al giorno (4668) o placebo (4672) in aggiunta alla terapia standard (durata mediana del trattamento circa 3.5 anni). L'endpoint primario era il tempo alla prima comparsa di un MACE. Il rapporto di rischio stimato per il periodo fino alla prima comparsa di un MACE si è significativamente ridotto con liraglutide nel dosaggio in esame (hazard ratio [IC 95%] 0.87 [0.78; 0.97]).

Con liraglutide è stata osservata una diminuzione del valore HbA1c dal basale al mese 36 nei confronti del placebo in aggiunta allo standard di trattamento (-1.16% vs. -0.77%; differenza stimata tra i trattamenti [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]).

LEADER – analisi post-hoc

L'analisi primaria di LEADER è stata ripetuta per 2'118 pazienti che avevano ricevuto un'insulina a lunga durata d'azione al basale, per valutare l'applicabilità dei risultati dell'analisi primaria alla combinazione di liraglutide con insulina a lunga durata d'azione. Le caratteristiche al basale di questo sotto-gruppo erano paragonabili alla popolazione totale. I risultati dell'analisi post-hoc relativi al tempo alla comparsa del primo MACE erano consistenti con l'analisi primaria di LEADER (HR stimato [IC 95%] nel sottogruppo: 0.82 [0.66; 1.03]).

Insulina degludec (Tresiba^®)

DEVOTE - analisi primaria

DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) è uno studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha confrontato la sicurezza cardiovascolare dell'insulina degludec con quella dell'insulina glargine (100 unità/ml) in 7637 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed elevato rischio di eventi cardiovascolari. La durata dello studio era «dipendente dall'evento», ossia fino al raggiungimento di ≥633 eventi. La durata mediana del trattamento è stata di 1,83 anni, il tempo di osservazione mediano di 1.99 anni.

L'analisi primaria riguardava il tempo dalla randomizzazione fino alla comparsa del primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale). L'analisi primaria ha evidenziato un HR stimato [IC 95%] per insulina degludec verso insulina glargine di 0.91 [0.78; 1.06]. Il valore basale di HbA_1c in entrambi i gruppi di trattamento era 8.4% e dopo 2 anni l'HbA_1c si è ridotta a 7.5% sia per insulina degludec sia per insulina glargine.

DEVOTE – analisi post-hoc

Per determinare l'applicabilità dei risultati dell'analisi primaria alla combinazione di un'insulina a lunga durata d'azione (inclusa insulina degludec) con liraglutide, è stata fatta un'analisi post-hoc per il sottogruppo dei pazienti che erano già stati trattati addizionalmente con liraglutide al basale.

Le caratteristiche al basale dei 436 pazienti trattati con liraglutide al basale erano paragonabili a quelle dei 7'201 pazienti non trattati con liraglutide al basale. L'analisi post-hoc del tempo al primo MACE ha rivelato un HR stimato [IC 95%] di 0.65 [0.45; 0.96] per i pazienti trattati con liraglutide nei confronti dei pazienti senza liraglutide.

Valutazione microvascolare

Nello studio LEADER, gli eventi microvascolari comprendevano nefropatia e retinopatia. L'analisi del tempo fino alla comparsa del primo evento microvascolare con liraglutide rispetto al placebo ha rivelato un HR di 0.84 [0.73, 0.97]. L'HR per liraglutide rispetto al placebo era 0.78 [0.67, 0.92] per la prima comparsa di nefropatia e 1.15 [0.87, 1.52] per la prima comparsa di retinopatia.

Farmacocinetica

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche di Xultophy, a meno che non sia indicato che i dati riferiti sono relativi alla somministrazione di insulina degludec o liraglutide in monoterapia.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di Xultophy l'esposizione totale all'insulina degludec era equivalente a quella della sola insulina degludec mentre la C_max era più elevata del 12%.

Dopo la somministrazione di Xultophy l'esposizione totale a liraglutide era inferiore dell'11% rispetto alla sola liraglutide, mentre la C_max era più bassa del 23%. Queste differenze non sono clinicamente rilevanti perché la terapia con Xultophy viene iniziata e aggiustata in base agli obiettivi glicemici del singolo paziente.

L'esposizione a insulina degludec e liraglutide aumenta in modo proporzionale alla dose di Xultophy a tutti i livelli di dose.

Il profilo farmacocinetico di Xultophy è corrispondente alla monosomministrazione giornaliera e la concentrazione allo stato stazionario di insulina degludec e liraglutide viene raggiunta dopo 2-3 giorni di somministrazione giornaliera.

Distribuzione

L'insulina degludec e liraglutide si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (rispettivamente >99% e >98%).

Metabolismo

Insulina degludec

La degradazione dell'insulina degludec è simile a quella dell'insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

Liraglutide

Durante le 24 ore successive alla somministrazione in soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [³H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto. Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% della radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione.

Eliminazione

L'emivita dell'insulina degludec è di circa 25 ore e l'emivita di liraglutide è di circa 13 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti per la farmacocinetica di insulina degludec e liraglutide dopo la somministrazione di Xultophy.

Sesso

Il sesso non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti per la farmacocinetica di insulina degludec e liraglutide dopo la somministrazione di Xultophy.

Appartenenza etnica

L'origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti per la farmacocinetica di insulina degludec e liraglutide dopo la somministrazione di Xultophy.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Insulina degludec

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica dell'insulina degludec tra soggetti sani e pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Liraglutide

L'esposizione a liraglutide era ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L'esposizione a liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 26% nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50-80 ml/min), moderata (CrCl 30-50 ml/min) e severa (CrCl <30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio che richiede dialisi.

Similmente, in uno studio clinico della durata di 26 settimane, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione della funzionalità renale moderata (CrCl 30-59 ml/min) hanno mostrato un'esposizione a liraglutide ridotta del 26% se confrontata con un altro studio che includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale o compromissione della funzionalità renale lieve.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Insulina degludec

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica dell'insulina degludec tra soggetti sani e pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Liraglutide

La farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica in uno studio condotto con una dose singola. L'esposizione a liraglutide era ridotta del 13-23% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. L'esposizione era significativamente inferiore (44%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (punteggio di Child Pugh >9).

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi con Xultophy in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Dati preclinici

Il programma di sviluppo preclinico di insulina degludec/liraglutide comprendeva studi principali di tossicità in associazione di durata fino a 90 giorni in una singola specie rilevante (ratti Wistar). La tolleranza locale è stata valutata nei conigli e nei maiali.

I dati preclinici di sicurezza non hanno evidenziato preoccupazioni per la sicurezza per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute.

Le reazioni locali dei tessuti nei due studi condotti rispettivamente nei conigli e nei maiali erano limitate a reazioni infiammatorie lievi.

Non sono stati condotti studi con l'associazione insulina degludec/liraglutide per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità.

I dati riportati di seguito sono basati su studi condotti con insulina degludec e liraglutide separatamente.

Insulina degludec

I dati preclinici non evidenziano preoccupazioni per la sicurezza per l'uomo sulla base di studi farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

Il rapporto della potenza mitogena rispetto a quella metabolica per l'insulina degludec è immutato rispetto a quello dell'insulina umana.

Liraglutide

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, specifico, mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili, al contrario delle scimmie e dell'uomo. La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa. Non sono stati osservati altri tumori correlati al trattamento.

Gli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alla dose più elevata. La somministrazione di liraglutide durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale è risultata ridotta nei ratti durante l'esposizione a liraglutide e persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose più elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell'apporto calorico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Sostanze aggiunte a Xultophy possono causare degradazione dei principi attivi.

Xultophy non deve essere miscelato ai liquidi infusionali.

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

24 mesi. Questo medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo il primo utilizzo, il prodotto può essere conservato per 21 giorni a una temperatura massima di 30 °C oppure in frigorifero (2–8 °C). Il prodotto deve essere eliminato 21 giorni dopo la prima apertura. Quando la penna non è in uso, tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il contenuto dalla luce

Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della prima apertura: conservare in frigorifero (2–8 °C). Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare. Quando la penna non è in uso, tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare al di fuori della portata e della vista dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La penna preriempita di Xultophy è progettata per essere usata con gli aghi monouso NovoTwist^® o NovoFine^® di lunghezza fino a 8 mm e sottili fino a 32G.

La penna preriempita di Xultophy può essere utilizzata da una sola persona.

Xultophy non deve essere usato se la soluzione non appare limpida e incolore.

Una volta congelato, Xultophy non può più essere utilizzato.

Il paziente deve smaltire l'ago dopo ogni iniezione.

I medicamenti non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative nazionali.

Istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nel foglietto illustrativo.

Numero dell'omologazione

65041 (Swissmedic).

Confezioni

3 penne preriempite (3× 3 ml) [B]

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Stato dell'informazione

Aprile 2025