Apidra^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Insulinum Glulisinum DCI (3^BLys-29^BGlu-humanum insulinum analogum, GT), 100 Unità/ml.

Sostanze ausiliarie

(Quantità per 1 ml) Trometamolum, Natrii chloridum, Polysorbatum 20 (E432), Metacresolum 3,15 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml, Natrii hydroxidum (E524), Acidum hydrochloridum (E507). Alcune di tali sostanze ausiliarie contengono sodio; quantità totale di sodio: 1,97 mg/ml.

L'insulina glulisina è un analogo dell'insulina, ottenuto mediante ingegneria genetica, per mezzo di Escherichia coli.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Apidra è una soluzione iniettabile limpida, incolore, acquosa, disponibile in flaconcini, cartucce e in penne pre-riempite SoloStar. 1 ml contiene 3,49 mg di Insulinum Glulisinum corrisp. a 100 unità.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento del diabete mellito in pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età, laddove sia richiesto un trattamento con insulina.

Posologia/Impiego

Apidra è un analogo ricombinante dell'insulina, equipotente all'insulina umana solubile. Apidra presenta un inizio d'azione più rapido ed una durata d'azione più breve rispetto all'insulina umana solubile.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia abituale

Apidra deve essere iniettato poco prima (da 0 a 15 min.) o subito dopo i pasti.

La posologia di Apidra deve essere stabilita individualmente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Le patologie epatiche possono ridurre il fabbisogno di insulina del paziente (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Le patologie renali possono ridurre il fabbisogno di insulina del paziente (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso in bambini di età inferiore a 8 anni. La somministrazione di Apidra in bambini di età inferiore a 4 anni non è stata valutata.

Schema di somministrazione

Apidra deve essere somministrato secondo uno schema terapeutico che comprende un'insulina ad azione lenta o un analogo dell'insulina basale, oppure può essere usato in concomitanza con medicamenti antidiabetici orali.

Modo di somministrazione

Le cartucce Apidra devono essere usate unicamente per iniezioni sottocutanee con penna riutilizzabile (AllStar PRO e JuniorSTAR).

Apidra SoloStar penna preriempita va utilizzata unicamente per iniezione sottocutanea.

Se è necessario somministrare tramite siringa, iniezione endovenosa o microinfusore insulinico, utilizzare un flaconcino Apidra.

Uso sottocutaneo

Apidra viene iniettato per via sottocutanea o somministrato in infusione sottocutanea continua tramite pompa.

Iniezione per via sottocutanea

Apidra deve essere somministrato per iniezione sottocutanea nella parete addominale, nella coscia, nella parte superiore del braccio o per infusione continua nella parete addominale. Come per tutte le insuline, la sede di iniezione deve essere variata all'interno dell'area scelta a ogni nuova iniezione, al fine di ridurre o di evitare rischi di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Come per tutte le insuline, l'assorbimento e, quindi, l'inizio dell'effetto e la durata d'azione possono essere influenzati dalla sede di iniezione, dall'esercizio fisico e da altri fattori.

Miscelazione con altre insuline

Quando viene miscelato con insuline umane NPH, Apidra deve essere aspirato nella siringa per primo. Dopo la miscelazione, procedere immediatamente con l'iniezione. Non sono disponibili dati sulla miscelazione dell'insulina glulisina con preparati insulinici diversi dall'insulina umana NPH. Apidra non deve essere miscelato con alcun altro preparato insulinico ad eccezione dell'insulina umana NPH.

Infusione sottocutanea continua mediante pompa

Apidra può essere somministrato mediante infusione sottocutanea continua (CSII) in sistemi in pompa adatti per l'infusione di insulina con cateteri e serbatoi appropriati. I pazienti che utilizzano un sistema CSII devono essere istruiti in maniera completa sull'utilizzo del sistema a pompa.

Il set per l'infusione ed il serbatoio usati con Apidra devono essere sostituiti almeno ogni 48 ore utilizzando tecniche asettiche. Queste istruzioni potrebbero differire dalle istruzioni generali fornite nel manuale della pompa. È importante che i pazienti seguano le istruzioni specifiche per Apidra quando utilizzano Apidra. La mancata aderenza alle istruzioni specifiche per Apidra può causare eventi avversi gravi. Quando viene utilizzato con una pompa da infusione di insulina, Apidra non deve essere miscelato con diluenti o con qualsiasi altra insulina.

I pazienti che assumono Apidra tramite CSII devono avere a disposizione un'insulina alternativa per i casi di malfunzionamento della pompa (vedere «Interazioni»).

Uso endovenoso

Apidra può essere somministrato anche per via endovenosa esclusivamente da personale sanitario.

Apidra non deve essere miscelato con glucosio o con soluzione di Ringer o con qualsiasi altra insulina.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza o a uno degli eccipienti a seconda della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Le cartucce Apidra devono essere utilizzate solo con le seguenti penne riutilizzabili:

·JuniorSTAR per la somministrazione di Apidra con incrementi di dose di 0,5 unità

·AllStar PRO per la somministrazione di Apidra con incrementi di dose di 1 unità

Le cartucce di Apidra non devono essere utilizzate con nessun'altra penna poiché l'accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

Il passaggio del paziente a un altro tipo di insulina deve essere effettuato sotto attento controllo medico. Modifiche del preparato, del tipo o dell'origine (insulina animale, umana, analogo dell'insulina) e/o del metodo di produzione possono determinare la necessità di una modifica della posologia. Un trattamento antidiabetico orale concomitante può richiedere aggiustamenti della dose.

I pazienti devono essere istruiti affinché cambino regolarmente il sito di iniezione a ogni somministrazione per ridurre il rischio di sviluppare una lipodistrofia e un'amiloidosi cutanea. Esiste un potenziale rischio di ritardo nell'assorbimento dell'insulina e dell'aggravamento del controllo della glicemia dopo iniezioni di insulina nei siti che presentano tali reazioni. È stato segnalato che un cambiamento improvviso del sito di iniezione verso una zona illesa poteva comportare un'ipoglicemia. Si raccomanda di controllare la glicemia dopo aver cambiato il sito di iniezione e di considerare un aggiustamento della dose dei medicamenti antidiabetici.

Ipoglicemia

Il tempo di insorgenza dell'ipoglicemia dipende dal profilo d'azione dell' insulina impiegata e potrebbe, pertanto, cambiare quando si varia il regime terapeutico.

Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose anche se i pazienti aumentano l'intensità della loro attività fisica o se apportano modifiche d'orario ai pasti abituali. Un episodio di ipoglicemia potrebbe manifestarsi prima con la somministrazione di Apidra rispetto all'insulina umana solubile.

Il fabbisogno di insulina può essere alterato durante malattie concomitanti.

Per i diabetici trattati con insulina, c'è normalmente un rischio di ipoglicemia lieve o grave. Ciò si verifica in particolare all'inizio del trattamento, quando si cambia farmaco, in caso di iniezioni o pasti irregolari, e in generale in caso di diabete non ben controllato o non equilibrato (grandi fluttuazioni dei livelli di glicemia). Il paziente deve essere informato di questo rischio di ipoglicemia e che il rischio aumenta con l'assunzione di alcol.

Inoltre, i pazienti con una storia di ipoglicemia grave hanno un aumentato rischio di recidiva.

Per prevenire l'ipoglicemia, si raccomanda al paziente di portare sempre con sé una scorta di zucchero d'uva, zucchero in zollette o equivalente. I pazienti dovrebbero, inoltre, portare con sé la loro scheda del diabete.

In alcune situazioni, come ad esempio quando si passa dall'insulina di origine animale a quella umana, i segni premonitori di ipoglicemia possono essere attenuati (vedere «Effetti indesiderati» di seguito).

Il passaggio del paziente a un altro tipo di insulina oppure una variazione posologica devono essere effettuati sotto attento controllo e seguendo le istruzioni del medico.

I beta-bloccanti possono rendere meno evidenti o mascherare i comuni sintomi di ipoglicemia.

L'uso di alcol può aumentare il rischio di ipoglicemia (inibizione della gluconeogenesi epatica). Si deve tener conto del fatto che il contenuto di carboidrati delle bevande alcoliche può anche comportare un aumento della glicemia.

L'uso di marijuana può ridurre la tolleranza al glucosio. (altre sostanze illegali non sono state studiate; per altre interazioni vedere «Interazioni»).

Ipokaliemia

L'ipokaliemia è uno dei potenziali effetti clinici indesiderati della terapia insulinica, in particolare se somministrata per via endovenosa (ad es. trattamento della chetoacidosi diabetica). Tuttavia, l'ipokaliemia non è stata identificata come rischio per la sicurezza negli studi clinici o nella sorveglianza post-marketing di Apidra. Questo potenziale effetto clinico indesiderato può essere rilevante nei pazienti trattati con farmaci che abbassano i livelli di potassio, nei pazienti con carenze di potassio per altre cause (ad es. diarrea), o che sono in trattamento per la chetoacidosi diabetica.

Per evitare il rischio di trasmissione di malattie, ogni penna per insulina riutilizzabile o pronta all'uso deve essere usata da una sola persona.

Infusione sottocutanea continua di insulina

Un malfunzionamento della pompa di insulina o del set da infusione o errori di manipolazione possono portare rapidamente a iperglicemia, chetosi e chetoacidosi diabetica. È necessaria la rapida identificazione e correzione della causa dell'iperglicemia o chetosi o chetoacidosi diabetica.

Sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica quando Apidra è stato somministrato in sistemi a pompa per l'infusione sottocutanea continua di insulina. La maggior parte di questi casi era in relazione a errori di manipolazione o malfunzionamento del sistema a pompa.

In questi casi, può essere necessaria temporaneamente l'iniezione sottocutanea di Apidra. I pazienti in terapia con pompe per l'infusione sottocutanea continua di insulina devono essere addestrati alla somministrazione di insulina per iniezione ed avere a disposizione sistemi alternativi di somministrazione di insulina in caso di malfunzionamento del sistema a pompa (vedere «Posologia/impiego»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 100 unità (1 ml), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

1.Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che migliorano l'efficacia dell'insulina (aumentando la sensibilità all'insulina), stimolano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o alterano l'assorbimento intestinale del glucosio. A fronte di una dose di insulina invariata, vi è quindi un aumento del rischio di ipoglicemia in caso di assunzione concomitante di:
medicinali antidiabetici orali, alcol, ACE inibitori (ad es. captopril ed enalapril), antiaritmici come la disopiramide, alfa bloccanti e clonidina, inibitori della ricaptazione della serotonina, fenfluramina, IMAO, antidepressivi triciclici, salicilati e (raramente) altri FANS, fibrati, tetracicline, pentamidina (ipoglicemia, talvolta seguita da iperglicemia), antimalarici (chinino, clorochina, meflochina), sulfonamidi (ad es. cotrimoxazolo), cimetidina e ranitidina.

2.Il fabbisogno di insulina può aumentare quando si utilizzano le seguenti sostanze o gruppi di sostanze:
contraccettivi orali e altri composti estrogenici o progestinici, corticosteroidi e ACTH, ormone somatropo (somatotropina), danazolo, ormoni tiroidei, simpaticomimetici (soprattutto i β₂ antagonisti come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche alcuni simpaticomimetici α-selettivi e non selettivi come l'epinefrina), diazossido, acido nicotinico e suoi derivati, clorpromazina (soprattutto in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina, diuretici (ad es. diuretici a base di tiazide, indapamide e furosemide), sostanze antiretrovirali, sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) come gli antipsicotici atipici (clozapina e olanzapina).

3.L'efficacia dell'insulina può essere aumentata o diminuita, a seconda della dose, quando si utilizzano le seguenti sostanze:
derivati ottreotidici, derivati salicilati, sali di litio (raramente).
I beta bloccanti possono aggravare la resistenza all'insulina ma possono anche, in alcuni casi, portare all'ipoglicemia. Inoltre, c'è il rischio che i sintomi comuni dell'ipoglicemia possano essere ridotti o mascherati.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili dati limitati sulle donne in gravidanza (279 gravidanze segnalate) esposte ad Apidra. Questi dati non hanno evidenziato alcun problema di sicurezza in relazione all'uso di questo medicamento durante la gravidanza o eventuali effetti avversi sul feto o sul neonato. Tuttavia, non ci sono dati provenienti da studi clinici controllati riguardanti l'uso di Apidra in donne gravide.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna differenza tra Apidra e l'insulina umana per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere «Dati preclinici»).

Nelle pazienti con diabete preesistente o gestazionale è particolarmente importante un buon controllo del metabolismo durante la gravidanza. Il fabbisogno di insulina può diminuire durante il primo trimestre e aumentare generalmente durante il secondo e il terzo trimestre. Subito dopo il parto, il fabbisogno di insulina diminuisce rapidamente (aumento del rischio di ipoglicemia). Un attento monitoraggio dei livelli di glicemia è quindi particolarmente importante.

Allattamento

Non è noto se Apidra viene escreto nel latte materno. Un aggiustamento della dose di insulina e della dieta può rendersi necessario per le donne che allattano al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono risultare compromesse in seguito a ipoglicemia o iperglicemia oppure, ad esempio, come conseguenza di disturbi della vista. Ciò potrebbe costituire un rischio in situazioni in cui le suddette capacità risultino di particolare importanza (ad esempio nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine).

I pazienti devono essere informati in merito alle precauzioni da adottare per evitare l'insorgenza di ipoglicemia durante la guida, soprattutto se i sintomi precursori di ipoglicemia sono diminuiti o assenti o se gli episodi ipoglicemici sono frequenti. In tali circostanze, si dovrebbe valutare la capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine.

Effetti indesiderati

Sono stati segnalati errori con il medicamento in cui sono stati inavvertitamente somministrati altri insulinici, in particolare quelli a rilascio prolungato, al posto dell'insulina glulisina.

Negli studi clinici non sono state riscontrate differenze clinicamente significative tra l'insulina glulisina e i comparatori (insulina a breve durata d'azione) in termini di frequenza totale degli eventi indesiderati. Gli effetti indesiderati osservati per questa classe di sostanze sono noti e sono quindi comuni tra le insuline.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10 000, <1/1000; molto raro: <1/10 000; frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Ipoglicemia

L'ipoglicemia, una reazione avversa comune (ipoglicemia grave) o molto comune con qualsiasi terapia insulinica, può verificarsi se le dosi di insulina sono superiori al fabbisogno. Episodi di ipoglicemia grave, soprattutto se ripetuti, possono portare a lesioni neurologiche. Episodi di ipoglicemia prolungata o grave possono essere pericolosi per la vita.

I sintomi dell'ipoglicemia (un abbassamento del glucosio ematico sotto 2-3 mmol/l) sono:

Segni neurovegetativi: sudorazione, sensazione di fame, tremori (chiamati sintomi neurovegetativi), pallore, palpitazioni, cefalea. Segni neuroglicopenici: concentrazione compromessa, alterazioni del comportamento (tra cui agitazione, nervosismo, aggressività, confusione), disturbi della coscienza, della coordinazione, della vista e dell'eloquio. Questi sintomi possono provocare capogiri, sonnolenza e persino perdita di coscienza. L'ipoglicemia può anche causare convulsioni o manifestarsi come ictus cerebrale, ad esempio accompagnato da emiparesi (di solito transitoria), afasia e segno di Babinski positivo.

Segni premonitori ridotti/modificati: I segni premonitori dell'ipoglicemia possono essere alterati e i sintomi neurovegetativi che la accompagnano possono essere percepiti in modo attenuato o ritardato, soprattutto in presenza di bassi livelli glicemici (ad es. trattamento secondo il principio del bolo basale con iniezioni ripetute), nel diabete di lunga durata (eventualmente accompagnato da polineurite), o quando si cambia l'insulina. Questo fenomeno è stato osservato anche dai pazienti durante il passaggio dall'insulina animale a quella umana, così come quando sono passati ad altri preparati.

È consigliabile informare il paziente diabetico trattato con insulina e i suoi familiari e amici che l'ipoglicemia può verificarsi d'improvviso e inizialmente con segni neuroglicopenici come: concentrazione compromessa, agitazione, disturbi del comportamento e di coscienza che comportano il rischio di un'assunzione ritardata di zuccheri.

Il passaggio a un altro preparato insulinico deve avvenire solo sotto stretto controllo medico e secondo precise istruzioni. Analogamente, il regime terapeutico deve essere modificato solo dopo averne discusso con il medico o secondo le sue istruzioni.

Le cause dell'ipoglicemia includono: pasti saltati, vomito, diarrea, sforzi fisici insoliti, sovradosaggio di insulina, malattie endocrine come insufficienza surrenale, ipotiroidismo, ecc.

Terapia dell'ipoglicemia: vedere «Posologia eccessiva».

Dopo ogni ipoglicemia grave, il diabete deve essere riequilibrato. Pertanto, si deve raccomandare al paziente di informare il medico di ogni episodio di ipoglicemia grave.

Iperglicemia

Un aumento della glicemia, un'iperglicemia, una chetoacidosi e stati iperosmolari possono verificarsi, ad esempio, se le dosi di insulina sono troppo basse in relazione all'assunzione di carboidrati, se l'effetto dell'insulina è diminuito (ad es. a causa di cattive condizioni di conservazione), se l'esercizio fisico è stato ridotto, se la sensibilità all'insulina è diminuita a causa di stress emotivo o fisico (ad es. a seguito di traumi, interventi chirurgici, infezioni febbrili o altre condizioni), o se vengono somministrati contemporaneamente medicamenti con effetto iperglicemico (vedere «Interazioni»).

Sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica quando Apidra è stato somministrato in sistemi a pompa per l'infusione sottocutanea continua di insulina. La maggior parte di questi casi era in relazione a errori di manipolazione o malfunzionamento del sistema a pompa.

In questi casi, può essere necessaria temporaneamente l'iniezione sottocutanea di Apidra. I pazienti in terapia con pompe per l'infusione sottocutanea continua di insulina devono essere addestrati alla somministrazione di insulina per iniezione ed avere a disposizione sistemi alternativi di somministrazione di insulina in caso di malfunzionamento del sistema a pompa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

I segni e i sintomi di uno squilibrio metabolico iperglicemico sono: sete, poliuria, glicosuria, acetonuria, stanchezza, cute secca, eritema facciale, anoressia, ipotensione arteriosa e tachicardia. La chetoacidosi dovrebbe essere sempre presa in considerazione, soprattutto se si verificano sintomi come vomito, dolori addominali, respirazione rapida e profonda, sonnolenza e coma. L'iperglicemia grave o la chetoacidosi possono diventare allarmanti poiché potenzialmente fatali. A seconda della disponibilità di insulina, la chetoacidosi può svilupparsi in poche ore o giorni. Non appena vengono identificati i potenziali segni e sintomi di iperglicemia o chetoacidosi, è necessario misurare la glicemia e l'acetonuria e, se necessario, iniziare immediatamente il trattamento.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Come per altre terapie insuliniche, reazioni allergiche locali possono verificarsi frequentemente nella sede di iniezione sotto forma di arrossamento, gonfiore e/o sensazione di prurito. Queste reazioni lievi di solito scompaiono nell'arco di pochi giorni o settimane. Possono essere associate a fattori diversi dall'insulina, ad esempio irritazione causata da detergenti cutanei o tecnica di iniezione non corretta.

Come in tutte le terapie insuliniche, può occasionalmente verificarsi lipodistrofia e amiloidosi cutanea nella sede di iniezione, con conseguente ritardo dell'assorbimento dell'insulina. Cambiare costantemente la sede di iniezione tra un'iniezione e l'altra può aiutare a ridurre o evitare queste reazioni (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni allergiche sistemiche sono meno comuni ma potenzialmente più gravi, come le allergie generalizzate all'insulina, e possono essere accompagnate da reazioni cutanee (compreso prurito) in tutto il corpo, dispnea, respiro fischiante, riduzione della pressione sanguigna, aumento della frequenza cardiaca o sudorazione. I casi gravi di allergie generalizzate, comprese le reazioni anafilattiche, sono potenzialmente fatali.

Anticorpi

In uno studio su pazienti con diabete di tipo 1 (n=333), la concentrazione di anticorpi anti-insulina con reattività crociata (anticorpi che reagiscono sia con l'insulina umana che con l'insulina glulisina) è rimasta vicina a quella basale durante i primi sei mesi di terapia nei pazienti trattati con insulina glulisina. Nei sei mesi successivi è stata osservata una diminuzione nella concentrazione di anticorpi. In uno studio con pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 (n=411), durante i primi nove mesi è stato osservato un aumento comparabile degli anticorpi anti-insulina con reattività crociata nei pazienti trattati con insulina glulisina e nei pazienti trattati con insulina umana. In seguito, la concentrazione di anticorpi è diminuita nei pazienti trattati con insulina glulisina ed è rimasta immutata nei pazienti trattati con insulina umana. Non è stata notata alcuna correlazione tra la concentrazione di anticorpi anti-insulina cross-reattivi e le variazioni dei livelli di HbA1c, la dose di insulina o la frequenza dell'ipoglicemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste una definizione specifica di sovradosaggio dell'insulina, poiché la concentrazione di glucosio nel siero è il risultato di una complessa interazione tra il livello di insulina, la disponibilità di glucosio e altri processi metabolici. L'ipoglicemia può verificarsi quando l'attività insulinica è troppo elevata in relazione all'assorbimento del cibo e al dispendio energetico.

Segni e sintomi

I segni e i sintomi dell'ipoglicemia sono descritti nella rubrica «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari - Ipoglicemia».

Trattamento

Il sovradosaggio di insulina deve essere trattato come segue:

Episodi di ipoglicemia da lieve a moderata possono essere normalmente compensati con la somministrazione orale di glucidi. Può essere necessario regolare il dosaggio dei medicamenti, le abitudini alimentari e l'attività fisica.

Episodi ipoglicemici gravi con coma, convulsioni o disturbi neurologici possono essere trattati con la somministrazione intramuscolare/sottocutanea di glucagone o con la somministrazione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio. L'assunzione ripetuta di glucidi e il monitoraggio possono rendersi necessari in quanto l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un'apparente remissione clinica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AB06

Meccanismo d'azione

L'effetto principale dell'insulina e degli analoghi dell'insulina, compresa l'insulina glulisina, è la regolazione del metabolismo glicemico. Le insuline abbassano la glicemia stimolando l'assorbimento del glucosio a livello periferico, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo, e mediante inibizione della gluconeogenesi epatica. L'insulina inibisce la lipolisi negli adipociti, inibisce la proteolisi e aumenta la sintesi proteica.

Razza e genere:

Negli studi clinici condotti negli adulti, l'insulina glulisina non ha mostrato differenze di sicurezza e di efficacia nelle analisi di sottogruppi in base all'etnia e al sesso.

Farmacodinamica

Dopo la somministrazione sottocutanea, l'insulina glulisina ha una distribuzione più rapida e una durata d'azione più breve rispetto all'insulina umana solubile.

L'attività ipoglicemizzante dell'insulina glulisina inizia 10-20 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. Dopo la somministrazione endovenosa, è stata osservata un'insorgenza d'azione più rapida e una durata d'azione più breve, e anche un maggiore picco di attività rispetto alla somministrazione sottocutanea. Quando somministrate per via endovenosa, l'insulina glulisina e l'insulina umana solubile sono equipotenti, cioè un'unità di insulina glulisina ha lo stesso effetto ipoglicemizzante di un'unità internazionale di insulina umana.

Efficacia clinica

Diabete di tipo 1 - Adulti

In uno studio clinico di fase III della durata di 26 settimane, sono state confrontate l'insulina glulisina e l'insulina Lispro, entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto (0-15 minuti), in pazienti con diabete mellito di tipo 1 che utilizzavano l'insulina glargine come insulina basale. L'effetto dell'insulina glulisina è stato paragonabile a quello dell'insulina Lispro per quanto riguarda il controllo glicemico, come risulta dalla variazione dell'emoglobina glicosilata (misurata come livelli di HbA1c) dal basale all'endpoint. Sono stati osservati valori confrontabili di glicemia ottenuti mediante monitoraggio condotto dai pazienti. A differenza dell'insulina Lispro, l'insulina glulisina non ha richiesto un aumento della dose di insulina basale.

Uno studio clinico di fase III della durata di 12 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 1 trattati con insulina glargina come terapia basale, indica che la somministrazione di insulina glulisina subito dopo i pasti è paragonabile in termini di efficacia alla somministrazione pre-prandiale (da 0 a 15 minuti) di insulina glulisina o di insulina umana solubile (da 30 a 45 minuti).

Diabete di tipo 1 - Pazienti pediatrici

Uno studio clinico di fase III della durata di 26 settimane ha confrontato l'insulina glulisina e l'insulina lispro, entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima del pasto (0-15 minuti) in bambini (4-5 anni: n=9; 6-7 anni: n=32; 8-11 anni: n=149) e negli adolescenti (12-17 anni: n=382) affetti da diabete di tipo 1, utilizzando insulina glargine o NPH come insulina basale. L'insulina glulisina era paragonabile all'insulina lispro in termini di controllo glicemico, come dimostrato dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata (espressa come equivalente di HbA1c) tra l'inizio e la fine dello studio e dai valori glicemici raccolti con l'automonitoraggio.

Diabete mellito di tipo 2 - Adulti

In uno studio clinico di fase III della durata di 26 settimane seguito da uno studio di estensione per la valutazione della sicurezza della durata di 26 settimane, l'insulina glulisina iniettata per via sottocutanea (0-15 minuti prima di un pasto) è stata confrontata con l'insulina umana solubile (30-45 minuti prima di un pasto) in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che utilizzavano inoltre insulina NPH come insulina basale. L'indice di massa corporea (IMC) dei pazienti era di 34,55 kg/m2. Per quanto riguarda la variazione dell'HbA1c dal basale a 6 mesi (-0,46% per l'insulina glulisina e 0,3% per l'insulina umana solubile, p=0,0029) e dal basale a 12 mesi (-0,23% per l'insulina glulisina e -0,13% per l'insulina umana solubile, differenza non significativa), l'insulina glulisina si è dimostrata comparabile all'insulina umana solubile. In questo studio, la maggior parte dei pazienti (79%) ha miscelato l'insulina ad azione rapida con l'insulina NPH immediatamente prima dell'iniezione e il 58% dei pazienti utilizzava medicinali ipoglicemizzanti orali alla randomizzazione. I pazienti sono stati istruiti a continuare l'assunzione con lo stesso dosaggio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nell'insulina glulisina la sostituzione dell'aminoacido asparagina dell'insulina umana in posizione B3 con la lisina e della lisina in posizione B29 con l'acido glutammico favorisce un assorbimento più rapido.

Dopo somministrazione sottocutanea di insulina glulisina in varie regioni del corpo, i profili farmacocinetici erano simili, con un assorbimento leggermente più rapido nella parete addominale rispetto alla parte superiore del braccio o alla coscia.

La biodisponibilità assoluta di insulina glulisina dopo l'iniezione sottocutanea è di circa il 70%, indipendentemente dalla sede di iniezione (parete addominale 73%, parte superiore del braccio 71%, coscia 69%).

Distribuzione

La somministrazione in bolo endovenoso di insulina glulisina comporta una maggiore esposizione sistemica rispetto all'iniezione sottocutanea, con una C_max di circa 40 volte maggiore.

La distribuzione e l'eliminazione dell'insulina glulisina e dell'insulina umana solubile dopo somministrazione endovenosa sono simili; i volumi di distribuzione sono 13 l per l'insulina glulisina e 22 l per l'insulina umana solubile, mentre l'emivita è rispettivamente di 13 minuti e 18 minuti.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, l'insulina glulisina viene eliminata più rapidamente dell'insulina umana solubile e l'emivita è rispettivamente di 42 e 86 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da insufficienza epatica. A causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e della diminuzione del metabolismo dell'insulina, il fabbisogno di insulina può essere ridotto nei pazienti con insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

In uno studio clinico in pazienti non diabetici che copriva un ampio range di funzionalità renale (CrCl >80 ml/min., 30-50 ml/min., <30 ml/min.), le proprietà di rapidità d'azione dell'insulina glulisina sono state generalmente mantenute. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa, la clearance dell'insulina glulisina è stata inferiore a quella osservata nei soggetti sani. Il fabbisogno di insulina può essere ridotto nei pazienti con insufficienza renale.

Obesità

L'entrata in azione più rapida e la minore durata dell'azione dell'insulina glulisina e dell'insulina lispro rispetto all'insulina umana solubile sono mantenuti anche nei pazienti obesi non diabetici. La rapidità di entrata in azione è stata mantenuta con risultati migliori con l'insulina glulisina rispetto all'insulina lispro.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica e la farmacodinamica dell'insulina glulisina, rispetto all'insulina umana solubile, somministrata per via sc. 2 min. prima del pasto, sono state esaminate in 10 bambini (7-11 anni) e 10 adolescenti (12-16 anni). In entrambi i sottogruppi pediatrici, l'insulina glulisina ha determinato un assorbimento più rapido, un tempo di permanenza più breve nella circolazione sanguigna e una migliore riduzione del glucosio rispetto all'insulina umana solubile.

Dati preclinici

I dati preclinici non hanno rivelato dati di particolare tossicità tranne quelli correlati all'attività farmacodinamica ipoglicemizzante (ipoglicemia), e non sono stati diversi da quelli dell'insulina umana solubile.

Altre indicazioni

Tenere al di fuori della portata dei bambini.

Incompatibilità

Uso sottocutaneo

Non sono disponibili dati sulla possibilità di miscelare l'insulina glulisina con altri preparati insulinici, ad eccezione dell'insulina NPH.

Quando viene utilizzato con una pompa da infusione per insulina, Apidra non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Uso endovenoso

Apidra è risultato incompatibile con soluzione di glucosio al 5% e con soluzione di Ringer e, pertanto, non deve essere usato con queste soluzioni. L'uso di altre soluzioni non è stato oggetto di studio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Validità per l'uso endovenoso

L'insulina glulisina per uso endovenoso a una concentrazione di 1 unità/ml è stabile a temperatura ambiente per 48 ore.

Stabilità dopo apertura

Una volta aperti, i flaconcini, le cartucce e le penne pronte all'uso possono essere utilizzate per 4 settimane. Si raccomanda pertanto di annotare la data del primo utilizzo sull'etichetta del flaconcino, della cartuccia o della penna pronta all'uso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

·Prima dell'apertura, conservare i flaconcini, le cartucce e le penne pronte all'uso di Apidra nella confezione originale in frigorifero (2-8 °C) e assicurarsi che il contenitore non entri in contatto diretto con il comparto del congelatore o con gli elementi refrigeranti. Non congelare! Conservare nella confezione originale in modo da proteggere il contenuto dalla luce.

·Dopo l'apertura, i contenitori devono essere conservati a temperatura ambiente (15-25 °C) non superiore a 25 °C e per un massimo di 4 settimane. Oltre questo periodo, devono essere smaltiti. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, ma non mettere in frigorifero e non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Uso sottocutaneo

Controllare Apidra prima dell'uso. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida, incolore, senza particelle visibili. Poiché Apidra è una soluzione, non è necessario agitarla o mescolarla prima dell'uso.

Prima di utilizzare SoloStar o la penna per insulina riutilizzabile, leggere attentamente le istruzioni per la manipolazione contenute nel foglietto illustrativo. I dispositivi per iniezione devono essere utilizzati secondo le istruzioni per la manipolazione.

Apidra SoloStar permette di dosare l'insulina a intervalli di 1 unità fino a una dose singola massima di 80 unità.

SoloStar deve essere conservata a temperatura ambiente (15-25 °C) per 1-2 ore prima del primo utilizzo. Le bolle d'aria nella cartuccia devono essere rimosse prima dell'iniezione. Seguire attentamente le istruzioni per l'uso di SoloStar. Le SoloStars vuote non devono essere riutilizzate e devono essere smaltite come prescritto.

Le cartucce sono destinate all'uso con le penne per insulina riutilizzabili (AllStar PRO e JuniorSTAR). Prima di inserirla nella penna riutilizzabile, la cartuccia deve essere tenuta a temperatura ambiente (15-25 °C) per 1-2 ore. Le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'uso della penna). Seguire attentamente le istruzioni per l'uso della penna. Se la penna è danneggiata o non funziona perfettamente (a causa di un difetto meccanico), smaltirla e utilizzare una penna nuova. Le cartucce vuote non devono essere ricaricate.

Uso endovenoso

Per l'infusione endovenosa, Apidra deve essere usato a una concentrazione di 1 Unità/ml di insulina glulisina in soluzione per infusione con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), con o senza 40 mmol/l di cloruro di potassio, usando sacche per infusione in plastica coestrusa di poliolefina/poliammide con una linea di infusione dedicata. La soluzione di insulina glulisina per uso endovenoso alla concentrazione di 1 Unità/ml è stabile a temperatura ambiente per 48 ore.

Dopo diluizione per uso endovenoso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle in sospensione prima della somministrazione.

Non utilizzare mai la soluzione se è diventata torbida o contiene particelle; utilizzarla solo se è limpida e incolore.

Apidra è risultato incompatibile con soluzione di glucosio al 5% e con soluzione di Ringer e, pertanto, non deve essere usato con queste soluzioni. L'uso di altre soluzioni non è stato oggetto di studio.

Numero dell'omologazione

57013, 58056 (Swissmedic).

Confezioni

Cartucce da 3 ml per penne per insulina riutilizzabili AllStar PRO e JuniorSTAR: 5 (B)

Flaconcini da 10 ml: 1 (B)

SoloStar (penna pronta all'uso) da 3 ml: 5 (B)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Settembre 2022