Kyprolis^®

Amgen Switzerland AG

Composizione

Principi attivi

Carfilzomib.

Sostanze ausiliarie

Betadex sulfobutiletere di sodio, acido citrico anidrato (per la regolazione del pH), idrossido di sodio (per la regolazione del pH).

Ogni flaconcino da 10 mg, 30 mg e 60 mg contiene 37, 109 o 216 mg di sodio.

Ogni flaconcino da 10 mg, 30 mg e 60 mg contiene 500, 1500 o 3000 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione da infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a crema.

Flaconcini da 10 mg, 30 mg o 60 mg di carfilzomib.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2 mg di carfilzomib.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, con lenalidomide e desametasone o con il solo desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivante che hanno ricevuto almeno una terapia precedente (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Posologia

Il trattamento con Kyprolis deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Kyprolis è un'infusione endovenosa che può essere somministrata una o due volte alla settimana in base al regime scelto (tabella 1). Il trattamento può continuare fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Tabella 1: Informazioni sulla somministrazione di Kyprolis

^a La durata dell'infusione rimane invariata per tutto il regime di trattamento.

La dose viene calcolata in base alla superficie corporea del paziente all'inizio del trattamento. I pazienti con una superficie corporea superiore a 2,2 m² dovrebbero ricevere una dose che corrisponde a una superficie corporea di 2,2 m². Non occorre adeguare la dose a variazioni di peso che non eccedono il 20%.

Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone

In associazione con lenalidomide e desametasone, Kyprolis, come mostrato nella tabella 2, viene somministrato come infusione endovenosa di 10 minuti nell'arco di tre settimane ogni settimana per due giorni consecutivi (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguiti da una pausa di 12 giorni (dal giorno 17 al 28). Ogni periodo di 28 giorni viene considerato un ciclo di trattamento.

Kyprolis viene somministrato con una dose iniziale da 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 27 mg/m² (dose massima 60 mg). Dal ciclo 13, la somministrazione delle dosi di Kyprolis vengono sospese nei giorni 8 e 9.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o finché non si verificano fenomeni di tossicità inaccettabile. Tuttavia, per un trattamento con Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone oltre i 18 cicli i dati clinici sono limitati (cfr. «Proprietà/effetti»).

In associazione con Kyprolis, vengono somministrati 25 mg di lenalidomide per via orale nei giorni 1-21 e 40 mg di desametasone per via orale o endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo di 28 giorni. Secondo le raccomandazioni contenute nelle attuali informazioni professionali di lenalidomide, in alcuni casi si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose iniziale di lenalidomide, ad esempio nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Il desametasone dovrebbe essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Tabella 2: Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone^a

^a La durata di infusione è di 10 minuti e rimane invariata per tutto il regime di trattamento.

Kyprolis in associazione con desametasone

Posologia due volte alla settimana

In associazione con desametasone e nella somministrazione due volte alla settimana, Kyprolis, come mostrato nella tabella 3, viene somministrato come infusione endovenosa (EV) di 30 minuti nell'arco di tre settimane ogni settimana per due giorni consecutivi (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguiti da una pausa di 12 giorni (dal giorno 17 al 28). Ogni periodo di 28 giorni viene considerato un ciclo di trattamento.

Kyprolis viene somministrato con una dose iniziale da 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose del giorno 8 del ciclo 1 da 56 mg/m² (dose massima 123 mg) dovrebbe essere aumentata.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o finché non si verifica una tossicità inaccettabile.

Quando Kyprolis viene associato solo a desametasone e somministrato due volte alla settimana, si somministrano 20 mg di desametasone per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 del ciclo di 28-giorni. Il desametasone dovrebbe essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis. 

Tabella 3: Kyprolis due volte alla settimana in associazione con il solo desametasone^a

^a La durata di infusione è di 30 minuti e rimane invariata per tutto il regime di trattamento.

Posologia una volta alla settimana

In associazione con desametasone e nella somministrazione una volta alla settimana, Kyprolis, come mostrato nella tabella 4, viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8 e 15) come infusione endovenosa di 30 minuti nell'arco di tre settimane, quindi interviene una pausa di 13 giorni (dal giorno 16 al 28). Ogni periodo di 28 giorni viene considerato un ciclo di trattamento.

Kyprolis viene somministrato con una dose iniziale da 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nel giorno 1 del ciclo 1. Se tollerata, la dose del giorno 8 del ciclo 1 da 70 mg/m² (dose massima 154 mg) dovrebbe essere aumentata.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o finché non si verifica una tossicità inaccettabile. 

Quando Kyprolis viene associato solo a desametasone e somministrato una volta alla settimana, si somministrano 40 mg di desametasone per via orale o endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 in tutti i cicli e nel giorno 22 solo nei cicli 1-9. Il desametasone dovrebbe essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Tabella 4: Kyprolis una volta alla settimana in associazione con il solo desametasone^a

^a La durata di infusione è di 30 minuti e rimane invariata per tutto il regime di trattamento.

Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone

Posologia una volta alla settimana

In associazione con daratumumab e desametasone e nella somministrazione una volta alla settimana, Kyprolis, come mostrato nella tabella 5, viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8 e 15) come infusione endovenosa di 30 minuti nell'arco di tre settimane, quindi interviene una pausa di 13 giorni (dal giorno 16 al 28). Ogni periodo di 28 giorni viene considerato un ciclo di trattamento.

Kyprolis viene somministrato con una dose iniziale da 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nel giorno 1 del ciclo 1. Se tollerata, la dose del giorno 8 del ciclo 1 da 70 mg/m² (dose massima 154 mg) dovrebbe essere aumentata.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o finché non si verifica una tossicità inaccettabile.

Il desametasone viene somministrato per via orale o endovenosa in dosi da 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dei cicli 1 e 2. Nei cicli 3-6, il desametasone viene somministrato nei giorni 1, 2, 15 e 16 in una dose da 20 mg e nei giorni 8 e 22 in una dose da 40 mg, per via orale o endovenosa. Nel ciclo 7 e in tutti i successivi, il desametasone viene somministrato nei giorni 1 e 2 in una dose da 20 mg e nei giorni 8, 15 e 22 in una dose da 40 mg, per via orale o endovenosa. Per i pazienti di età > 75 anni, dopo la prima settimana, somministrare una volta alla settimana 20 mg di desametasone per via orale o endovenosa. Il desametasone dovrebbe essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Daratumumab può venire somministrato per via endovenosa o sottocutanea.

La somministrazione endovenosa avviene a una dose da 16 mg/kg di peso corporeo effettivo, suddivisa in due dosi da 8 mg/kg ciascuna, nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Successivamente, daratumumab viene somministrato una volta alla settimana nei giorni 8, 15 e 22 del ciclo 1, nonché nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, in una dose da 16 mg/kg, quindi per 4 cicli (cicli 3 a 6) ogni 2 settimane e infine ogni 4 settimane durante i restanti cicli o fino alla progressione della malattia.

In alternativa, daratumumab può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 1800 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, quindi ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli da 3 a 6) e infine ogni 4 settimane per i cicli rimanenti o fino alla progressione della malattia. 

Nei giorni in cui si somministra uno o più di questi medicamenti, si consiglia il seguente ordine: desametasone, premedicamento per daratumumab (cfr. «Medicamento concomitante»), carfilzomib, daratumumab e postmedicamento per daratumumab (cfr. «Medicamento concomitante»).

Si noti che non sono disponibili dati clinici sul passaggio della terapia da daratumumab per via endovenosa a daratumumab per via sottocutanea e viceversa.

Per ulteriori dettagli sulla somministrazione di daratumumab (somministrazione endovenosa e sottocutanea) e desametasone, consultare le informazioni professionali corrispondenti.

Tabella 5: Kyprolis una volta alla settimana in associazione con daratumumab e desametasone^a

^a La durata di infusione è di 30 minuti e rimane invariata per tutto il regime di trattamento.

^b Per i pazienti di età > 75 anni, dopo la prima settimana viene somministrata settimanalmente una dose da 20 mg di desametasone per via orale o endovenosa.

Posologia due volte alla settimana

In associazione con daratumumab e desametasone e nella somministrazione due volte alla settimana, Kyprolis, come mostrato nella tabella 6, viene somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti nell'arco di tre settimane ogni settimana per due giorni consecutivi (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguiti da una pausa di 12 giorni (dal giorno 17 al 28). Ogni periodo di 28 giorni viene considerato un ciclo di trattamento.

Kyprolis viene somministrato con una dose iniziale da 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose del giorno 8 del ciclo 1 da 56 mg/m² (dose massima 123 mg) dovrebbe essere aumentata.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o finché non si verifica una tossicità inaccettabile.

Il desametasone viene somministrato in una dose da 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16, oltre a una dose da 40 mg per via orale o endovenosa nel giorno 22 in ogni ciclo di 28 giorni. Per i pazienti di età > 75 anni, il desametasone viene somministrato in una dose da 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 15 e 22, oltre a una dose da 8 mg per via orale o endovenosa nei giorni 9 e 16 del ciclo 1. A partire dal ciclo 2, il desametasone viene somministrato settimanalmente in una dose da 20 mg. La dose di desametasone da 20 mg deve essere somministrata nei giorni in cui si somministra daratumumab. Nelle settimane senza somministrazione di daratumumab, la dose da 20 mg può essere ripartita nei giorni della dose di carfilzomib (cfr. tabella 6). Il desametasone dovrebbe essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis. 

Daratumumab può venire somministrato per via endovenosa o sottocutanea.

La somministrazione endovenosa avviene a una dose da 16 mg/kg di peso corporeo effettivo, suddivisa in due dosi da 8 mg/kg ciascuna, nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Successivamente, daratumumab viene somministrato una volta alla settimana nei giorni 8, 15 e 22 del ciclo 1, nonché nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, in una dose da 16 mg/kg, quindi per 4 cicli (cicli 3 a 6) ogni 2 settimane e infine ogni 4 settimane durante i restanti cicli o fino alla progressione della malattia.

In alternativa, daratumumab può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 1800 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, quindi ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli da 3 a 6) e infine ogni 4 settimane per i cicli rimanenti o fino alla progressione della malattia.

Nei giorni in cui si somministra uno o più di questi medicamenti, si consiglia il seguente ordine: desametasone, premedicamento per daratumumab (cfr. «Medicamento concomitante»), carfilzomib, daratumumab e postmedicamento per daratumumab (cfr. «Medicamento concomitante»).

Si noti che non sono disponibili dati clinici sul passaggio della terapia da daratumumab per via endovenosa a daratumumab per via sottocutanea e viceversa

Per ulteriori dettagli sulla somministrazione di daratumumab (somministrazione endovenosa o sottocutanea) e desametasone, consultare le informazioni professionali corrispondenti.

Tabella 6: Kyprolis due volte alla settimana in associazione con daratumumab e desametasone^a

^a La durata di infusione è di 30 minuti e rimane invariata per tutto il regime di trattamento.

^b Per i pazienti di età > 75 anni, il desametasone viene somministrato in una dose da 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 15 e 22, oltre a una dose da 8 mg per via orale o endovenosa nei giorni 9 e 16 del ciclo 1. A partire dal ciclo 2, il desametasone viene somministrato settimanalmente in una dose da 20 mg.

Adeguamento della dose consigliate

La dose dovrebbe essere adeguata in base alla tossicità di Kyprolis. Le misure e gli adeguamenti della dose consigliate sono descritte nella tabella 7. I livelli di riduzione della dose sono riportati nella tabella 8.

Tabella 7: Adeguamenti della dose durante il trattamento con Kyprolis

^a Per i livelli di riduzione della dose, cfr. tabella 8.

Tabella 8: Livelli di riduzione della dose per Kyprolis

Nota: con la riduzione della dose, la durata di infusione di Kyprolis rimane invariata. Non sono disponibili dati di efficacia nei pazienti in cui non è possibile programmare un aumento della dose dopo la prima infusione di Kyprolis 20 mg/m².

^a Se i sintomi non scompaiono, sospendere il trattamento con Kyprolis.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica moderata o grave erano esclusi dalla partecipazione agli studi su Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone o con il solo desametasone.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di Kyprolis (cfr. «Farmacocinetica»). Gli enzimi epatici devono essere controllati all'inizio del trattamento e con cadenza mensile durante il trattamento con carfilzomib, indipendentemente dai valori al basale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi pregressi lievi, moderati o gravi della funzionalità renale o nei pazienti in dialisi cronica non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale. Poiché non sono stati condotti studi sulla clearance in dialisi di Kyprolis, il medicamento non deve essere somministrato dopo la dialisi (cfr. «Farmacocinetica»). È necessario monitorare la funzione renale con misurazioni periodiche della creatinina sierica e/o la valutazione della clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nel complesso, in studi clinici alcuni effetti collaterali specifici (fra cui l'insufficienza cardiaca) sono stati osservati con maggiore frequenza nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Kyprolis non è omologato per la popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di Kyprolis nei pazienti pediatrici non sono state studiate. L'efficacia di Kyprolis in associazione con la chemioterapia è stata valutata, ma non è stata dimostrata in uno studio adeguato e controllato esternamente. Lo studio 20140106 è stato condotto su 124 pazienti di età compresa tra 1 e 21 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria, che avevano precedentemente ricevuto un'immunoterapia mirata contro le cellule B, o affetti da LLA a cellule T recidivante o refrattaria.

Il profilo di sicurezza di Kyprolis osservato nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria era coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti. Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza nei pazienti pediatrici. L'esposizione sistemica al carfilzomib nei pazienti pediatrici era corrispondente al range di esposizione osservato negli adulti dopo somministrazione della stessa dose in rapporto alla superficie corporea.

Modo di somministrazione

Kyprolis viene somministrato come infusione endovenosa. La dose di 20/27 mg/m² viene somministrata in 10 minuti. La dose di 20/56 mg/m² deve essere somministrata in 30 minuti.

Kyprolis non può essere somministrato come iniezione endovenosa push o bolo.

La linea di infusione endovenosa deve essere lavata immediatamente prima e dopo la somministrazione di Kyprolis con una soluzione fisiologica o con una soluzione di glucosio per iniezione al 5%. La ricostituzione di Kyprolis si effettua con acqua sterile per iniezione e la diluizione con una soluzione iniettabile di glucosio al 5% (nella somministrazione tramite una sacca per infusione). La soluzione fisiologica non deve essere utilizzata per la ricostituzione e la diluizione.

Kyprolis non può essere mescolato con altri medicamenti o somministrato in infusione con altri medicamenti.

Le indicazioni per la ricostituzione del medicamento prima della somministrazione sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni». La soluzione ricostituita è trasparente e da incolore a leggermente giallastro.

Misure precauzionali per la somministrazione

Durata dell'infusione

Occorre assicurarsi che venga rispettata la corretta durata dell'infusione, poiché varia a seconda del regime di trattamento utilizzato (cfr. tabella 1).

Medicamento concomitante

Nei pazienti trattati con Kyprolis deve essere presa in considerazione una profilassi antivirale per ridurre il rischio di riattivazione dell'herpes zoster. La maggior parte dei pazienti in studi clinici su Kyprolis hanno ricevuto una profilassi antivirale. Per questo motivo non è possibile calcolare un'incidenza effettiva dell'infezione da herpes zoster nei pazienti trattati con Kyprolis.

Nei pazienti trattati con Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, con lenalidomide e desametasone o con il solo desametasone si consiglia una profilassi antitrombosi che deve essere basata sulla valutazione dei rischi potenziali e del quadro clinico del paziente. Per quanto riguarda altri medicamenti concomitanti necessari, come l'utilizzo profilattico degli antiacidi, occorre attenersi alle informazioni professionali attuali di lenalidomide e desametasone.

I pazienti che ricevono Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone devono essere trattati con medicamenti pre-infusione allo scopo di ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione causate da daratumumab.

Ulteriori informazioni sui medicamenti concomitanti, compresi quelli pre- e post-trattamento, sono contenute nelle informazioni professionali su daratumumab.

Idratazione, controllo e monitoraggio degli elettroliti

Prima della somministrazione della dose nel ciclo 1 è necessario assicurarsi che il paziente sia sufficientemente idratato, in particolare nei pazienti a rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale o nefrotossicità. Tutti i pazienti devono essere monitorati per la comparsa dei segni di un sovraccarico di liquidi e l'idratazione deve essere adeguata alle esigenze del paziente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca pregressa o con un rischio aumentato di insufficienza cardiaca è possibile, se clinicamente indicato, adeguare il volume totale di liquidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'idratazione consigliata comprende sia l'apporto orale di liquidi (30 ml/kg/giorno durante le 48 ore precedenti al giorno 1 del ciclo 1) sia quello endovenoso (da 250 a 500 ml di soluzione endovenosa idonea prima di ciascuna dose nel ciclo 1). Se necessario, è possibile somministrare ulteriori 250-500 ml di liquidi per via endovenosa al termine della somministrazione di Kyprolis. L'idratazione orale e/o endovenoso deve essere mantenuta nei cicli successivi come necessario.

Quando somministrata in associazione con daratumumab per via endovenosa nei giorni in cui tale medicamento viene somministrato, non è richiesta alcuna idratazione orale e/o endovenoso.

Il livello di potassio nel siero deve essere monitorato durante il trattamento con Kyprolis in associazione con medicamenti che sono noti per aumentare il rischio di ipokaliemia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti (cfr. «Composizione»).

Nella somministrazione di Kyprolis in associazione con altri medicamenti è necessario attenersi alle informazioni professionali relative a tali medicamenti, che riportano anche le controindicazioni.

Avvertenze e misure precauzionali

Nella somministrazione di Kyprolis in associazione con altri medicamenti è necessario attenersi alle informazioni professionali relative a tali medicamenti in merito ad avvertenze e misure precauzionali addizionali. Poiché è possibile utilizzare Kyprolis anche con lenalidomide, è necessario attenersi strettamente a quanto previsto dai requisiti speciali indicati nelle informazioni professionali di lenalidomide in merito a test di gravidanza e misure contraccettive (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Malattie cardiache

Dopo il trattamento con Kyprolis sono stati riscontrati insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o un peggioramento di un'insufficienza cardiaca pregressa (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, frazione di eiezione ridotta), ischemia miocardica e infarto miocardico. L'arresto cardiaco con esito letale è stato riscontrato entro un giorno dopo la somministrazione di Kyprolis e sono stati riportati, con esito letale, collasso cardiaco e infarto miocardiaco.

Nonostante prima della somministrazione della dose nel ciclo 1 sia necessaria un'idratazione adeguata, tutti i pazienti devono essere monitorati per i segni di un sovraccarico di liquidi, in particolare quelli a rischio di insufficienza cardiaca. Nei pazienti con insufficienza cardiaca pregressa o con rischio aumentato di insufficienza cardiaca è possibile, se clinicamente indicato, adeguare il volume totale dei liquidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Se si verificano eventi cardiaci di grado 3 o 4, il trattamento con Kyprolis deve essere sospeso fino alla risoluzione ed è necessario valutare, a seguito di un'analisi rischio-beneficio, se si debba riprendere il trattamento con Kyprolis a una dose ridotta di 1 livello (cfr. «Posologia/impiego»).

Il rischio di un'insufficienza cardiaca è aumentato nei pazienti anziani (≥75 anni). Anche nei pazienti asiatici esiste un rischio aumentato di insufficienza cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca delle classi III e IV della NYHA (New York Heart Association), un infarto recente o disturbi circolatori, non controllati con medicamenti, sono stati esclusi dagli studi clinici. In questi pazienti è probabile che il rischio di complicanze cardiache aumenti. I pazienti con segni o sintomi di un'insufficienza cardiaca di classe III o IV della NYHA, un infarto recente (negli ultimi 4 mesi) nonché i pazienti con angina o aritmia non controllata devono essere sottoposti a un'accurata valutazione medica prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Questa valutazione deve ottimizzare lo stato del paziente, in particolare considerando la pressione arteriosa e la gestione dei liquidi. Dopodiché i pazienti devono essere trattati con cautela e rimanere sotto stretto follow-up.

Variazioni nell'elettrocardiogramma

Casi di prolungamento dell'intervallo QT sono stati riportati negli studi clinici e nel monitoraggio successivo all'immissione sul mercato. Casi di tachicardia ventricolare sono stati riportati in pazienti che ricevono Kyprolis.

Tossicità polmonare

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati registrati casi da Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS, sindrome da distress respiratorio acuta), insufficienza respiratoria acuta e malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta, come polmonite e malattia polmonare interstiziale. Alcuni di questi casi hanno avuto esito letale. Questi eventi devono essere valutati e il trattamento con Kyprolis deve essere sospeso fino alla risoluzione della condizione. Un nuovo trattamento con Kyprolis può essere riavviato sulla base di una valutazione rischio-beneficio (cfr. «Posologia/impiego»).

Ipertensione polmonare

Nei pazienti trattati con Kyprolis, sono stati registrati casi di ipertensione polmonare. Alcuni di questi casi hanno avuto esito letale. È necessario condurre indagini adeguate su questi casi. In presenza di ipertensione polmonare occorre sospendere Kyprolis fino alla risoluzione della condizione o al ripristino dello stato al basale. Un nuovo trattamento con Kyprolis può essere riavviato sulla base di una valutazione rischio-beneficio (cfr. «Posologia/impiego»).

Dispnea

Nei pazienti trattati con Kyprolis, sono stati registrati frequentemente casi di dispnea. È necessario approfondire la diagnosi di dispnea per escludere malattie cardio-polmonari come insufficienza cardiaca e sindromi polmonari. In presenza di una dispnea di grado 3 e 4, occorre sospendere Kyprolis fino alla risoluzione della condizione o al ripristino dello stato al basale. Un nuovo trattamento con Kyprolis può essere riavviato sulla base di una valutazione rischio-beneficio (cfr. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione

Nel trattamento con Kyprolis sono stati osservati casi di ipertensione, comprese le crisi ipertensive e situazioni di emergenza. Alcuni di questi casi hanno avuto esito letale. Nei pazienti che hanno ricevuto Kyprolis in associazione con daratumumab nello studio 20160275, l'ipertensione è stata riscontrata di frequente. Si consiglia di controllare l'ipertensione prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento con Kyprolis, tutti i pazienti devono sottoporsi a controlli regolari per l'ipertensione e, se necessario, ricevere una terapia appropriata. Se non è possibile controllare l'ipertensione, è necessario ridurre la dose di Kyprolis. In presenza di una crisi ipertensiva occorre sospendere Kyprolis fino alla risoluzione della condizione o al ripristino dello stato al basale. Un nuovo trattamento con Kyprolis può essere riavviato sulla base di una valutazione benefici-rischi (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza renale acuta

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta. Alcuni di questi casi hanno avuto esito letale. Nei pazienti con precedente mieloma multiplo avanzato recidivante o refrattario che hanno ricevuto Kyprolis in monoterapia, sono stati segnalati con più frequenza casi di insufficienza renale acuta. L'incidenza era superiore nei pazienti in cui la clearance stimata della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) era più bassa prima della somministrazione di Kyprolis. È necessario monitorare la funzionalità renale ogni mese con misurazioni della creatinina sierica e/o la valutazione della clearance della creatinina. Se necessario, occorre ridurre la dose oppure sospendere il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS, Tumor Lysis Sindrome), alcuni dei quali con esito letale. Nei pazienti con un carico tumorale elevato esiste un rischio superiore di TLS. È necessario assicurarsi che i pazienti, prima della somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1, siano ben idratati e controllare l'idratazione nei cicli successivi a seconda della necessità (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti a maggior rischio di TLS, bisogna valutare la somministrazione di medicamenti per ridurre l'acido urico. Durante il trattamento occorre monitorare i pazienti per eventuali segni di TLS, compresa la misurazione regolare degli elettroliti sierici. Nel caso si sospetti tale condizione, intervenire immediatamente con le contromisure necessarie. Il trattamento con Kyprolis deve essere sospeso fino alla risoluzione della TLS (cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni all'infusione

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono state osservate reazioni all'infusione, alcune potenzialmente letali. I possibili segni e sintomi sono: febbre, brividi, artralgia, mialgia, arrossamento del viso, edema del viso, edema della laringe, vomito, debolezza, fiato corto, ipotonia, sincope, bradicardia, costrizione toracica o angina pectoris. Queste reazioni possono presentarsi immediatamente o fino a 24 ore dopo la somministrazione di Kyprolis. Il desametasone deve essere somministrato prima di Kyprolis poiché in questo modo si riducono l'incidenza e la gravità delle reazioni (cfr. «Posologia/impiego»).

Eventi tromboembolici venosi

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati osservati eventi tromboembolici venosi, compresi la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare con esito letale. Si consiglia una profilassi per la trombosi, che deve essere basata sulla valutazione rischio-beneficio individuale. Cfr. anche la rubrica «Gravidanza, allattamento» - «contraccezione».

Tossicità epatica

Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, alcuni con esito letale. Kyprolis può portare a un innalzamento delle transaminasi sieriche (cfr. «Effetti indesiderati»). Se necessario, occorre ridurre la dose oppure sospendere il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). Indipendentemente dai valori al basale, gli enzimi epatici devono essere monitorati all'inizio del trattamento e una volta al mese durante il trattamento con carfilzomib.

Microangiopatia trombotica

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica, compresi porpora trombotica trombocitopenica e sindrome uremica emolitica (TTP/HUS). Alcuni di questi eventi hanno avuto esito letale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di TTP/HUS. Se si sospetta una diagnosi di questo tipo, occorre sospendere il trattamento con Kyprolis e sottoporre i pazienti ad accertamenti specifici per TTP/HUS. Una volta esclusa la diagnosi di TTP/HUS, è possibile riprendere il trattamento con Kyprolis. Non è noto se la ripresa della terapia con Kyprolis nei pazienti che hanno sviluppato una TTP/HUS in precedenza sia priva di rischi.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati osservati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES, in precedenza definita sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), è una rara malattia neurologica che si manifesta con crampi, cefalea, letargia, confusione, cecità, alterazioni dello stato di coscienza e altri disturbi visivi e neurologici con e senza ipertensione. La diagnosi viene confermata tramite imaging neuroradiologico. Se si sospetta una PRES, occorre sospendere il trattamento con Kyprolis. Non è noto se la ripresa della terapia con Kyprolis nei pazienti che hanno sviluppato una PRES in precedenza sia priva di rischi.

Emorragia e trombocitopenia

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati osservati casi di emorragia (ad es. emorragie gastrointestinali, polmonari e intracraniche), spesso associati a trombocitopenia. Alcuni di questi eventi hanno avuto esito letale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Kyprolis causa una trombocitopenia, dove i livelli più bassi di piastrine si osservavano al giorno 8 o al giorno 15 del ciclo di 28 giorni e la conta piastrinica ritornava al valore basale entro l'inizio del ciclo successivo (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Kyprolis è necessario controllare regolarmente la conta piastrinica. Se necessario, occorre ridurre la dose oppure sospendere il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Riattivazione di un'infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Nei pazienti trattati con Kyprolis sono stati osservati casi di riattivazione di un'infezione da virus dell'epatite B (HBV).

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a un test per rilevare infezioni da HBV. Nei pazienti portatori di HBV occorre prendere in considerazione una profilassi antivirale. I portatori di HBV che necessitano di un trattamento con Kyprolis devono essere strettamente monitorati, durante e dopo la terapia, per segni e sintomi di un'infezione attiva da HBV. Per i pazienti che prima o durante il trattamento risultano positivi all'HBV è necessario un consulto con uno specialista.

La sicurezza della ripresa del trattamento con Kyprolis una volta ottenuto un controllo misurabile della riattivazione di HBV non è stata studiata.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti trattati con Kyprolis che in precedenza o in concomitanza hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva, sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). L'associazione causale con Kyprolis non è stata finora dimostrata.

La PML è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus John-Cunningham (JCV) che può portare a gravi disabilità o al decesso. I sintomi associati alla PML sono di vario tipo, perdurano per giorni o settimane e consistono ad esempio in debolezza progressiva di un lato del corpo o pesantezza degli arti, disturbi della visione e alterazioni della capacità del pensiero, della memoria e dell'orientamento, che possono portare a confusione e alterazioni della personalità. Ai primi segni o sintomi che fanno sospettare una PML, devono essere condotti tutti gli accertamenti diagnostici del caso.

I pazienti devono essere monitorati per qualsiasi nuovo segno o sintomo di natura neurologica, cognitiva e comportamentale oppure dell'aggravamento di segni e sintomi esistenti in tali ambiti e indicativi di una possibile PML, come disturbi del linguaggio e dell'andatura, nell'ottica di una diagnosi differenziale delle patologie del SNC.

Nel caso dei test per gli anticorpi anti-JCV occorre considerare che l'influsso di una linfopenia sulla potenza di tale test non è stato valutato nei pazienti trattati con Kyprolis. Inoltre occorre sottolineare che un test anticorpale negativo per HBV (in caso di valori normali dei linfociti) non esclude la possibilità di un'infezione successiva da JCV.

Se si sospetta una PML, occorre sospendere l'impiego di Kyprolis; i pazienti devono essere inviati al consulto con uno specialista e devono essere avviati i test diagnostici appropriati. Se la diagnosi di PML viene confermata, occorre sospendere il trattamento con Kyprolis.

Aumento dell'incidenza di effetti indesiderati gravi e letali in associazione con melfalan e prednisone per il trattamento di mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti non trapiantabili

Kyprolis in associazione con melfalan e prednisone non è indicato nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e non idonei per il trapianto; i pazienti con questo quadro clinico non devono essere trattati. In uno studio clinico randomizzato su 955 pazienti non trapiantabili con mieloma multiplo di nuova diagnosi che ricevevano Kyprolis, melfalan e prednisone (KMP) o bortezomib, melfalan e prednisone (VMP), nei pazienti del braccio KMP è stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati letali (6,5% vs 4,3%) e gravi (49,6% vs 42,1%).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene 37 mg, 109 mg o 216 mg di sodio per flaconcino da 10 mg, 30 mg o 60 mg. Ciò corrisponde all'1,9%, al 5,5% o all'11% del consumo giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato dall'OMS per un adulto con l'alimentazione.

Contenuto di ciclodestrine

Questo medicamento contiene 500 mg, 1500 mg o 3000 mg di ciclodestrine (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 10 mg, 30 mg o 60 mg che corrispondono a 100 mg per ml di soluzione ricostituita.

Non sono disponibili informazioni sufficienti per la valutazione delle CD nei bambini di età inferiore a 2 anni. Pertanto, in questi pazienti occorre valutare il rapporto rischio-beneficio su base individuale. In base agli studi sperimentali condotti nei modelli animali e all'esperienza nell'uomo, con dosi inferiori a 20 mg/kg/giorno non sono attesi effetti nocivi.

Interazioni

Carfilzomib viene metabolizzato principalmente dall'azione delle peptidasi e dell'epossidrolasi. Pertanto risulta improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dalla somministrazione concomitante di inibitori e induttori del citocromo-P450.

Studi in vitro hanno dimostrato che carfilzomib non induce CYP3A4 umano in colture cellulari fresche di epatociti. Uno studio clinico che utilizzava midazolam come sostanza di prova per CYP3A ha dimostrato che la farmacocinetica di midazolam non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di carfilzomib. Pertanto ci si aspetta che carfilzomib non inibisca il metabolismo dei substrati di CYP3A4/5 e che non sia un induttore di CYP3A4 nell'uomo. Non è noto se carfilzomib alle concentrazioni terapeutiche non è un induttore di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6. Bisogna prestare attenzione quando si combina carfilzomib con medicamenti che sono substrati di questi enzimi, come ad esempio, i contraccettivi orali. Occorre utilizzare misure efficaci per evitare una gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento», nonché le informazioni professionali aggiornate di lenalidomide). Se la paziente assume contraccettivi orali, è necessario passare a un metodo alternativo efficace di contraccezione.

In vitro, carfilzomib non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6. Ma non è escluso che i substrati di questi enzimi non siano influenzati da un'inibizione dell'esposizione dovuta al medicamento.

Carfilzomib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e di BCRP. Poiché Kyprolis viene somministrato per via endovenosa e metabolizzato in maniera estensiva, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dagli inibitori o dagli induttori di P-gp e BCRP. In vitro, a concentrazioni (3 µM) al di sotto di quelle attese con le dosi terapeutiche, carfilzomib inibisce il trasporto per efflusso della digossina, un substrato di P-gp, fino al 25%. Bisogna prestare attenzione quando si somministra carfilzomib con i substrati di P-gp (ad es. digossina, colchicina).

Gravidanza, allattamento

Durante la gravidanza e nelle donne e negli uomini in età fertile che non utilizzano alcun metodo contraccettivo efficace, l'uso di Kyprolis non è consigliato.

Contraccezione

Poiché carfilzomib è risultato clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro su linfociti di sangue periferico, le donne in età fertile che assumono Kyprolis e/o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace o astenersi dall'attività sessuale durante il trattamento e nei 30 giorni successivi alla conclusione dello stesso (cfr. «Dati preclinici»). I pazienti di sesso maschile trattati con Kyprolis e/o le loro partner di sesso femminile (se in età fertile) devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace o astenersi dall'attività sessuale durante il trattamento e nei 90 giorni successivi alla conclusione dello stesso (cfr. «Dati preclinici»).

Non è possibile escludere che l'efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento con carfilzomib (cfr. «Interazioni»). Poiché il rischio di trombosi venosa risulta maggiore con carfilzomib (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»), le donne in trattamento con carfilzomib devono astenersi dall'uso dei contraccettivi orali associati al rischio di trombosi. Se una paziente utilizza contraccettivi orali o un metodo contraccettivo ormonale associato a un rischio di trombosi, deve passare a un metodo di contraccezione alternativo efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'impiego di carfilzomib in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

In base al suo meccanismo d'azione e ai risultati degli studi sugli animali, Kyprolis può causare danni al feto se viene somministrato in gravidanza. Kyprolis non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento con Kyprolis. Se Kyprolis viene utilizzato durante la gravidanza o la paziente rimane incinta durante il trattamento con questo medicamento, occorre comunicare alla paziente il rischio potenziale di danni al feto.

Medicamenti concomitanti

Se lenalidomide è assunta in gravidanza è atteso un effetto teratogeno nell'uomo. Le condizioni del programma di contraccezione per lenalidomide devono essere rispettate da tutte le pazienti, escluse quelle che non sono più in grado di procreare. Occorre attenersi alle informazioni professionali per lenalidomide.

Allattamento

Non è noto se carfilzomib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati o i lattanti. Si consiglia di valutare l'uso dell'allattamento per il bambino rispetto all'impiego della terapia per la madre e decidere di conseguenza se sospendere l'allattamento o sospendere il trattamento con Kyprolis o rinunciare.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di Kyprolis sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sperimentali sugli animali con carfilzomib (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Kyprolis ha un influsso limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

In studi clinici sono stati osservati affaticamento, capogiri, svenimento, visione offuscata, sonnolenza e/o calo della pressione arteriosa. I pazienti che ricevono una terapia con Kyprolis devono quindi essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchine in presenza di tali sintomi.

Effetti indesiderati

Le reazioni indesiderate più gravi che possono presentarsi durante il trattamento con Kyprolis comprendono: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, polmonite, sindrome di distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, dispnea, ipertensione con incluse crisi ipertensive, insufficienza renale acuta, sindrome da lisi tumorale, reazioni all'infusione, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, trombocitopenia, danni tossici al fegato con insufficienza epatica, riattivazione dell'infezione da virus dell'epatite B, leucoencefalopatia multifocale progressiva, PRES, microangiopatia trombotica e TTP/HUS. In studi clinici con Kyprolis, la tossicità cardiaca e la dispnea si sono manifestate normalmente all'inizio della terapia con Kyprolis (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Le reazioni indesiderate più frequenti (riscontrate in > 20% dei pazienti) erano: anemia, affaticamento, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezioni delle vie respiratorie, tosse, neutropenia e ipertensione.

Associazione con daratumumab e desametasone

Nello studio 20160275 (cfr. «Proprietà/effetti»), in cui la somministrazione di Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone (KdD) è stata confrontata con Kyprolis in associazione con desametasone (Kd), sono stati registrati decessi dovuti a eventi indesiderati entro 30 giorni dall'ultima dose di un trattamento dello studio nel 13% dei pazienti nel braccio KdD, rispetto al 7% dei pazienti nel braccio Kd. La causa di morte più frequente nei pazienti (%) in entrambi i bracci (KdD vs Kd) erano le infezioni (7% vs 3%). Il rischio di eventi indesiderati letali associati alla terapia era più elevato nei pazienti di età ≥65 anni. Gli eventi indesiderati gravi sono stati osservati nel 69% dei pazienti nel braccio KdD e nel 52% dei pazienti nel braccio Kd. Gli eventi indesiderati gravi più frequenti osservati nel braccio KdD rispetto al braccio Kd erano anemia (3% vs 1%), diarrea (3% vs 1%), piressia (5% vs 3%), polmonite (17% vs 11%), influenza (5% vs 2%), sepsi (4% vs 1%) e bronchite (2% vs 0%). Gli eventi indesiderati associati alla terapia sono stati osservati nel 99% dei pazienti nel braccio KdD rispetto al 97% dei pazienti nel braccio Kd. Gli eventi indesiderati di grado ≥3 sono stati osservati nell'89% dei pazienti nel braccio KdD rispetto al 78% dei pazienti nel braccio Kd. Gli eventi indesiderati di grado ≥3 osservati con maggiore frequenza (ovvero in ≥10% dei pazienti in ciascuno dei gruppi di trattamento [KdD, Kd]) erano trombocitopenia (25%, 16%), ipertensione (23%, 18%), anemia (18%, 16%), polmonite (19%, 9%) e neutropenia (10%, 7%).

Occorre considerare che in uno studio che ha esaminato l'uso endovenoso e sottocutaneo di daratumumab, sono stati osservati tassi più elevati di neutropenia nei pazienti che ricevevano daratumumab per via sottocutanea, in particolare nei pazienti con peso corporeo inferiore. A tale riguardo, occorre consultare le informazioni sul prodotto per daratumumab.

Gli effetti indesiderati elencati qui di seguito sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza con cui si registrano. Le categorie di frequenza sono state determinate sulla base del tasso grezzo di incidenza riportato per ciascun effetto indesiderato in un database ottenuto da studi clinici combinati (n = 3878). All'interno di ciascuna delle classificazioni sistemica organica e delle categorie di frequenza, le reazioni indesiderate vengono classificate in base al livello di frequenza decrescente.

Si utilizza la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) molto raro (< 1/10'000).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comuni: infezioni delle vie respiratorie (28,1%), polmonite (16,0%), bronchite (11,2%), nasofaringite (10,6%).

Comuni: infezioni delle vie urinarie, influenza, rinite, sepsi, infezioni virali, gastroenteriti.

Non comuni: shock settico, colite da Clostridium difficile, riattivazione di un'infezione da virus dell'epatite B.

Rari: corioretinite da citomegalovirus.

Molto rari: leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: ipersensibilità al medicamento.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: anemia (42,0%), trombocitopenia (32,7%), neutropenia (21,5%), linfopenia (10,9%), leucopenia (10.1%).

Comuni: neutropenia febbrile.

Non comuni: microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica (TTP).

Rari: sindrome emolitico-uremica (HUS).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: appetito ridotto (13,2%), ipokaliemia (12,8%), iperglicemia (10,1%).

Comuni: ipocalcemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, iperuricemia, iponatriemia, ipercalcemia, iperkaliemia, disidratazione, ipoalbuminemia.

Non comuni: sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: insonnia (18,2%).

Comuni: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalee (18,0%), neuropatia periferica (11,4%), capogiri (10,2%).

Comuni: parestesia, ipoestesia.

Non comuni: apoplessia, emorragia intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie dell'occhio

Comuni: cataratta, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto.

Comuni: tinnito.

Patologie cardiache

Comuni: insufficienza cardiaca, tachicardia, palpitazioni, fibrillazione atriale, infarto, frazione di eiezione ridotta.

Non comuni: arresto cardiaco, cardiomiopatia, ischemia miocardica, effusione pericardica, tachicardia ventricolare.

Rari: pericardite.

Nel periodo successivo all'immissione sul mercato sono stati segnalati prolungamenti dell'intervallo QT_c (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comuni: ipertensione (21,4%).

Comuni: ipotonia, trombosi venosa profonda, vampate.

Non comuni: crisi ipertensive, emorragie.

Rari: emergenza ipertensiva.

Patologie delle vie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: tosse (24,5%), dispnea (24,5%).

Comuni: dolori orofaringei, epistassi, disfonia, respiro sibilante, embolia polmonare, ipertensione polmonare, edema polmonare.

Non comuni: emorragia polmonare, polmonite, ARDS, malattia polmonare interstiziale, insufficienza respiratoria acuta.

Rari: edema della laringe.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea (30,7%), nausea (29,1%), vomito (17,5%), costipazione (15,1%).

Comuni: dolori addominale, dispepsia, mal di denti.

Non comune: emorragia gastrointestinale, pancreatite acuta, occlusione intestinale.

Rari: perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Comuni: alanina-amminotransferasi aumentata, aspartato ammino-transferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, iperbilirubinemia.

Non comuni: colestasi, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: eruzione cutanea, prurito, eritema, sudorazione eccessiva.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: dolori alla schiena (18,1%), artralgia (15,3%), crampi muscolari (13,4%), dolori agli arti (11,0%).

Comuni: dolori alle ossa, dolori toracici muscoloscheletrici, dolori muscoloscheletrici, debolezza muscolare, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comuni: creatinina ematica aumentata (11,4%).

Comuni: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, clearance renale della creatinina ridotta, compromissione della funzionalità renale.

Disturbi generali e reazioni nella sede di iniezione

Molto comuni: reazioni all'infusione (35,9%), affaticamento (34,9%), piressia (28,2%), edema periferico (17,3%), astenia (13,4%).

Comuni: brividi, dolori, dolori toracici, malattia simil-influenzale, reazioni in sede di infusione, malessere.

Non comuni: sindrome da disfunzione multiorgano.

Esami diagnostici

Comuni: acido urico ematico aumentato, proteina C-reattiva aumentata.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Insufficienza cardiaca, infarto miocardico e ischemia miocardica

In studi clinici con Kyprolis, l'insufficienza cardiaca è stata osservata in circa il 5% dei pazienti (il 3% circa dei pazienti con eventi di gravità di grado ≥3), l'infarto miocardico in circa l'1% dei pazienti (l'1% circa dei pazienti con eventi di gravità di grado ≥3) e l'ischemia miocardica in ≤1% dei pazienti (< 1% dei pazienti con eventi di gravità di grado ≥3). Questi eventi di norma si sono verificati all'inizio della terapia con Kyprolis (< 5 cicli). Per la gestione clinica delle malattie cardiache durante il trattamento con Kyprolis, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Dispnea

In studi clinici con Kyprolis, la dispnea è stata osservata in circa il 24% dei pazienti. La maggior parte di queste reazioni avverse sotto forma di dispnea non era grave (< 5% circa dei pazienti con eventi di gravità di grado ≥3), si sono risolte spontaneamente, hanno portato solo raramente alla sospensione del trattamento e si sono verificati all'inizio dello studio (< 3 cicli). Per la gestione clinica della dispnea durante il trattamento con Kyprolis, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Ipertensione, comprese le crisi ipertensive

Dopo il trattamento con Kyprolis si sono verificati crisi ipertensive (urgenza o emergenza ipertensiva). Alcuni di questi casi hanno avuto esito letale. In studi clinici, circa il 21% dei pazienti ha avuto eventi indesiderati di natura ipertensiva, nell'8,6% dei casi con un livello di gravità ≥3. Una crisi ipertensiva è stata osservata solo in meno dello 0,5% dei pazienti. La frequenza degli eventi indesiderati ipertensivi era confrontabile nei pazienti con anamnesi di ipertensione e in quelli senza anamnesi di ipertensione. Per la gestione clinica dell'ipertensione durante il trattamento con Kyprolis, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Trombocitopenia

In studi clinici con Kyprolis, in circa il 33% dei pazienti sono stati osservati eventi indesiderati di trombocitopenia, nel 19,9% dei casi con un livello di gravità ≥3. Nello studio 20160275, l'incidenza di trombocitopenia con una gravità di grado ≥3 era del 24,7% nel braccio KdD rispetto al 16,3% nel braccio Kd. Kyprolis determina una trombocitopenia attraverso l'inibizione della gemmazione dei trombociti a partire dai megacariociti. Questo porta a una classica trombocitopenia ciclica, con un nadir delle piastrine al giorno 8 o 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e un ritorno ai valori basali entro l'inizio del ciclo successivo. Per la gestione clinica della trombocitopenia durante il trattamento con Kyprolis, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Insufficienza epatica

In studi clinici con Kyprolis è stata osservata un'insufficienza epatica in < 1% dei pazienti, in alcuni casi con esito letale. Per la gestione clinica dell'insufficienza epatica durante il trattamento con Kyprolis, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Neuropatia periferica

In studi clinici con Kyprolis è stata osservata una neuropatia periferica nell'11% dei pazienti (l'1% dei pazienti presentava un evento di grado ≥3). In studi clinici con Kyprolis in associazione con desametasone (Kd) in confronto a bortezomib e desametasone (Vd), è stata valutata la presenza di eventi di neuropatia periferica di grado ≥2 come endpoint secondario, registrando, al momento dell'analisi di OS precedentemente pianificata, la presenza di casi di neuropatia periferica di grado ≥2 nel 7% dei pazienti nel braccio Kd e nel 35% dei pazienti nel braccio Vd. Nello studio 20160275 sono stati osservati casi di neuropatia periferica di grado ≥2 e superiore nell'11,0% dei pazienti con mieloma multiplo recidivante nel braccio KdD rispetto al 5,2% nel braccio Kd.

Reazioni all'infusione

Nello studio 20160275 il rischio di reazioni all'infusione nel caso di somministrazione concomitante di carfilzomib e daratumumab risultava superiore.

Infezioni delle vie respiratorie

Nello studio 20160275 sono state osservate infezioni delle vie respiratorie come reazioni indesiderate gravi in entrambi i gruppi di trattamento (34,7% nel braccio KdD e 17,6% nel braccio Kd). Nello studio 20160275 sono stati osservati casi di polmonite come reazioni indesiderate gravi in entrambi i gruppi di trattamento (16,9% nel braccio KdD e 10,5% nel braccio Kd).

Tumori primari secondari

Nello studio 20160275 sono stati osservati tumori primari secondari come reazioni indesiderate gravi in entrambi i gruppi di trattamento (2,9% nel braccio KdD e 2,0% nel braccio Kd).

Infezioni opportunistiche

Nello studio 20160275 sono state riportate infezioni opportunistiche in ciascun gruppo di trattamento (11,0% nel braccio KdD e 3,9% nel braccio Kd). Le infezioni opportunistiche riscontrate in ≥1% dei partecipanti nel braccio KdD comprendevano: herpes zoster, candidiasi orale e herpes orale.

Infezioni virali

Nello studio 20160275 sono stati osservate infezioni virali in entrambi i gruppi di trattamento (23,7% nel braccio KdD e 15,7% nel braccio Kd).

Riattivazione dell'epatite B

Nello studio 20160275 l'incidenza di riattivazione dell'epatite B era dello 0% nel braccio KdD rispetto allo 0,7% nel braccio Kd.

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nel complesso, in studi clinici con Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone alcuni eventi indesiderati specifici (fra cui aritmie cardiache, insufficienza cardiaca (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), dispnea, leucopenia e trombocitopenia) sono stati osservati più di frequente nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

Nello studio 20160275, il 47% dai 308 pazienti che hanno ricevuto KdD 20/56 mg/m² due volte alla settimana aveva un'età ≥65 anni. Nel braccio KdD dello studio si sono verificati eventi indesiderati con esito letale associati alla terapia nel 7,4% dei pazienti di età < 65 anni e nel 18,5% dei pazienti di età ≥65. Nel braccio Kd dello studio si sono verificati eventi indesiderati con esito letale associati alla terapia nel 10,4% dei pazienti di età < 65 anni e nel 3,9% dei pazienti di età ≥65.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Al momento non sono disponibili informazioni sufficienti per la valutazione della sicurezza della somministrazione di dosi più elevate di quelle valutate negli studi clinici. In seguito a una somministrazione accidentale di 200 mg di Kyprolis è stata osservata un'insorgenza acuta di brividi, ipotonia, insufficienza renale, trombocitopenia e linfopenia.

Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di carfilzomib. Nel caso di un sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, in particolare per gli effetti collaterali e/o indesiderati del medicamento riportati nella sezione «Effetti indesiderati».

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XG02

Meccanismo d'azione

Carfilzomib, un tetrapeptide epossichetone inibitore del proteasoma, si lega selettivamente e in modo irreversibile ai siti attivi N-terminali contententi treonina del proteasoma 20S che forma la particella del nucleo proteolitico all'interno del proteasoma 26S. Il medicamento mostra un effetto minimo o nullo verso altre classi di proteasi. Nei modelli preclinici, carfilzomib mostra un effetto antiproliferativo e proapoptotico sui tumori ematologici. Nei modelli animali di mieloma multiplo, carfilzomib inibisce l'attività del proteasoma nel sangue e nei tessuti, ritardando la crescita tumorale. In vitro, carfilzomib ha dimostrato una neurotossicità molto limitata e una reazione minima verso proteasi non proteasomiche.

Farmacodinamica

La somministrazione endovenosa di carfilzomib ha portato a una soppressione dell'attività simil-chimotripsina (CT-L) dei proteasomi, misurata nel sangue 1 ora dopo la somministrazione della prima dose. Dosi ≥15 mg/m² hanno indotto in maniera costante (≥80%) un'inibizione dell'attività CT-L dei proteasomi. Inoltre, la somministrazione di carfilzomib a una dose di 20 mg/m² ha portato all'inibizione delle subunità LMP2-(proteina latente di membrana 2) e MECL1-(complesso multicatalitico endopeptidasi-simile 1) dell'immunoproteasoma, in misura del 26%-32% e del 41%-49%. In ciascuna settimana di trattamento l'inibizione del proteasoma dopo la somministrazione della prima dose di carfilzomib è stata mantenuta per ≥48 ore. L'associazione con lenalidomide e desametasone non ha prodotto effetti sull'inibizione del proteasoma.

A dosi superiori a 56 mg/m² non solo si è verificata una maggiore inibizione della subunità CT-L, come nelle dosi da 15 a 20 mg/m², ma anche una maggiore occupazione delle altre subunità proteosomiche (LMP7, MECL1 e LMP2). Con carfilzomib in entrambi i livelli di dose testati (20 e 36 mg/m²) è stata raggiunta un'inibizione proteosomica equivalente, con infusioni di 2-10 minuti e di oltre 30 minuti.

Efficacia clinica

Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante - Studio PX-171-009 (ASPIRE)

La sicurezza e l'efficacia di Kyprolis sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto, a cui hanno partecipato 792 pazienti con mieloma multiplo recidivante. È stato messo a confronto l'associazione di Kyprolis con lenalidomide e desametasone rispetto ai soli lenalidomide e desametasone. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1.

Questo studio ha valutato Kyprolis a una dose iniziale di 20 mg/m² che è stata aumentata a 27 mg/m² il giorno 8 del ciclo 1 e somministrata due volte alla settimana durante 3 di 4 settimane come infusione di 10 minuti. Il trattamento con Kyprolis è durato al massimo 18 cicli, salvo sospensione anticipata per progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La somministrazione di lenalidomide e desametasone poteva proseguire fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità intollerabili.

I pazienti con le seguenti caratteristiche sono stati esclusi dallo studio: clearance della creatinina < 50 ml/min, insufficienza cardiaca di Classe III-IV NYHA o infarto miocardico negli ultimi 4 mesi, progressione della malattia durante il trattamento con una terapia contente bortezomib o progressione nei primi 3 mesi dopo l'avvio del trattamento con lenalidomide e desametasone oppure progressione in un qualsiasi momento del trattamento con lenalidomide e desametasone se tali medicamenti sono stati l'ultima linea di terapia per il paziente. I pazienti inclusi nello studio sono stati definiti refrattari a una terapia se hanno risposto a uno dei 3 criteri seguenti: nessuna risposta (< risposta minima) a un regime; progressione durante un regime; oppure progressione nei 60 giorni successivi al completamento di un regime.

Nello studio è stata arruolata una popolazione rappresentativa di pazienti con mieloma multiplo recidivante; lo stato di malattia e altre caratteristiche al basale erano simili nei due bracci, comprese età (64 anni, intervallo 31-91 anni), genere (56% maschile), stato di prestazione ECOG (48% con stato di prestazione 1), mutazioni genetiche ad alto rischio appartenenti ai sottotipi genetici t(4;14), t(14;16) oppure delezione 17p in ≥60% delle plasmacellule (13%), mutazioni genetiche con rischio non noto compreso i pazienti con risultati non disponibili o analizzati (47%) nonché malattia in stadio ISS III al momento del trattamento (20%). I pazienti hanno ricevuto da 1 a 3 terapie precedenti (mediana = 2), compresa una terapia precedente con bortezomib (66%), talidomide (44%) e lenalidomide (20%). Fra tutte le linee di terapia precedenti, il 15% dei pazienti era refrattario a bortezomib e il 7% era refrattario a lenalidomide.

I risultati dello studio PX-171-009 sono riassunti nella tabella 9.

Tabella 9: Riepilogo dell'analisi di efficacia nel mieloma multiplo recidivante nello studio PX-171-009

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; EBMT = European Society for Blood and Marrow Transplantation; HR = rapporto di rischio (hazard ratio); IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lenalidomide e desametasone; ORR = tasso di risposta complessiva; OS = sopravvivenza complessiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; Rd = lenalidomide e desametasone; sCR = risposta completa stringente; VGPR = risposta parziale molto buona.

^a Determinati da un comitato di verifica indipendente basata su criteri di risposta obiettivi standardizzati di IMWG/EBMT.

^b Statisticamente significativo.

I pazienti nel braccio di Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) hanno evidenziato, rispetto a quelli del braccio di lenalidomide e desametasone (Rd), un miglioramento della PFS (HR = 0,69, con valore p a una coda < 0,0001) del 45% o una riduzione del rischio della PFS del 31% (stabilito da un comitato di verifica indipendente basata su criteri di risposta obiettivi standardizzati di International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).

Il beneficio della PFS per KRd è stato osservato continuativamente in tutti i sottogruppi, anche nei pazienti refrattari a bortezomib (n = 118), nei pazienti refrattari a lenalidomide (n = 57), nei pazienti di età ≥75 anni (n = 96), nei pazienti con mutazioni genetiche ad alto rischio (n = 100) o a rischio non noto (n = 375) e nei pazienti con una clearance della creatinina al basale da 30 a < 50 ml/min (n = 56). Nei pazienti refrattari a bortezomib, la PFS mediana era di 22,3 mesi nel braccio KRd vs 19,4 mesi nel braccio Rd (HR = 0,80), l'ORR era dell'80,0% vs 60,3%. Nei pazienti refrattari a lenalidomide, la PFS era di 11,3 mesi nel braccio KRd vs 9,0 mesi nel braccio Rd (HR = 0,64), l'ORR era del 69,0% vs 25,0%.

Dopo 246 decessi nel braccio KRd e 267 decessi nel braccio Rd è stata condotta un'analisi preventivamente pianificata della sopravvivenza complessiva (OS). Il follow-up mediano era di circa 67 mesi. Nei pazienti nel braccio KRd è stata osservata una riduzione del 21% del rischio di morte rispetto a quelli nel braccio Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67; 0,95; valore p = 0,0045) (cfr. tabella 9).

I pazienti trattati con KRd hanno riportato uno stato di salute complessivo migliore. Il punteggio calcolato mediante EORTC QLQ C30 (uno strumento di misura convalidato per il mieloma multiplo) per Global Health Status/Quality of Life (QoL) era, dopo 18 cicli di trattamento, ancora superiore rispetto a quello dei pazienti del braccio Rd (valore p a una coda non corretto per la molteplicità = 0,0001).

Kyprolis in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante

Kyprolis in associazione con desametasone è stato valutato in uno studio di fase 1/2 e in due studi di fase 3.

Kyprolis (56 mg/m²) due volte alla settimana in associazione con desametasone - Studio 2011-003 (ENDEAVOR)

La sicurezza e l'efficacia di Kyprolis 56 mg/m² due volte alla settimana sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico randomizzato in aperto, con Kyprolis in associazione con desametasone (Kd) vs bortezomib in associazione con desametasone (Vd). Nel complesso sono stati arruolati e randomizzati 929 pazienti con mieloma multiplo recidivante che avevano ricevuto in precedenza da 1 a 3 linee di terapia (464 nel braccio Kd; 465 nel braccio Vd).

Questo studio ha valutato Kyprolis a una dose iniziale di 20 mg/m² che è stata aumentata a 56 mg/m² il giorno 8 del ciclo 1 e somministrata due volte alla settimana durante 3 di 4 settimane come infusione di 30 minuti, fino alla progressione o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

I pazienti nel braccio Vd potevano ricevere bortezomib per via endovenosa (n = 108) o sottocutanea (n = 357). I pazienti con le seguenti caratteristiche erano esclusi dallo studio: clearance della creatinina < 15 ml/min, insufficienza cardiaca scompensata della Classe III-IV NYHA, infarto miocardico negli ultimi 4 mesi o frazione di eiezione ventricolare sinistro (VEFS) < 40%. I criteri di inclusione dello studio hanno consentito di arruolare pazienti che erano stati trattati in precedenza con carfilzomib (n = 3) o bortezomib (n = 502), a condizione che avessere ottenuto almeno una remissione parziale con la terapia con inibitori del proteosoma, che tale terapia non fosse stata interrotta a causa di tossicità e che dall'ultima dose di inibitore del proteosoma fossero trascorsi almeno 6 mesi senza trattamento.

I dati demografici e altre caratteristiche al basale nello studio 2011-003 erano simili nei due bracci, compresi trattamento precedente con bortezomib (54%), trattamento precedente con lenalidomide (38%), età (65 anni, intervallo 30-89 anni), genere (51% maschile), stato di prestazione ECOG (45% con stato di prestazione 1), mutazioni genetiche ad alto rischio appartenenti ai sottotipi genetici t(4;14), t(14;16) ≥10% delle plasmacellule testate o delezione p17 in ≥20% delle plasmacellule (23%), mutazioni genetiche con rischio non noto compreso i pazienti con risultati che non sono stati riepilogati o analizzati (9%) nonché malattia in stadio ISS III all'inizio del trattamento (24%).

I risultati dello studio 2011-003 sono riassunti nella tabella 10.

Tabella 10: Riepilogo dell'analisi di efficacia nel mieloma multiplo recidivante nello studio 2011-003

Kd = Kyprolis + desametasone; Vd = bortezomib + desametasone; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; HR = rapporto di rischio (hazard ratio); ORR = tasso di risposta complessiva; CR = risposta completa; VGPR = risposta parziale molto buona.

^a Questi endpoint sono stati determinati da un comitato di verifica indipendente.

^b Statisticamente significativo.

^c La risposta complessiva viene definita come raggiungimento di PR, VGPR, CR o sCR.

^d Statisticamente significativo, valore p a una coda = 0,0005.

^d Statisticamente significativo, valore p a una coda = 0,0001.

I pazienti nel braccio Kd mostravano una PFS significativamente migliore rispetto a quelli nel braccio Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valore p = 0,0001]).

I risultati osservati per la PFS erano simili per i pazienti trattati in precedenza con bortezomib (HR: 0,56, IC 95%: 0,44; 0,73) e per quelli che in precedenza non avevano ricevuto alcun trattamento con bortezomib (HR: 0,48, IC 95%: 0,36; 0,66). Il beneficio della PFS per Kd è stato osservato continuativamente in tutti i sottogruppi, anche nei pazienti di età ≥75 anni (n = 143), nei pazienti con mutazioni genetiche ad alto rischio (n = 210) e nei pazienti con una clearance della creatinina al basale da 30 a < 50 ml/min (n = 128).

Dopo 189 decessi nel braccio Kd e 209 decessi nel braccio Vd è stata condotta un'analisi preventivamente pianificata della sopravvivenza complessiva (OS). Il follow-up mediano era di circa 37 mesi. Nei pazienti nel braccio Kd è stato riscontrato un vantaggio statisticamente significativo per la sopravvivenza complessiva (OS) rispetto ai pazienti nel braccio Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,65; 0,96; valore p = 0,010).

Kyprolis (70 mg/m²) una volta alla settimana in associazione con desametasone - Studio 20140355 (ARROW)