Hizentra^®

CSL Behring AG

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana normale per la somministrazione sottocutanea (IgSC).

Proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) ≥98%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG₁ 69%, IgG₂ 26%, IgG₃ 3%, IgG₄ 2%.

Il contenuto massimo di immunoglobulina A (IgA) è 50 microgrammi/ml.

Sostanze ausiliarie

L-prolina, polisorbato 80, idrossido di sodio (corrispondente a sodio <10 mmol/l), acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezione per la somministrazione sottocutanea.

1 ml di soluzione contiene: 200 mg di proteine plasmatiche umane con una quota minima di IgG del 98% (soluzione al 20%).

L'osmolalità ammonta a circa 380 mOsmol/kg.

La soluzione è limpida. Il colore può variare da giallo chiaro a marrone chiaro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva per adulti e bambini in caso di:

·immunodeficienze primarie quali:

·agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia congenite;

·immunodeficienza variabile comune;

·grave immunodeficienza combinata e sindrome di Wiskott-Aldrich;

·carenze di sottoclassi di IgG con infezioni recidivanti;

·Sindromi da immunodeficienza secondaria (SID) in pazienti con infezioni gravi o recidivanti, nei quali il trattamento antimicrobico è risultato inefficace e con comprovata insufficienza anticorpale vaccinale specifica (PSAF*) o livello sierico delle IgG <4 g/l).

* PSAF = incapacità di aumentare di almeno due volte il titolo anticorpale di IgG in risposta agli antigeni polisaccaridici e polipeptidici dei vaccini pneumococcici (PSAF = proven specific antibody failure)

Terapia immunomodulante:

·Hizentra è indicato per il trattamento di pazienti con polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) come terapia di mantenimento dopo la stabilizzazione con immunoglobuline per la somministrazione endovenosa (IgEV).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose e lo schema di somministrazione dipendono dall'indicazione.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato sotto la sorveglianza di personale medico specializzato con esperienza nel trattamento di immunodeficienze o CIDP.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Terapia sostitutiva per adulti e bambini

La dose deve essere eventualmente aggiustata per ogni paziente in base al decorso clinico nonché al livello sierico di valle di IgG. Sono raccomandati i dosaggi riportati di seguito.

L'obiettivo della terapia sostitutiva con Hizentra somministrato per via sottocutanea è il conseguimento di un livello sempre costante di IgG. La dose iniziale si situa in un intervallo di almeno 0,2 - 0,5 g/kg (1,0 - 2,5 ml/kg) di peso corporeo. È possibile che la dose debba essere distribuita su più giorni. La dose mensile necessaria al mantenimento di un livello stabile di IgG si colloca in un ordine di grandezza compreso fra 0,4 e 0,8 g/kg (2,0 - 4,0 ml/kg) di peso corporeo e viene suddivisa in dosi più piccole, che vengono somministrate a intervalli ripetuti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Per i pazienti che passano da un trattamento endovenoso alla somministrazione sottocutanea, la dose mensile viene suddivisa in dosi più piccole, che vengono somministrate a intervalli ripetuti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il livello di valle deve essere misurato e valutato considerando il decorso clinico della patologia del paziente. In funzione del decorso clinico (ad es. tasso di infezioni) si dovrebbe valutare un aggiustamento della dose e/o degli intervalli di somministrazione per ottenere un incremento del livello di valle.

Terapia immunomodulante per la CIDP

La terapia con Hizentra viene introdotta 1 settimana dopo l'ultima infusione di IgEV. La dose sottocutanea iniziale raccomandata è 0,4 g/kg di peso corporeo alla settimana.

Se il paziente è clinicamente stabile, la dose settimanale di Hizentra può essere ridotta a una dose minima di 0,2 g/kg di peso corporeo. In caso di ricaduta dopo la riduzione della dose a 0,2 g/kg di peso corporeo alla settimana, si dovrebbe ripristinare una maggiore dose sottocutanea pari a 0,4 g/kg di peso corporeo alla settimana. Se con la dose maggiore il paziente non risponde o se compare una recidiva, è necessario passare a IgEV con una dose di carico iniziale. Qualora fosse necessario somministrare un trattamento di salvataggio con IgEV, il ritorno alla terapia con IgSC è sconsigliato.

La dose settimanale può essere suddivisa in dosi minori e somministrata con la frequenza desiderata. In caso di dosaggio ogni due settimane, la dose di Hizentra deve essere raddoppiata. In studi clinici è stata dimostrata l'efficacia di Hizentra rispetto al placebo dopo un passaggio dalle immunoglobuline endovenose. Non sono disponibili dati di confronto diretti fra Hizentra e IgEV.

Pazienti anziani

Poiché la dose si somministra in base al peso corporeo e si aggiusta in funzione della risposta clinica, non è probabile che la dose per pazienti anziani cambi rispetto a quella per soggetti di età compresa fra 18 e 65 anni.

Nell'ambito di studi clinici, Hizentra è stato valutato su 13 pazienti di età >65 anni affetti da PID. Non si sono resi necessari specifici aggiustamenti della dose per ottenere i valori sierici di IgG desiderati.

Hizentra è stato valutato in studi clinici su 61 pazienti di età >65 anni affetti da CIDP. Non si sono resi necessari aggiustamenti della dose per ottenere i risultati clinici desiderati.

Bambini e adolescenti

Negli adulti, la posologia dipende dal peso corporeo e, in caso di terapia sostitutiva, si aggiusta eventualmente tenendo conto del decorso clinico della patologia. 68 bambini di età compresa fra 2 e 12 anni e 57 adolescenti con PID di età compresa fra 12 e <18 anni sono stati trattati con Hizentra. Non sono stati necessari aggiustamenti delle dosi nella popolazione pediatrica per conseguire il richiesto livello sierico di IgG.

Il trattamento con Hizentra di pazienti pediatrici affetti da CIDP non è ancora stato valutato nell'ambito di studi clinici.

Modo di somministrazione

Hizentra deve essere somministrato esclusivamente per via sottocutanea.

Hizentra può essere infuso in siti quali addome, coscia, braccio e regione laterale dell'anca (vedere la Figura 1). Quando si somministrano dosi elevate (>50 ml), è consigliabile somministrarle in più siti. Nei lattanti e nei bambini, il sito di infusione deve essere cambiato ogni 5 - 15 ml. Non esistono restrizioni sul numero di siti in cui è possibile somministrare il preparato. I siti di infusione devono essere distanti almeno 5 cm l'uno dall'altro. Si possono utilizzare simultaneamente più dispositivi di infusione. Il volume del preparato iniettato in un determinato sito può variare. Per somministrazioni successive si devono cambiare i siti di infusione.

Figura 1: Possibili siti di infusione per Hizentra

L'autotrattamento a domicilio deve essere introdotto da personale medico specializzato e, nelle fasi iniziali, accompagnato e sorvegliato. Il personale specializzato deve avere maturato esperienza nell'assistenza di pazienti in regime di autotrattamento. Il paziente o la persona che lo assiste deve ricevere istruzioni ed essere addestrata per l'utilizzo del dispositivo di infusione, per le tecniche di infusione, per la compilazione di un diario giornaliero del trattamento, per il riconoscimento di effetti indesiderati gravi e per le misure da adottare all'eventuale insorgenza di tali effetti.

Velocità di infusione

Hizentra può essere infuso:

·mediante un dispositivo di infusione (ad es. una pompa di infusione) oppure

·mediante infusione manuale con una siringa.

La velocità di infusione raccomandata dipende dalle esigenze individuali del singolo paziente.

Infusione mediante un dispositivo di infusione

Terapia sostitutiva

La velocità di infusione iniziale raccomandata non deve superare i 20 ml/ora per ogni sito di infusione. Se il paziente mostra una buona tollerabilità, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 100 ml/ora e per sito di infusione.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

La velocità di infusione iniziale raccomandata non deve superare i 20 ml/ora per ogni sito di infusione. Se il paziente mostra una buona tollerabilità, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 50 ml/ora e per sito di infusione.

Per quanto riguarda la posologia con somministrazione ogni due settimane, il necessario volume di Hizentra può essere somministrato in 4 sedute, ad es. una volta di mattina e una volta di sera, ripetendo le due somministrazioni nel giorno successivo o nell'arco della seconda settimana.

Infusione manuale

La velocità di infusione iniziale non dovrebbe superare 0,5 ml/min/sito di somministrazione (30 ml/ora per sito di infusione).

In caso di tollerabilità buona, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 2,0 ml/min/sito di somministrazione (120 ml/ora/sito di infusione), sulla base della valutazione del personale medico specializzato e della tollerabilità individuale del paziente.

Si raccomanda di utilizzare aghi da iniezione di 24 G o di maggior calibro (vale a dire con valore Gauge inferiore), per consentire ai pazienti di praticare l'infusione manuale a velocità più elevate. L'uso di aghi di iniezione di calibro inferiore (vale a dire con valore Gauge maggiore) possono rendere più difficile l'infusione manuale di Hizentra.

Con una siringa si può praticare l'infusione manuale solo in un sito.

Se deve essere somministrato manualmente un volume maggiore (> 20 ml) di Hizentra, conformemente alla dose individuale da somministrare si consiglia di somministrare il volume in diversi siti di infusione. In questo caso è necessaria una ulteriore siringa di Hizentra per sito di infusione. Se il volume viene infuso in più siti, si deve utilizzare un nuovo ago da iniezione sterile per ogni siringa di infusione.

Non devono essere utilizzati set di infusione con diversi aghi di infusione/cateteri o sistemi di somministrazione a più vie.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (vedere la sezione «Composizione»).

Iperprolinemia di tipo 1 o 2. L'iperprolinemia è una patologia molto rara che interessa solo singole famiglie nel mondo.

Hizentra non deve essere somministrato per via endovascolare.

Avvertenze e misure precauzionali

L'accidentale somministrazione endovenosa di Hizentra può causare shock nel paziente.

Rispettare rigorosamente la velocità di infusione raccomandata nella sezione «Posologia/impiego: velocità di infusione». Durante le prime infusioni accompagnate, il paziente deve essere sorvegliato da vicino e attentamente osservato per l'eventuale insorgere di eventi indesiderati durante il tempo dell'infusione e 20 minuti dopo.

Determinate reazioni indesiderate possono insorgere con maggiore frequenza in pazienti che sono trattati per la prima volta con immunoglobuline umane o, in casi rari, quando si cambia il preparato di immunoglobuline o quando è stato interrotto il trattamento per più di otto settimane.

Ipersensibilità / reazioni allergiche

Reazioni di ipersensibilità vere e proprie insorgono raramente. Possono manifestarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA. Nei pazienti con anticorpi anti-IgA per i quali il trattamento con preparati IgG per somministrazione sottocutanea rappresenta l'unica possibilità di trattamento, il trattamento con Hizentra deve essere instaurato esclusivamente sotto stretta sorveglianza medica.

Raramente, la somministrazione di immunoglobuline umane può causare un calo improvviso della pressione sanguigna con una reazione anafilattica, anche in pazienti che in precedenza abbiano ben tollerato il trattamento.

Possibili complicanze possono essere evitate assicurando che:

·i pazienti non sviluppino reazioni di ipersensibilità a immunoglobuline umane attraverso una somministrazione inizialmente lenta del preparato durante la prima infusione (≤15 ml/ora e per sito di infusione);

·i pazienti siano attentamente monitorati per l'intera durata dell'infusione e per almeno 20 minuti dopo il termine della somministrazione per l'eventuale insorgere di sintomi. In particolare, i pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta, i pazienti che passano da un altro preparato a base di immunoglobuline o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo di tempo dall'ultimo trattamento devono essere monitorati durante la prima infusione e per l'ora successiva al fine di rilevare eventuali effetti collaterali.

In caso di sospette reazioni allergiche o anafilattiche, l'infusione deve essere interrotta immediatamente. Alla comparsa di shock devono essere attuate le misure standard in uso per il trattamento dello shock.

Eventi embolici e tromboembolici

Sussistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di immunoglobuline ed eventi embolici/tromboembolici quali infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Si raccomanda quindi una particolare cautela nell'impiego di immunoglobuline in pazienti che presentano fattori di rischio di eventi tromboembolici (come età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete mellito, vasculopatie o episodi trombotici nell'anamnesi, disturbi trombofilici congeniti o acquisiti, immobilità per lunghi periodi, ipovolemia grave e patologie che aumentano la viscosità del sangue). I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di tromboembolia quali fiato corto, dolori e gonfiori degli arti, deficit neurologici focali e dolori al torace, e devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico alla comparsa di tali sintomi. Prima di sottoporsi a un trattamento a base di immunoglobuline, il paziente deve essere sufficientemente idratato.

Sindrome della meningite asettica (AMS)

Con il trattamento a base di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea sono stati segnalati casi di AMS. La sindrome si manifesta di norma in un lasso di tempo compreso fra poche ore e 2 giorni dopo l'inizio del trattamento con immunoglobuline. L'AMS si caratterizza per i seguenti segni e sintomi: forte cefalea, rigidità cervicale, stordimento, febbre, fotosensibilità, nausea e vomito. I pazienti con segni e sintomi di AMS devono essere sottoposti a una valutazione neurologica approfondita, comprese analisi del liquor, per escludere altre cause di meningite. L'interruzione del trattamento con immunoglobuline porta a una remissione dell'AMS entro pochi giorni, senza danni conseguenti.

Complicanze renali

Casi di gravi reazioni indesiderate a livello renale sono stati riportati in pazienti in trattamento con immunoglobuline, in particolare con preparati contenenti saccarosio (Hizentra non contiene saccarosio). Più precisamente sono stati riferiti insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, tubulopatia prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che aumentano il rischio di complicanze renali sono, tra gli altri, insufficienza renale, diabete mellito, ipovolemia, medicamenti concomitanti nefrotossici, età superiore a 65 anni, sepsi, iperviscosità o paraproteinemia.

Anemia emolitica

I prodotti a base di immunoglobuline possono contenere anticorpi contro antigeni di gruppo sanguigno. Questi anticorpi agiscono come emolisine e possono indurre un legame delle immunoglobuline con i globuli rossi. Ciò può scatenare una reazione diretta positiva dell'antiglobulina (test di Coombs) e, raramente, un'emolisi. Dopo il trattamento con immunoglobuline può svilupparsi un'anemia emolitica ritardata in seguito all'aumentato sequestro di globuli rossi. Sono stati riportati casi di anemia emolitica.

Informazioni sulla sicurezza nei confronti di virus

Hizentra è un preparato ottenuto dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni che potrebbero derivare dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per rilevare eventuali marcatori specifici di infezione e l'introduzione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus (cfr. anche la sezione «Proprietà/effetti»). Malgrado ciò, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus finora sconosciuti o emergenti e ad altri agenti patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro virus capsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché contro virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il Parvovirus B19.

L'esperienza clinica dimostra che non si verificano trasmissioni di infezioni da HAV o Parvovirus B19 attraverso le immunoglobuline e si presuppone che il livello di anticorpi fornisca un importante contributo in termini di sicurezza contro i virus.

Ogni volta che Hizentra viene somministrato a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del preparato per poter creare, se opportuno, una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Hizentra contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Vaccini virali vivi attenuati

L'uso di immunoglobuline può influenzare negativamente l'efficacia di vaccini virali vivi attenuati quali morbillo, parotite, rosolia e varicella, per un periodo minimo di 6 settimane e fino a 3 mesi. Dopo la somministrazione di questo preparato si deve rispettare un tempo di attesa di 3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini vivi attenuati. In caso di vaccino per il morbillo, l'effetto negativo può perdurare fino a un anno. Di conseguenza, nei pazienti che ricevono il vaccino per il morbillo deve essere verificato lo stato anticorpale.

Gravidanza, allattamento

Non esistono dati clinici controllati sull'uso di Hizentra nelle gestanti e nelle donne che allattano. Si raccomanda quindi cautela in caso di uso in gravidanza e in allattamento. Tuttavia, la lunga esperienza clinica con le immunoglobuline indica che non si devono prevedere effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Proseguire il trattamento in gravidanza è importante per garantire che il bambino nasca con una corrispondente immunità passiva.

Le immunoglobuline vengono escrete nel latte materno e possono contribuire alla trasmissione di anticorpi protettivi al neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine può essere compromessa da alcuni effetti indesiderati associati all'uso di Hizentra. I pazienti che durante il trattamento manifestano effetti indesiderati devono attendere fino alla scomparsa di tali effetti prima di mettersi alla guida di un veicolo o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In relazione alla somministrazione di immunoglobuline umane possono manifestarsi occasionalmente effetti indesiderati del medicamento quali brividi, cefalea, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, dolori articolari, pressione sanguigna bassa e dolore dorsale di media entità.

Raramente, l'immunoglobulina umana può causare reazioni di ipersensibilità con calo improvviso della pressione sanguigna, in singoli casi fino allo shock anafilattico, anche qualora il paziente non abbia mostrato alcuna ipersensibilità in trattamenti precedenti.

Reazioni locali in sede di infusione: tumefazione, dolorabilità, arrossamento, indurimento, calore locale, prurito, ematoma ed eruzione cutanea.

Effetti indesiderati del medicamento emersi nell'ambito di studi clinici e della sorveglianza di post-marketing con Hizentra

In sette studi clinici di fase III condotti su pazienti con immunodeficienze primarie (PID) (n=231), due studi di fase IV su pazienti con PID (n=74), uno studio di fase III svolto su pazienti con CIDP (n=115) e uno studio di estensione su pazienti con CIDP (n=82) con Hizentra (in tutto n=502) sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati del medicamento, suddivisi secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza.

La frequenza per paziente è stata valutata in base alle seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000). Per i casi di effetti indesiderati del medicamento spontanei dopo l'introduzione sul mercato, la frequenza è indicata come singoli casi.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: nasofaringite (19,3%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: lattato deidrogenasi aumentata nel sangue.

Singoli casi: anemia emolitica**.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Singoli casi: reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: cefalea (12,5%).

Comune: capogiro, emicrania.

Non comune: sindrome della meningite asettica (AMS)*, tremore (compresa iperattività psicomotoria).

Singoli casi: sensazione di bruciore, sonnolenza.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia (compresa pressione arteriosa aumentata).

Patologie vascolari

Comuni: ipertensione.

Non comune: vampate di calore, aldolasi aumentata.

Singoli casi: eventi embolici e tromboembolici (compresi trombosi, embolia, attacchi ischemici transitori, emiparesi, cecità temporanea, ictus emorragico, emiplegia).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, dolore addominale, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (compreso eritema) (10,4%).

Comune: prurito, orticaria, dermatite da contatto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico, artralgia.

Non comune: artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare, creatinfosfochinasi aumentata.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ematuria, creatinina aumentata.

Singoli casi: insufficienza renale acuta**, necrosi tubulare acuta**, tubulopatia prossimale** e nefrosi osmotica**.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di infusione (comprese contusioni ed ematomi) (42,2%).

Comune: stanchezza (compreso malessere), febbre (compresa temperatura corporea aumentata), dolore toracico, malattia simil-influenzale, dolori.

Non comune: brividi (compresa ipotermia), calo ponderale.

Singoli casi: ulcera in sede di infusione.

* I sintomi di AMS comprendono: rigidità nucale, cefalea, piressia, fotofobia, nausea e vomito.

** Effetti indesiderati di classe delle immunoglobuline.

Informazioni sulla sicurezza contro i virus: vedere il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA01

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per la somministrazione extravascolare.

Meccanismo d'azione / farmacodinamica

Hizentra contiene un ampio spettro di anticorpi IgG opsonizzanti e neutralizzanti contro un elevato numero di agenti patogeni batterici e virali.

Hizentra contiene anticorpi (immunoglobuline) di tipo G presenti nella popolazione media. È prodotto da plasma proveniente da almeno 1000 donatori. La distribuzione in sottoclassi di IgG corrisponde approssimativamente a quella del plasma umano non processato.

Dosi sufficienti di Hizentra possono riportare alla normalità livelli bassi di anticorpi di tipo IgG, contribuendo così alla difesa contro le infezioni.

Il meccanismo d'azione di Hizentra in pazienti con CIDP non è del tutto noto, ma può comprendere effetti immunomodulanti.

Efficacia clinica

Immunodeficienze primarie

La sicurezza e l'efficacia di Hizentra nell'ambito del trattamento di immunodeficienze primarie sono state valutate in sette studi di fase III e in due studi di fase IV in pazienti con PID.

Nello studio cardine multicentrico europeo, prospettico, in aperto e con braccio singolo, sono stati trattati con Hizentra complessivamente 51 pazienti con PID di età compresa tra 3 e 60 anni per un periodo massimo di 41 settimane. La dose media somministrata settimanalmente è stata 119 mg/kg di peso corporeo. In questo modo, per l'intera durata del trattamento sono stati raggiunti livelli di valle di IgG costanti, con concentrazioni medie di 7,99 - 8,25 g/l. I pazienti sono stati trattati con 1831 infusioni totali di Hizentra.

Nell'ambito del successivo studio di estensione sono stati inclusi in totale 40 dei pazienti trattati nello studio principale (età: 4 - 52 anni), che sono stati poi trattati per un periodo massimo di 46 settimane con dosaggio costante. I pazienti sono stati trattati con 5405 infusioni totali di Hizentra.

Per l'intera durata del trattamento sono stati raggiunti livelli di valle costanti di IgG, con concentrazioni medie di 7,5 - 8,5 g/l e, di conseguenza, sono stati confermati i risultati dello studio principale. Il tasso delle infezioni batteriche gravi e acute (aSBI) è risultato 0,0478 per paziente per anno, con un intervallo di confidenza (IC) superiore al 99% di 0,1252.

Nello studio multicentrico statunitense, prospettico, in aperto e a braccio singolo, sono stati trattati con Hizentra complessivamente 49 pazienti con immunodeficienze primarie di età compresa fra 5 e 72 anni per un tempo massimo di 15 mesi. La dose media somministrata settimanalmente è stata 228 mg/kg di peso corporeo. In questo modo, per l'intera durata del trattamento sono stati raggiunti livelli di valle di IgG costanti, con una concentrazione media di 12,53 g/l. I pazienti sono stati trattati con 2264 infusioni totali di Hizentra.

Nell'ambito del successivo studio di estensione statunitense sono stati inclusi in totale 21 dei pazienti trattati in precedenza (età: 5 - 69 anni), che sono stati poi trattati per un periodo massimo di 87 settimane con un dosaggio costante. I pazienti sono stati trattati con 1735 infusioni totali di Hizentra.

Per l'intera durata del periodo di trattamento sono stati raggiunti livelli di valle costanti di IgG, con concentrazioni medie di 11,71 - 12,76 g/l (media complessiva di 11,98 g/l) e, di conseguenza, sono stati confermati i risultati dello studio principale. In nessuno dei pazienti trattati sono stati osservati, durante il trattamento, livelli di valle di IgG minori di 5 g/l. Il tasso di aSBI è risultato 0,06 per paziente per anno, con un intervallo di confidenza superiore al 99% di 0,257.

Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di velocità di infusione più elevate, utilizzate con il metodo a spinta manuale e con l'ausilio di pompe di infusione, 49 pazienti affetti da PID di età compresa tra 2 e 75 anni sono stati arruolati in uno studio multicentrico, non randomizzato, in aperto, di fase IV (HiLo) in cui sono stati trattati con Hizentra per almeno 12 settimane (11 bambini di età compresa tra 2 e < 18 anni, 35 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni e 3 pazienti geriatrici di età > 65 anni). Nel primo gruppo di pazienti, che hanno ricevuto Hizentra con il metodo a spinta manuale (n=16), sono state somministrate da 2 a 7 infusioni alla settimana con velocità di infusione di 30, 60 e 120 ml/ora/sito di somministrazione (vedere sezione «Posologia/impiego»).

Nel secondo gruppo di pazienti, a cui è stato somministrato Hizentra mediante pompa (n=18), sono state somministrate infusioni settimanali di Hizentra a velocità di infusione di 25, 50, 75 e 100 ml/ora/sito di somministrazione. Nel terzo gruppo di pazienti (n=15), sono stati inoltre valutati volumi di infusione di 25, 40 e 50 ml per sito, con somministrazione mediante pompa di dosi settimanali di Hizentra. In tutti e tre i gruppi, ciascun valore del parametro di infusione è stato utilizzato per 4 settimane. Successivamente, i pazienti con buona tollerabilità (responder) sono potuti passare al successivo valore più elevato del parametro di infusione. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti responder dopo il passaggio a un valore più elevato del parametro di infusione.

* Responder: nel gruppo con infusione mediante pompa: un paziente in cui sono state eseguite ≥3 infusioni valide su 4 per un valore del parametro di infusione; nel gruppo con spinta manuale: un paziente in cui è stato eseguito il numero minimo di infusioni valide (≥60%) per un valore del parametro di infusione.

Un'infusione è stata considerata valida quando è stato raggiunto ≥95% della portata/volume pianificato per ≥1 sito di infusione.

** Tollerabilità: numero di infusioni senza reazioni locali serie diviso per il numero di infusioni totali.

Complessivamente, il numero di infusioni senza reazioni locali serie è stato ≥0,98 rispetto al numero totale di infusioni (tollerabilità) in tutti i gruppi e per tutti i valori del parametro di infusione.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nelle concentrazioni sieriche di valle delle IgG tra il valore basale al giorno 1 e quello alla fine dello studio per tutti i pazienti.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Riguardo a sicurezza ed efficacia, nel complesso non sono state osservate differenze tra pazienti con PID di età superiore a 65 anni e pazienti con PID di età compresa tra 18 e 65 anni. Nell'ambito di studi clinici, Hizentra è stato valutato su 13 pazienti di età superiore a 65 anni affetti da PID.

Sicurezza ed efficacia nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Hizentra sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni.

Hizentra è stato valutato in 68 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con PID e in 57 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni.

Per quanto riguarda i parametri farmacocinetici, la sicurezza e l'efficacia non sono state registrate differenze tra pazienti adulti e pazienti pediatrici.

In pediatria non si sono resi necessari dosaggi specifici per ottenere i valori sierici di IgG auspicati.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

La sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità di Hizentra in pazienti con CIDP sono state valutate in pazienti con CIDP in uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e a gruppi paralleli (PATH, Polyneuropathy and Treatment with Hizentra). 172 partecipanti allo studio trattati in precedenza con IgEV sono stati randomizzati a dosaggi settimanali di Hizentra pari a 0,2 g/kg di peso corporeo, 0,4 g/kg di peso corporeo o placebo e successivamente trattati per 24 settimane. Il tempo di esposizione medio è stato di 118,9 giorni nel gruppo con 0,2 g/kg di peso corporeo e di 129 giorni nel gruppo con 0,4 g/kg di peso corporeo (esposizione massima in ciascun gruppo: rispettivamente 167 e 166 giorni). I partecipanti allo studio hanno utilizzato in generale 4 siti di infusione contemporaneamente (per un numero massimo di 8 siti contemporaneamente).

In tutto sono stati trattati 57 partecipanti con 1514 infusioni nel gruppo placebo, 57 partecipanti hanno ricevuto 2007 infusioni nel gruppo Hizentra con 0,2 g/kg di peso corporeo e 58 partecipanti hanno ricevuto 2218 infusioni nel gruppo Hizentra con 0,4 g/kg di peso corporeo (per un totale di 5739 infusioni).

L'endpoint di efficacia primario era la percentuale di partecipanti allo studio che avevano sviluppato una recidiva di CIDP (definita come incremento di ≥1 punto della scala INCAT [Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment] rispetto al basale) o che per un altro motivo erano stati esclusi dalla fase di trattamento con Hizentra.

Entrambe le dosi di Hizentra si sono dimostrate superiori al placebo con riferimento all'endpoint di efficacia primario.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale di pazienti trattati con Hizentra che hanno presentato una recidiva di CIDP o che per un altro motivo sono stati esclusi dallo studio: 32,8% per 0,4 g/kg di peso corporeo e 38,6% per 0,2 g/kg di peso corporeo rispetto al 63,2% dei partecipanti allo studio trattati con placebo (p <0,001 e p = 0,007). Se osserviamo le recidive come eventi isolati, i tassi di recidiva di CIDP sono risultati del 19,0% per il gruppo Hizentra con 0,4 g/kg di peso corporeo e del 33,3% per il gruppo Hizentra con 0,2 g/kg di peso corporeo rispetto al 56,1% per il gruppo placebo (p <0,001 e p = 0,012). Hizentra ha così evitato, nell'arco di un periodo di trattamento massimo di 24 settimane, la comparsa di recidive nell'81% e nel 67% dei partecipanti allo studio nei gruppi con rispettivamente 0,4 g/kg di peso corporeo e 0,2 g/kg di peso corporeo. Nel gruppo trattato con placebo, il 44% dei partecipanti allo studio non ha sviluppato recidive.

È stato valutato il tempo alla recidiva di CIDP, e le rispettive probabilità di recidiva di CIDP calcolate sulla base delle stime secondo il metodo di Kaplan-Meier sono risultate le seguenti: Placebo 58,8%; Hizentra 35,0% e 22,4% rispettivamente con 0,2 g/kg di peso corporeo e 0,4 g/kg di peso corporeo.

I rapporti di rischio (IC al 95%) per la dose minore e quella maggiore rispetto al placebo sono risultati rispettivamente 0,48 (0,27; 0,85) e 0,25 (0,12; 0,49).

La differenza osservata tra il gruppo Hizentra con 0,2 g/kg di peso corporeo e il gruppo Hizentra con 0,4 g/kg di peso corporeo non ha raggiunto la significatività statistica.

Dal punto di vista dei risultati di efficacia (scala INCAT, forza di presa media e punteggio complessivo del Medical Research Councils [MRC]), i partecipanti allo studio in entrambi i gruppi di dosaggio di Hizentra sono risultati stabili rispetto ai partecipanti allo studio nel gruppo placebo, che hanno evidenziato un aggravamento dei risultati. I partecipanti allo studio nel gruppo trattato con dosaggi elevati di Hizentra sono rimasti stabili in termini di punteggio della scala R-ODS (Rasch Overall Disability Scale) in percentili.

Nei partecipanti allo studio di entrambi i gruppi di dosaggio di Hizentra i parametri elettrofisiologici sono rimasti stabili.

82 pazienti con CIDP dello studio PATH sono stati inclusi nello studio multicentrico di estensione di fase III in aperto di 48 settimane. Nell'ambito dello studio di estensione sono state valutate la sicurezza e l'efficacia a lungo termine della terapia di mantenimento con Hizentra con due diversi dosaggi settimanali di 0,2 g/kg e 0,4 g/kg di peso corporeo. Sulla base del disegno dello studio, lo stesso paziente poteva ricevere entrambi i dosaggi nel corso dello studio; 72 pazienti hanno ricevuto una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo e 73 pazienti hanno ricevuto una dose di 0,2 g/kg di peso corporeo. La durata media del trattamento è stata 125,8 giorni (range: 1 - 330) nel gruppo con 0,2 g/kg di peso corporeo e 196,1 giorni (range: 1 - 330) nel gruppo con 0,4 g/kg di peso corporeo.

I pazienti che avevano concluso lo studio cardine PATH senza recidive con una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo e che avevano inizialmente mantenuto tale dose nello studio di estensione hanno fatto registrare un tasso di recidiva del 5,6% (1 paziente su 18).

Di tutti i pazienti che nello studio di estensione PATH avevano ricevuto una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo, il 9,7% (7 pazienti su 72) ha sviluppato una recidiva.

I pazienti che avevano concluso lo studio PATH senza recidive con una dose di 0,2 g/kg di peso corporeo e che avevano inizialmente mantenuto tale dose nello studio di estensione hanno fatto registrare un tasso di recidiva del 50% (3 pazienti su 6).

Di tutti i pazienti che nello studio di estensione hanno ricevuto una dose di 0,2 g/kg di peso corporeo, il 47,9% (35 pazienti su 73) ha sviluppato una recidiva. La riduzione della dose da 0,4 g/kg di peso corporeo a 0,2 g/kg di peso corporeo nell'ambito dello studio di estensione è stata possibile senza episodi recidivanti nel 67,9% dei pazienti (19 pazienti su 28). Tutti i pazienti con recidiva si sono rimessi entro 4 settimane dopo il trattamento con una dose di 0,4 g/kg di peso corporeo.

La forza di presa, il punteggio complessivo MRC e il valore percentile della R-ODS sono rimasti stabili rispetto al basale nei pazienti che non avevano avuto recidive nello studio di estensione.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

In merito alla sicurezza e all'efficacia, nel complesso non sono state osservate differenze tra i pazienti di età superiore a 65 anni e i pazienti di età compresa fra 18 e 65 anni. In studi clinici condotti su pazienti affetti da CIDP, sono stati trattati con Hizentra 61 soggetti di età superiore a 65 anni.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Il trattamento con Hizentra di pazienti pediatrici affetti da CIDP non è ancora stato valutato nell'ambito di studi clinici.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea di Hizentra, i livelli sierici massimi di IgG vengono raggiunti dopo circa 2 giorni.

Distribuzione

Immunodeficienze primarie

Simulazioni con modelli di farmacocinetica di popolazione indicano che si raggiunge un'esposizione alle IgG simile (C_max, AUC_{0-14 giorni}, C_{min, 14 giorni}), se si somministra ogni due settimane la dose settimanale doppia di Hizentra.

Queste simulazioni indicano altresì che si raggiunge un'esposizione alle IgG simile, se si distribuisce la dose di mantenimento settimanale di Hizentra su più somministrazioni (ad esempio 2, 3, 5 volte alla settimana o giornalmente).

Se, in caso di dosaggio giornaliero continuo si omettono 2-3 dosi giornaliere, questo determina, nell'ambito di simulazioni, un abbassamento medio dei livelli sierici di IgG ≤4% rispetto al dosaggio giornaliero continuo. In caso di somministrazione delle dosi omesse nel primo giorno della ripresa di una posologia giornaliera oltre a quella della dose giornaliera, il profilo di concentrazione media delle IgG si ripristina entro 2-3 giorni. Se le dosi omesse non vengono recuperate, livelli di valle di IgG di simile entità possono essere raggiunti solo dopo un periodo di trattamento di 5-6 settimane dalla ripresa della posologia giornaliera.

Pazienti anziani

Complessivamente non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici tra i pazienti con PID di età >65 anni e i pazienti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Bambini e adolescenti

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici tra partecipanti agli studi adulti e partecipanti in età pediatrica con PID.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Nello studio PATH, i partecipanti (n = 172) hanno conseguito valori di valle duraturi per un periodo di 24 settimane se trattati con dosi settimanali rispettivamente di 0,2 g/kg di peso corporeo o 0,4 g/kg di peso corporeo. Le concentrazioni di valle medie (SD) di IgG dopo un trattamento con Hizentra sono risultate di 20,4 (3,24) g/l nel gruppo con 0,4 g/kg di peso corporeo e 15,4 (3,06) g/l nel gruppo con 0,2 g/kg di peso corporeo. Simulazioni con modelli di farmacocinetica di popolazione nell'ambito dello studio PATH indicano che si raggiunge un'esposizione alle IgG simile (C_max, AUC_{0-14 giorni}, C_{min, 14 giorni}), se ai partecipanti allo studio si somministra ogni due settimane la dose doppia di Hizentra. Queste simulazioni fanno altresì supporre che nella popolazione di pazienti CIDP si raggiunge un'esposizione alle IgG simile, se si distribuisce la dose di mantenimento settimanale di Hizentra in dosi più numerose e più frequenti (da 2 a 7 volte alla settimana).

Bambini e adolescenti

Il trattamento con Hizentra di pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni affetti da CIDP non è ancora stato valutato in studi clinici.

Pazienti anziani

Complessivamente non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici tra pazienti con CIDP di età >65 anni e pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Metabolismo

Non ci sono dati disponibili.

Eliminazione

Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono un componente naturale del corpo umano. La L-prolina è un amminoacido fisiologico non essenziale.

La sicurezza di Hizentra è stata verificata nell'ambito di diversi studi preclinici, in particolare sono state effettuate analisi con la sostanza ausiliaria L-prolina. Dai dati preclinici sulla farmacologia di sicurezza e sulla tossicità non sono emerse evidenze di rischi particolari per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Dopo l'infusione di immunoglobuline, l'aumento temporaneo dei diversi anticorpi trasmessi passivamente nel sangue del paziente può portare a risultati falsamente positivi nelle analisi sierologiche.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni eritrocitari, ad es. A, B e D, può falsificare i risultati di alcuni test sierologici per l'identificazione di alloanticorpi anti-eritrociti (ad es. il test di Coombs), nonché la conta reticolocitaria e il test dell'aptoglobina.

Per interazioni con i vaccini vivi attenuati, vedere la sezione «Interazioni».

Stabilità

Hizentra non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Stabilità dopo apertura

Hizentra è per uso individuale. La soluzione non contiene conservanti. Hizentra deve essere utilizzato/infuso il più presto possibile dopo l'apertura del flaconcino.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C. Non congelare.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Hizentra è disponibile come soluzione pronta per l'uso in flaconcini monouso.

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso.

La soluzione deve essere limpida e di colore da giallo chiaro a marrone chiaro. Non utilizzare se la soluzione è torbida o se contiene depositi.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

61547 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcini da 1 x 5 ml (1 g) (B)

Flaconcini da 1 x 10 ml (2 g) (B)

Flaconcini da 1 x 20 ml (4 g) (B)

Flaconcini da 1 x 50 ml (10 g) (B)

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna.

Stato dell'informazione

Ottobre 2022