Isoptin® 80/- retard 120/- RR retard 240
Viatris Pharma GmbH
Composizione
Principi attivi
Verapamili hydrochloridum.
Sostanze ausiliarie
Isoptin 80: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphat, silica colloidalis, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, natrii laurilsulfas, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et aqua purificata pro compresso obducto, cont. natrium 0,68 mg.
Isoptin retard 120: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 18,57 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et cera montanglycol pro compresso obducto.
Isoptin RR retard 240: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 37,14 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171), giallo chinolina (E104), indigocarminum (E132) aluminium lacquer, cera montanglycol pro compresso obducto.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Isoptin 80: 1 compressa rivestita con linea di frattura contiene 80 mg di verapamil cloridrato.
Isoptin retard 120: 1 compressa rivestita a rilascio prolungato contiene 120 mg di verapamil cloridrato.
Isoptin RR retard 240: 1 compressa rivestita a rilascio prolungato con linea di frattura contiene 240 mg di verapamil cloridrato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Isoptin 80/Isoptin retard 120
Insufficienza coronarica cronica o terapia a lungo termine dell'angina pectoris, angina vasospastica a riposo (tipo Prinzmetal), spasmi coronarici, trattamento dei postumi dell'infarto miocardico.
Trattamento a lungo termine della cardiomiopatia ipertrofica.
Aritmie tachicardiche quali tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione/flutter atriale a frequenza ventricolare elevata (tranne nel caso della sindrome di Wolff-Parkinson-White, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Isoptin RR retard 240
Ipertensione essenziale: la formulazione galenica e il dosaggio permettono di utilizzare questo preparato in monoterapia con una sola somministrazione al giorno.
Posologia/Impiego
La posologia ottimale deve essere determinata individualmente per ogni paziente. Di solito è compresa tra 240 e 480 mg/die. In linea di principio la dose giornaliera non deve superare i 480 mg durante il trattamento prolungato, ma può essere temporaneamente aumentata.
Questo medicamento deve essere assunto regolarmente. Le compresse rivestite devono essere deglutite con un po' di liquido, senza masticarle, preferibilmente durante o subito dopo i pasti.
Isoptin 80
Adulti: (40-)80-160 mg 3 volte al giorno.
Bambini: in caso di aritmie tachicardiche, la dose consigliata è di 5-20 mg 2-3 volte al giorno per i lattanti e i bambini piccoli, di ½ compressa rivestita di Isoptin 80 (80-120 mg/die) 2-3 volte al giorno per i bambini più grandi (fino a 6 anni) e di ½-1½ compresse rivestite di Isoptin 80 (dose massima giornaliera: 360 mg) 2-3 volte al giorno per i bambini in età scolare.
Nei pazienti con cirrosi epatica, si raccomanda una dose iniziale di ½ compressa rivestita di Isoptin 80 2 volte/die. Una mezza compressa rivestita di Isoptin 80 è particolarmente indicata per determinare le dosi terapeutiche efficaci per questo gruppo di pazienti.
Isoptin retard 120 mg
Questa formulazione del medicamento semplifica il trattamento a lungo termine dei pazienti che necessitano di una dose giornaliera di 240 mg o più.
Adulti: 1 compressa rivestita al mattino e 1 compressa rivestita alla sera, a circa 12 ore di distanza l'una dall'altra. Se necessario, la dose singola può essere aumentata a 2 compresse rivestite e la dose giornaliera a 4 compresse rivestite.
Isoptin RR retard 240 mg
Adulti: posologia abituale: 1 compressa rivestita al mattino. Se l'abbassamento della pressione arteriosa non è sufficiente, è possibile aumentare il dosaggio a 1 compressa rivestita al mattino e 1 compressa rivestita alla sera. Per i pazienti in cui è indicata una riduzione particolarmente lenta della pressione arteriosa, iniziare con ½ compressa rivestita.
Le compresse rivestite sono divisibili per consentire una precisa regolazione del dosaggio individuale.
La dose massima giornaliera è di 2 compresse rivestite (480 mg) durante il trattamento prolungato. Tuttavia, questa dose può essere temporaneamente aumentata se necessario.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Questo medicamento non deve essere usato in caso di: shock cardiovascolare, recente infarto complicato (bradicardia, ipotensione marcata, insufficienza sinistra), gravi disturbi di conduzione dell'eccitazione (blocco senoatriale, blocco AV di II e III grado), sindrome del nodo del seno (sindrome bradicardia-tachicardia), insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione inferiore al 35% e/o pressione di occlusione capillare polmonare superiore a 20 mmHg (tranne nei casi di tachicardia secondaria o sopraventricolare in grado di rispondere al verapamil).
Flutter/fibrillazione atriale in pazienti con un fascio di conduzione accessorio (p. es. sindrome di Wolff-Parkinson-White, sindrome di Lown-Ganong-Levine). In questi pazienti, il trattamento con verapamil cloridrato è associato ad un aumento del rischio di tachiaritmia ventricolare, compresa la fibrillazione ventricolare.
Uso concomitante con ivabradina (cfr. «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Blocco cardiaco/blocco AV di I grado/bradicardia/asistolia
È richiesta prudenza nei seguenti casi: lievi disturbi di conduzione dell'eccitazione (blocco AV di I grado), bradicardia (<50/min), ipotensione (<90 mm Hg sist.), fibrillazione/flutter atriale in presenza di una sindrome di pre-eccitazione, come la sindrome di Wolff-Parkinson-White (in questo caso c'è il rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare). In caso di insufficienza cardiaca, la somministrazione del presente medicamento deve essere preceduta da un trattamento con glicosidi cardiaci.
Il verapamil influisce sul nodo AV e sul nodo del seno e prolunga il tempo di conduzione AV. Deve essere utilizzato con cautela poiché in caso di sviluppo di un blocco AV di II o III grado (controindicazione) o di un blocco di branca mono-, bi- o trifascicolare è necessario interrompere la somministrazione delle dosi successive o il trattamento con verapamil cloridrato e istituire all'occorrenza una terapia appropriata.
Il verapamil cloridrato influisce sul nodo AV e sul nodo del seno e in rari casi può causare un blocco AV di II o III grado, bradicardia o, in casi estremi, asistolia. Questi casi si verificano con una maggiore probabilità nei pazienti con sindrome del seno malato (malattia del nodo del seno), osservata più frequentemente nei pazienti anziani.
Antiaritmici, beta-bloccanti
Reciproco potenziamento degli effetti cardiovascolari (blocco AV di grado elevato, riduzione marcata della frequenza cardiaca, sviluppo di insufficienza cardiaca, riduzione marcata della pressione arteriosa).
Digossina
Se il verapamil viene somministrato in concomitanza con la digossina, la dose di digossina deve essere ridotta (cfr. «Interazioni»).
Insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione conservata, l'azione limitante la frequenza cardiaca del verapamil può migliorare la resistenza agli sforzi e la sintomatologia. È necessaria una compensazione prima di iniziare la terapia con Isoptin e il paziente deve ricevere una terapia adeguata per tutta la durata dell'uso di Isoptin.
I pazienti con malattie coronariche, aritmie o ipertensione devono essere sottoposti a regolari controlli medici.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) – cfr. «Interazioni».
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica, il rallentamento del metabolismo del verapamil ne aumenta e prolunga l'azione, a seconda della gravità dell'insufficienza. Pertanto, in questi casi è opportuno aggiustare attentamente il dosaggio e iniziare il trattamento a dosi più basse (ad es. inizialmente ½ compressa rivestita di Isoptin 80 due volte al giorno).
Patologie in cui è influenzata la trasmissione neuromuscolare
Si raccomanda cautela in presenza di malattie che interessano la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton e distrofia muscolare di Duchenne in fase avanzata).
Insufficienza renale
In studi comparativi condotti su pazienti con insufficienza renale allo stadio finale, la compromissione della funzionalità renale non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica del verapamil. In base a varie segnalazioni di casi di eventi cardiovascolari e di altri eventi, alcuni dei quali gravi o potenzialmente fatali, si raccomanda di utilizzare il verapamil con cautela e sotto stretto monitoraggio nei pazienti con compromissione renale. Il verapamil non può essere rimosso per emodialisi.
Isoptin 80
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Isoptin retard 120
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Isoptin RR retard 240
Questo medicamento contiene 37,1 mg di sodio per compressa rivestita equivalente all'1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni
Gli studi in vitro condotti dimostrano che il verapamil cloridrato è metabolizzato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18 del citocromo P-450. Il verapamil cloridrato è un inibitore degli enzimi CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp).
Con gli inibitori del CYP3A4 sono state osservate interazioni clinicamente significative che hanno determinato un aumento dei livelli plasmatici di verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 hanno causato una diminuzione dei livelli plasmatici di verapamil. Di conseguenza i pazienti devono essere monitorati per le interazioni del medicamento. La somministrazione concomitante di verapamil e di un medicamento metabolizzato principalmente dal CYP3A4 o di un substrato della P-gp può essere associata ad un aumento della concentrazione del medicamento, che può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che gli effetti indesiderati del medicamento co-somministrato.
Trattamento concomitante | Possibili effetti sul verapamil o sul medicamento concomitante |
Alfa-bloccanti | |
Prazosina (non commercializzata in Svizzera) | Aumento (~40%) della Cmax della prazosina senza effetto sull'emivita, potenziamento dell'effetto ipotensivo |
Terazosina | Aumento dell'AUC (~24%) e della Cmax (~25%) della terazosina, potenziamento dell'effetto ipotensivo |
Antiaritmici | |
Flecainide | Effetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (<~10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil |
Chinidina | Diminuzione della clearance orale della chinidina (~35%) Può verificarsi un calo della pressione arteriosa più marcato; può verificarsi edema polmonare in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. |
Antiaritmici, betabloccanti (p.es. propranololo, metoprololo), anestetici inalatori | Reciproco potenziamento degli effetti cardiovascolari, blocco AV di grado elevato, riduzione marcata della frequenza cardiaca, sviluppo di insufficienza cardiaca, riduzione marcata della pressione arteriosa |
Antiasmatici | |
Teofillina | Riduzione della CL orale e sistemica di ~20% (riduzione inferiore della CL nei fumatori (11%)) |
Antiepilettici/anticonvulsivanti | |
Carbamazepina | Aumento dell'AUC (~46%) della carbamazepina nei pazienti con epilessia parziale refrattaria, livelli elevati di carbamazepina possono causare effetti collaterali della carbamazepina come diplopia, cefalea, atassia o capogiri. |
Fenitoina | Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di verapamil, l'effetto ipotensivo può essere ridotto. |
Antidepressivi | |
Imipramina | Aumento dell'AUC dell'imipramina (~15%) (nessun effetto sui livelli del metabolita attivo desipramina) |
Antidiabetici | |
Gliburide (non commercializzata in Svizzera) | Aumento della Cmax (~28%) e dell'AUC (~26%) della gliburide |
Metformina | L'uso concomitante di verapamil e metformina può compromettere l'efficacia della metformina. |
Antinfettivi | |
Claritromicina | Possibile aumento dei livelli di verapamil |
Eritromicina | Possibile aumento dei livelli di verapamil |
Rifampina Rifampicina | Riduzione dell'AUC (~97%), della Cmax (~94%) e della biodisponibilità orale (~92%) del verapamil L'effetto ipotensivo può essere ridotto. |
Telitromicina | Possibile aumento dei livelli di verapamil |
Antitumorali | |
Doxorubicina | La somministrazione concomitante di verapamil orale e doxorubicina a pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ha determinato un aumento dell'emivita e della Cmax della doxorubicina (rispettivamente circa 104% e 61%). Nei pazienti con neoplasie in stadio avanzato, la somministrazione endovenosa di verapamil non ha modificato la farmacocinetica della doxorubicina. |
Anticoagulanti | |
Dabigatran | Isoptin 80 mg Aumento della Cmax (fino al 180%) e dell'AUC (fino al 150%) di dabigatran. Il rischio di emorragia può essere aumentato e può essere necessaria una riduzione della dose di dabigatran secondo l'informazione professionale. Isoptin 120 retard e 240 mg retard Aumento della Cmax (fino al 90%) e dell'AUC (fino al 70%) di dabigatran. Il rischio di emorragia può essere aumentato e può essere necessaria una riduzione della dose di dabigatran secondo l'informazione professionale. |
Altri anticoagulanti orali diretti (DOAC) | |
L'aumento dell'assorbimento dei DOAC, in quanto substrati della P-gp, ed eventualmente anche la diminuzione dell'escrezione dei DOAC metabolizzati dal CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità sistemica dei DOAC. Alcuni dati indicano un possibile aumento del rischio di emorragia, soprattutto nei pazienti che presentano altri fattori di rischio. Può essere necessario ridurre la dose dei DOAC in caso di concomitante somministrazione orale di verapamil (cfr. informazioni sul dosaggio nelle informazioni sul prodotto dei DOAC). | |
Barbiturici | |
Fenobarbital | Aumento della clearance orale del verapamil (~5 volte) |
Benzodiazepine e altri ansiolitici | |
Buspirone | Aumento dell'AUC e della Cmax del buspirone di ~3,4 volte |
Midazolam | Aumento dell'AUC (~3 volte) e della Cmax (~2 volte) del midazolam |
Betabloccanti | |
Metoprololo | Aumento dell'AUC (~32,5%) e della Cmax (~41%) del metoprololo in pazienti con angina pectoris (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). |
Propranololo | Aumento dell'AUC (~65%) e della Cmax (~94%) del propanololo in pazienti con angina pectoris (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). |
Glicosidi cardiaci | |
Digitossina | Diminuzione della clearance totale (~27%) ed extra renale (~29%) della digitossina |
Digossina | Soggetti sani: aumento della Cmax di ~44%, della C12 del 53%, della Css di ~44% e dell'AUC di ~50% della digossina; la dose di digossina deve essere ridotta. |
Antagonisti dei recettori H2 | |
Cimetidina | Aumento dell'AUC del verapamil R- (~25%) e S- (~40%) a fronte della corrispondente diminuzione della clearance del verapamil R- e S- |
Immunosoppressori/immunodepressori | |
Ciclosporina | Aumento dell'AUC, della Css e della Cmax della ciclosporina di ~45% |
Sirolimus | Aumento dell'AUC di sirolimus di circa 2,2 volte; aumento dell'AUC di verapamil S- di circa 1,5 volte. Potrebbero essere necessari la determinazione della concentrazione e un aggiustamento della dose di sirolimus. |
Everolimus | Aumento dei livelli di everolimus (Cmax 2,3 volte, AUC 3,5 volte); aumento della Ctrough del verapamil di circa 2,3 volte. Potrebbero essere necessari la determinazione della concentrazione e un aggiustamento della dose di everolimus. |
Tacrolimus | Possibile aumento dei livelli di tacrolimus |
Ipolipemizzanti | |
Atorvastatina | Possibile aumento dei livelli di atorvastatina, aumento dell'AUC di ~43% del verapamil |
Lovastatina (non commercializzata in Svizzera) | Possibile aumento dei livelli di lovastatina, l'AUC del verapamil aumenta approssimativamente del 63% e la Cmax del 32% circa. |
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) | Aumento dell'AUC (~2,6 volte) e della Cmax (~4,6 volte) della simvastatina Il trattamento con inibitori della HMG Co-A reduttasi (ad es. simvastatina/atorvastatina/lovastatina) nei pazienti che già assumono verapamil deve essere iniziato alla dose più bassa possibile, che potrà poi essere gradualmente aumentata. Se il verapamil deve essere somministrato ad un paziente che sta già assumendo un inibitore della HMG Co-A reduttasi, si deve considerare di ridurre la dose della statina. La dose della statina deve essere quindi nuovamente determinata in base alla concentrazione di colesterolo nel siero. Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzate dall'enzima CYP3A4 e le interazioni con il verapamil sono quindi meno probabili. |
Agonisti del recettore della serotonina | |
Almotriptan | Aumento dell'AUC (~20%) e della Cmax (~24%) di almotriptan |
Uricosurici | |
Sulfinpirazone | Aumento della clearance orale del verapamil (~3 volte), diminuzione della biodisponibilità (~60%) L'effetto ipotensivo può essere ridotto. |
Altri medicamenti cardiaci | |
Ivabradina | L'uso concomitante di ivabradina è controindicato a causa dell'ulteriore effetto di abbassamento delle frequenza cardiaca (cfr. «Controindicazioni»). |
Altri | |
Succo di pompelmo | Aumento dell'AUC del verapamil R- (~49%) e S- (~37%); aumento della Cmax del verapamil R- (~75%) e S-(~51%); (l'emivita di eliminazione e la clearance renale non sono modificate) Durante la somministrazione di Isoptin, si devono evitare cibi e bevande contenenti pompelmo. Il pompelmo può aumentare la concentrazione plasmatica di verapamil cloridrato per inibizione dell'effetto di primo passaggio. |
Iperico (erba di S. Giovanni) | Riduzione dell'AUC del verapamil R- (~78%) e S- (~80%) a fronte della corrispondente riduzione della Cmax |
Litio | Un aumento della neurotossicità del litio è stato osservato con l'impiego concomitante di verapamil cloridrato e litio a fronte di una concentrazione sierica di litio invariata o aumentata. La somministrazione aggiuntiva di verapamil cloridrato durante il trattamento a lungo termine con dosi costanti di litio somministrato per via orale ha tuttavia determinato anche una diminuzione della concentrazione sierica del litio. I pazienti che assumono contemporaneamente entrambi i medicamenti devono essere attentamente monitorati. |
Colchicina | La colchicina è un substrato del CYP3A e della pompa di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Il verapamil inibisce l'enzima CYP3A e la P-gp. In caso di somministrazione concomitante di verapamil e colchicina, l'inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte del verapamil può determinare un aumento dell'esposizione alla colchicina. Aumento dell'AUC della colchicina (di circa 2,0 volte) e della Cmax (di circa 1,3 volte). È necessario ridurre la dose di colchicina. La somministrazione concomitante di verapamil e colchicina non è raccomandata. |
Altre interazioni farmacologiche e informazioni aggiuntive
Antipertensivi, diuretici, vasodilatatori | Potenziamento dell'effetto antipertensivo |
Antivirali anti-HIV | In virtù della potenziale capacità di inibizione metabolica di alcuni antivirali anti-HIV, come il ritonavir, i livelli plasmatici di verapamil possono essere aumentati. Si raccomanda cautela o di ridurre la dose di verapamil. |
Miorilassanti | Possibile potenziamento dell'effetto da parte del verapamil cloridrato; potrebbe essere necessario ridurre la dose di verapamil cloridrato e/o la dose del miorilassante in caso di co-somministrazione di entrambi i medicamenti. |
Acido acetilsalicilico | Aumento della tendenza al sanguinamento |
Etanolo (alcol) | Ritardo della degradazione dell'etanolo e aumento dei livelli plasmatici di etanolo, con conseguente potenziamento dell'effetto alcolico da parte del verapamil cloridrato |
La somministrazione endovenosa di betabloccanti deve essere evitata durante la terapia con Isoptin (eccezione: terapia intensiva).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.
Il verapamil è in grado di attraversare la placenta. La concentrazione plasmatica nel sangue della vena ombelicale è pari al 20-92% della concentrazione plasmatica nel sangue materno.
Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (per maggiori informazioni cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Pertanto, il verapamil non deve essere utilizzato nei primi sei mesi di gravidanza e deve essere impiegato nel terzo trimestre di gravidanza solo se assolutamente necessario.
Allattamento
Il verapamil passa nel latte materno in piccole quantità (concentrazione nel latte pari a circa il 23% della concentrazione plasmatica materna).
I dati umani limitati disponibili relativi alla somministrazione orale indicano che la dose relativa di verapamil assorbita dal lattante è bassa (0,1-1% della dose orale materna) e che è possibile usare verapamil durante l'allattamento. A causa del rischio di gravi effetti collaterali nel lattante, il verapamil deve essere somministrato durante l'allattamento solo se assolutamente necessario per la madre.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Occorre prestare attenzione al fatto che, a seconda delle reazioni individuali, la capacità del paziente sottoposto a trattamento farmacologico di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa.
Tale rischio è maggiore all'inizio del trattamento, in occasione di un aumento della dose e di cambio di terapia e in caso di consumo di bevande alcoliche.
Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali segnalati spontaneamente o osservati in studi clinici con verapamil sono elencati di seguito. All'interno di ciascuna classe di organi, gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza:
comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), compresi singoli casi.
Gli effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza sono disturbi gastrointestinali: nausea, costipazione e dolori addominali.
Disturbi del sistema immunitario
Non comunemente si verificano reazioni allergiche come eritema, prurito, orticaria, esantema maculo-papuloso ed eritromelalgia.
Sono stati segnalati casi isolati di edema angioneurotico.
Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, il trattamento con calcio-antagonisti può, in rari casi, provocare un broncospasmo acuto o un brusco peggioramento dell'ipertensione arteriosa polmonare preesistente.
Patologie endocrine
Riduzioni significative della tolleranza al glucosio sono rare.
Patologie del sistema nervoso
Non comunemente possono manifestarsi cefalea, nervosismo, capogiri o stordimento, stanchezza, sensazioni anomale come formicolio, intorpidimento (parestesia, neuropatia) e tremore, rossore, arrossamento della pelle e sensazione di calore.
In singoli casi possono presentarsi sintomi extrapiramidali (sindrome di Parkinson, coreoatetosi, distonia) che, in base all'esperienza acquisita finora, sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Raramente si può verificare un ronzio nelle orecchie (tinnito).
Vertigini.
Patologie cardiache
Alcuni effetti cardiovascolari associati al presente medicamento possono non comunemente superare i livelli terapeutici desiderati, soprattutto a dosi elevate o in caso di lesioni preesistenti:
bradiaritmie (bradicardia sinusale, arresto sinusale con asistolia, blocco AV di II o III grado o bradiaritmia in caso di fibrillazione atriale), insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca.
Nei pazienti con pacemaker in trattamento con verapamil non può essere escluso un aumento della soglia di stimolazione (pacing) e di rilevazione (sensing).
In rari casi, durante la terapia con verapamil cloridrato sono stati descritti anche sintomi quali palpitazioni e aumento del battito cardiaco (tachicardia).
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione, edema periferico dovuto a dilatazione arteriolare locale, disturbi della regolazione ortostatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
In singoli casi possono verificarsi difficoltà respiratorie (dispnea).
Patologie gastrointestinali
A causa del rallentamento del transito intestinale, compaiono comunemente nausea (raramente vomito), sensazione di pienezza o costipazione, che in singoli casi può determinare anche un'ostruzione intestinale (ileo).
Disturbi addominali, dolori addominali.
Patologie epatobiliari
In singoli casi è stato riferito un aumento reversibile delle transaminasi e/o della fosfatasi alcalina, probabilmente come espressione di un'epatite allergica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raramente si verificano casi di sanguinamenti puntiformi o a macchie sulla pelle (compreso l'eritema multiforme) o sulle mucose (porpora). Sono stati segnalati singoli casi di reazioni cutanee simili a scottature solari (fotodermatite), sindrome di Stevens-Johnson e perdita di capelli.
In casi estremamente rari, il trattamento prolungato può causare iperplasia gengivale, che regredisce dopo l'interruzione del trattamento.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raramente possono verificarsi mialgia, debolezza muscolare o artralgia.
Sono stati segnalati casi isolati di peggioramento della miastenia grave, della sindrome di Lambert-Eaton e della distrofia muscolare di Duchenne in fase avanzata.
Patologie renali e urinarie
In singoli casi possono manifestarsi insufficienza renale e/o iperkaliemia.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
In casi molto rari, è stata osservata ginecomastia in pazienti anziani in trattamento a lungo termine, che è risultata reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati descritti casi di livelli elevati di prolattina e singoli casi di flusso latteo (galattorrea).
Sono stati riferiti rari casi di impotenza.
Nell'ambito della sorveglianza post-marketing è stato segnalato un singolo caso di paralisi (tetraparesi) associato alla co-somministrazione di verapamil e colchicina. Ciò può essere stato causato dal fatto che la colchicina attraversa la barriera emato-encefalica a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte del verapamil. La somministrazione concomitante di verapamil e colchicina non è raccomandata.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'evoluzione dei sintomi nell'intossicazione da verapamil dipende dalla quantità assunta, dal momento in cui vengono intraprese le misure di disintossicazione e dalla contrattilità miocardica (età-correlata).
I sintomi principali sono i seguenti: calo della pressione arteriosa, talvolta a valori non misurabili, stato di shock, sindrome da distress respiratorio acuto, perdita di conoscenza; blocco AV di I e II grado, spesso con periodismo di Wenckebach con o senza ritmi di scappamento; blocco AV totale con totale dissociazione AV, ritmo di scappamento, asistolia; bradicardia sinusale, arresto sinusale. In seguito a sovradosaggio si sono verificati decessi.
Le misure terapeutiche dipendono dal momento e dal metodo di somministrazione, nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi di intossicazione. In caso di intossicazione causata dall'ingestione di una grande quantità del preparato a rilascio prolungato (retard), occorre tener conto del fatto che il rilascio e l'assorbimento intestinale del principio attivo possono richiedere più di 48 ore dopo l'assunzione. A seconda del momento di somministrazione, lungo tutto il tratto gastrointestinale possono talvolta formarsi agglomerati di residui delle compresse, che fungono da deposito del principio attivo.
Misure generali da adottare: lavanda gastrica, anche dopo 12 ore dall'assunzione, se non si registra motilità intestinale (rumori peristaltici). In caso di sospetta intossicazione da Isoptin retard 120 o Isoptin RR retard 240, sono indicate misure di eliminazione estensive come induzione dell'emesi, rimozione del contenuto gastrico e dell'intestino tenue sotto controllo endoscopico, lavaggio intestinale, lassativi e clisteri.
Si applicano le solite misure di rianimazione intensiva, come massaggio cardiaco extratoracico, ventilazione, defibrillazione e/o terapia con pacemaker.
Misure specifiche da adottare: eliminazione degli effetti cardiodepressivi, ipotensione e bradicardia.
L'antidoto specifico è il calcio, ad es. 10-20 ml di una soluzione di gluconato di calcio al 10% somministrata per via endovenosa (2,25-4,5 mmol), ripetuta se necessario o somministrata con flebo in infusione continua (ad esempio
5 mmol/ora).
Possono essere necessarie anche le seguenti misure: in caso di blocco AV di II o III grado, bradicardia sinusale, asistolia: atropina, isoprenalina, orciprenalina o terapia con pacemaker.
In caso di ipotensione: dopamina, dobutamina, noradrenalina.
Se ci sono segni di insufficienza miocardica persistente: dopamina, dobutamina, se necessario iniezione ripetuta di calcio.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C08DA01
Meccanismo d'azione
Il verapamil quale calcioantagonista inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni di calcio a livello della muscolatura cardiaca e vascolare. Riduce direttamente il fabbisogno miocardico di ossigeno intervenendo nei processi energetici metabolici delle cellule del muscolo cardiaco e indirettamente riducendo il post-carico.
Farmacodinamica
ll blocco dei canali del calcio nel muscolo liscio coronarico comporta un miglioramento dell'irrorazione miocardica, anche nelle zone a valle della stenosi, e la remissione degli spasmi coronarici.
Queste proprietà sono all'origine dell'efficacia antischemica e antianginosa di Isoptin in tutte le forme di malattia coronarica.
L'effetto calcioantagonista miocardioprotettore del verapamil previene una carenza dei fosfati ad alta energia nel miocardio e le conseguenti alterazioni funzionali e strutturali (necrosi cellulare).
La diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare previene la comparsa di spasmi coronarici e riduce i valori pressori elevati.
Inoltre, il verapamil è dotato di pronunciato effetto antiaritmico, soprattutto nelle tachiaritmie sopraventricolari. Rallenta la conduzione dell'eccitazione nel nodo AV e quindi, a seconda del tipo di aritmia, permette di ripristinare il ritmo sinusale e/o di normalizzare la frequenza ventricolare.
L'effetto antipertensivo del verapamil si basa sulla riduzione della resistenza vascolare periferica – senza un aumento riflesso della frequenza cardiaca. I valori pressori normali non sono influenzati in modo significativo.
Efficacia clinica
Nessun dato disponibile.
Farmacocinetica
Il verapamil cloridrato è una miscela racemica costituita da porzioni uguali di enantiomero R ed enantiomero S. Il verapamil è ampiamente metabolizzato. Il norverapamil è uno dei 12 metaboliti identificati nelle urine, è responsabile del 10%-20% dell'attività farmacologica del verapamil, e rappresenta il 6% del principio attivo escreto. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di norverapamil e verapamil sono simili. Lo steady-state dopo somministrazione multipla, una volta al giorno, viene raggiunto dopo 3-5 giorni.
Assorbimento
Il verapamil (principio attivo di Isoptin) è rapidamente e quasi completamente assorbito nell'intestino tenue dopo somministrazione orale; il tasso di assorbimento è del 90-92%.
Biodisponibilità
L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento; tuttavia, il succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità del verapamil inibendo il metabolismo di primo passaggio.
Dopo la somministrazione di una singola dose, la biodisponibilità è risultata aumentata nei pazienti con angina pectoris o fibrillazione atriale rispetto ai soggetti sani (rispettivamente 35% e 24%).
La biodisponibilità media del principio attivo immodificato dopo la somministrazione di una singola dose di verapamil a rilascio immediato o a rilascio prolungato è rispettivamente del 22% e del 33% a causa dell'effetto pronunciato di primo passaggio. In caso di somministrazione ripetuta, la biodisponibilità aumenta da 1,5 a 2 volte. Questo aumento è dovuto alla parziale saturazione dei sistemi enzimatici del fegato. Si suppone altresì che la somministrazione acuta di verapamil comporti un aumento transitorio del flusso sanguigno epatico.
I livelli plasmatici di picco di verapamil sono raggiunti 1-2 ore dopo l'assunzione di verapamil a rilascio immediato (IR) e 4-5 ore dopo l'assunzione di verapamil a rilascio prolungato (RR). I livelli plasmatici di picco di norverapamil vengono raggiunti circa 1 ora dopo l'assunzione di verapamil IR e 5 ore dopo l'assunzione di verapamil RR.
In singoli studi è stato osservato un prolungamento dell'emivita di eliminazione in caso di somministrazione ripetuta di verapamil.
Distribuzione
Il verapamil è distribuito in tutti i tessuti del corpo. Il volume di distribuzione nei soggetti sani è compreso tra 1,8 e 6,8 l/kg.
Il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 90%.
Passaggio placentare: il verapamil attraversa la placenta: i livelli plasmatici determinati nella vena ombelicale corrispondono al 20-92% delle concentrazioni plasmatiche materne.
Passaggio nel latte materno: sebbene il verapamil passi nel latte materno, alle dosi terapeutiche le concentrazioni sono troppo basse per produrre un effetto farmacologico significativo nel lattante.
Non esiste una chiara correlazione tra l'effetto terapeutico e la concentrazione plasmatica nella malattia coronarica e nell'ipertensione; solo l'intervallo PQ è correlato in modo univoco con i livelli plasmatici. La curva di concentrazione plasmatica del verapamil dopo la somministrazione della forma a rilascio prolungato è allungata, cioè più piatta e più regolare rispetto a quella della forma a rilascio normale; i livelli di picco vengono raggiunti solo 4-6 ore dopo la somministrazione rispetto a 1-2 ore con la forma a rilascio immediato.
Metabolismo
Il verapamil viene pressoché completamente metabolizzato. Gli studi in vitro sul metabolismo dimostrano che il verapamil è metabolizzato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9 e CYP2C18 del citocromo P-450. In uomini sani, il verapamil cloridrato somministrato per via orale viene prevalentemente metabolizzato nel fegato, con la formazione di 12 metaboliti identificati (molti dei quali presenti solo in tracce). I principali metaboliti sono stati identificati come vari prodotti derivati del verapamil N- e O-dealchilati. Di questi metaboliti, solo il norverapamil ha un effetto farmacologico apprezzabile (circa il 20% di quello del composto originario), che è stato osservato in uno studio con cani.
Il verapamil somministrato per via orale è ampiamente metabolizzato nel primo passaggio che avviene quasi esclusivamente nel fegato.
Eliminazione
Il verapamil e i suoi metaboliti vengono prevalentemente eliminati dai reni e soltanto il 3-4% in totale in forma immodificata. Il 50% della dose somministrata viene eliminato per via renale entro 24 ore, il 55-60% entro 48 ore e il 70% entro 5 giorni. Fino al 16% della dose viene escreto nelle feci.
La clearance totale di verapamil è quasi pari al flusso sanguigno epatico, circa 1 l/h/kg (range: 0,7-1,3 l/h/kg).
Dopo somministrazione per via endovenosa e orale, l'emivita di eliminazione plasmatica del verapamil immodificato è di 3-7 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del verapamil è nettamente più elevata e l'eliminazione più lenta rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono state osservate variazioni dei parametri cinetici nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale rispetto ai soggetti sani. Il verapamil e il norverapamil non vengono sostanzialmente rimossi per emodialisi.
Pazienti anziani
L'età può influenzare la farmacocinetica del verapamil somministrato a pazienti ipertesi. L'emivita di eliminazione può essere prolungata nei pazienti anziani. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo di verapamil non è correlato all'età.
Bambini e adolescenti
I dati disponibili sulla farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Dopo somministrazione per via endovenosa (7 bambini e adolescenti di età compresa tra 7 e 19 anni, età media 12 anni), l'emivita media di verapamil è stata di 9,17 ore e la clearance media è stata di 30 l/h, mentre per un adulto di 70 kg di peso corporeo è di circa 70 l/h. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sembrano essere un po' più basse nei bambini e negli adolescenti dopo somministrazione orale rispetto a quelle osservate negli adulti.
Dati preclinici
Tossicità per la riproduzione
Con la somministrazione orale del verapamil a conigli in dosi di 5 e 15 mg/kg di peso corporeo e a ratti in dosi di 15-60 mg/kg non sono stati osservati effetti teratogeni associati alla sostanza; nei ratti è stato osservato un effetto embriotossico (tasso di riassorbimento superiore alla norma) dopo la somministrazione di una dose giornaliera maternotossica complessiva di 60 mg/kg.
Potenziale mutageno e cancerogeno
Da studi in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di effetti mutageni a carico del verapamil.
Uno studio a lungo termine sui ratti non ha mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno associato al verapamil.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare ben chiuso, a temperatura ambiente (15-25 °C), in luogo asciutto e al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
40783, 53374, 46364 (Swissmedic)
Confezioni
Isoptin 80, compresse rivestite 50 (con linea di frattura) (B)
Isoptin retard 120, compresse rivestite 20 (B)
Isoptin retard 120, compresse rivestite 50 (B)
Isoptin retard 120, compresse rivestite 100 (B)
Isoptin RR retard 240, compresse rivestite 30 (con linea di frattura) (B)
Isoptin RR retard 240, compresse rivestite 100 (con linea di frattura) (B)
Titolare dell’omologazione
Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
Stato dell'informazione
Maggio 2021