Neupogen^® Amgen

Amgen Switzerland AG

Composizione

Principi attivi

Filgrastim (G-CSF) (prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati).

G-CSF corrisponde a: fattore umano ricombinante metionilato non glicosilato stimolante le colonie di granulociti.

Sostanze ausiliarie

Acido acetico 99%, sodio idrossido, sorbitolo (E420; 50 mg/ml), polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino da 300 µg di principio attivo contiene al massimo 0,0319 mg di sodio.

Ogni siringa preriempita da 300 µg di principio attivo contiene al massimo 0,0159 mg di sodio.

Ogni siringa preriempita da 480 µg di principio attivo contiene al massimo 0,0159 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezioni o soluzione per iniezioni in una siringa preriempita.

Neupogen Amgen 30: 1 flaconcino (1,0 ml di soluzione per iniezioni) o 1 siringa preriempita (0,5 ml di soluzione per iniezioni) contiene 30 milioni di unità (che corrispondono a 300 µg) di filgrastim.

Neupogen Amgen 48: 1 siringa preriempita (0,5 ml di soluzione per iniezioni) contiene 48 milioni di unità (che corrispondono a 480 µg) di filgrastim.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Neupogen Amgen è indicato per:

·Riduzione della durata e della gravità della neutropenia in pazienti (adulti e bambini) trattati con una chemioterapia citotossica altamente mielosoppressiva per una neoplasia maligna (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).
Non sono stati condotti studi randomizzati nei bambini con leucemia mieloide acuta, ma sono disponibili studi sequenziali non controllati o non randomizzati.

·Riduzione della durata della neutropenia nella chemioterapia citotossica ad alte dosi seguita da trapianto di midollo osseo autologo o allogenico.

·Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

·Uso a lungo termine volto all'aumento della conta dei neutrofili e alla riduzione delle infezioni in bambini ed adulti con infezioni clinicamente significative negli ultimi 12 mesi e tre neutropenie documentate con ANC < 0,5 × 10⁹/l nella neutropenia congenita grave, neutropenia ciclica e neutropenia idiopatica.

·Trattamento di una neutropenia persistente (ANC ≤1,0 × 10⁹/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezione batterica quando non siano appropriate altre opzioni per il trattamento della neutropenia.

Posologia/Impiego

Il medicamento deve essere utilizzato solo da medici specializzati.

Pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie maligne

Posologia

La dose raccomandata di Neupogen Amgen è di 0,5 milioni di unità (5 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Il trattamento con Neupogen Amgen deve iniziare almeno 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica.

Il contenuto di un flaconcino di Neupogen Amgen 30 (30 milioni di unità/ml) o di una siringa preriempita di Neupogen Amgen 30 (60 milioni di unità/ml) corrisponde alla dose giornaliera necessaria per un paziente del peso di 60 chilogrammi. Il contenuto di una siringa preriempita Neupogen Amgen 48 corrisponde alla dose giornaliera necessaria per un paziente del peso di 96 chilogrammi:

Durata del trattamento

La somministrazione giornaliera di Neupogen Amgen deve proseguire finché la conta dei neutrofili prevista ritorna nell'intervallo normale dopo il calo più basso dei valori (nadir). Dopo una chemioterapia standard consolidata per tumori solidi, linfomi e leucemie linfatiche, si può prevedere un periodo di trattamento fino a 14 giorni. Dopo la terapia di induzione e consolidamento per la leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni), a seconda del tipo, della dose e dello schema posologico della chemioterapia citotossica utilizzata.

Nei pazienti che ricevono una chemioterapia citotossica, di solito si osserva un aumento transitorio della conta dei neutrofili da 1 a 2 giorni dopo l'inizio del trattamento. Tuttavia, per ottenere un successo terapeutico duraturo, Neupogen Amgen non deve essere interrotto finché il nadir previsto (calo più basso) non viene superato e la conta dei neutrofili non ritorna nell'intervallo normale. L'interruzione prematura del trattamento con Neupogen Amgen, cioè prima del raggiungimento del nadir previsto (calo più basso), non è raccomandata. Quando la conta dei neutrofili raggiunge 1,0 × 10⁹/l dopo aver superato il nadir (calo più basso), il trattamento deve essere interrotto.

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen può essere somministrato come iniezione sottocutanea giornaliera o come infusione endovenosa giornaliera di 30 minuti dopo diluizione con una soluzione glucosata al 5% (cfr. «Indicazioni sulla diluizione» in «Altre indicazioni»).

Nella maggior parte dei casi è preferibile la somministrazione sottocutanea. Uno studio con somministrazione di una singola dose ha evidenziato che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'azione. Il significato clinico di questa osservazione rispetto alla somministrazione di dosi multiple non è stato chiarito.

Pazienti trattati con chemioterapia citotossica seguita da trapianto di midollo osseo

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Neupogen Amgen è di 1,0 milioni di unità (10 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Il primo trattamento con Neupogen Amgen deve essere somministrato non prima di 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica e non oltre 24 ore dopo il trapianto di midollo osseo.

Durata del trattamento

L'efficacia e la sicurezza di Neupogen Amgen non sono state stabilite per un impiego superiore ai 28 giorni in questa indicazione.

Adeguamento della dose

Dopo che la conta dei neutrofili ha superato il nadir (calo più basso) e ha iniziato a risalire, la somministrazione giornaliera di Neupogen Amgen deve essere adeguata in base alle variazioni della conta ematica:

ANC = Conta assoluta dei neutrofili

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen viene somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti o 24 ore, o come infusione sottocutanea continua di 24 ore. Neupogen Amgen deve essere diluito con 20 ml di soluzione glucosata al 5% (cfr. «Indicazioni sulla diluizione» in «Altre indicazioni»).

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)

Mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva seguita da trasfusione autologa di PBPC con o senza trapianto di midollo osseo o in pazienti sottoposti a terapia aplastizzante seguita da infusione di PBPC

Posologia

La posologia raccomandata di Neupogen Amgen è di 1,0 milioni di unità (10 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno, per 5-7 giorni consecutivi.

Durata del trattamento

Di solito sono sufficienti una o due leucoaferesi nei giorni 5 e 6. In determinate circostanze, può essere necessaria un'ulteriore leucoaferesi. Il trattamento con Neupogen Amgen deve essere mantenuto fino all'ultima leucoaferesi.

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen può essere somministrato sia come infusione sottocutanea continua di 24 ore, sia come singola iniezione sottocutanea. Per le infusioni, Neupogen Amgen deve essere diluito con 20 ml di soluzione glucosata al 5% (cfr. «Indicazioni sulla diluizione» in «Altre indicazioni»).

Mobilizzazione delle PBPC dopo una chemioterapia mielosoppressiva

Posologia

La posologia raccomandata di Neupogen Amgen è di 0,5 milioni di unità (5 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno, dal primo giorno dopo la conclusione della chemioterapia fino al superamento del nadir (calo più basso) atteso e finché la conta dei neutrofili non ha nuovamente raggiunto i valori normali. La leucoaferesi deve essere eseguita durante il periodo in cui la conta assoluta dei neutrofili (ANC) aumenta da < 0,5 × 10⁹/l a > 5,0 × 10⁹/l. Per i pazienti che non sono stati precedentemente sottoposti a una chemioterapia estesa, una leucoaferesi è spesso sufficiente. In caso contrario, si raccomanda un'ulteriore leucoaferesi. I pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a una terapia mielosoppressiva molto estesa e a cui è stato somministrato Neupogen Amgen per la mobilizzazione delle PBPC, possono avere PBPC insufficienti per produrre la resa minima raccomandata (resa totale minima dai campioni per leucoaferesi: ≥10 a 30 × 10⁴ GM-CFC/kg o ≥1 a 2,5 × 10⁶ cellule CD34⁺/kg).

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani per il trapianto allogenico

La mobilizzazione delle cellule progenitrici deve essere eseguita solo sotto la supervisione di centri che hanno esperienza nella raccolta di cellule progenitrici da donatori sani.

Posologia

La posologia raccomandata di Neupogen Amgen è di 1,0 milioni di unità (10 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno, per 4-5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve iniziare il giorno 5 e, se necessario, deve proseguire fino al giorno 6, allo scopo di ottenere 4 × 10⁶ cellule CD34⁺ per chilogrammo di peso corporeo del ricevente.

La sicurezza e l'efficacia di Neupogen Amgen in donatori sani di età < 16 anni o > 60 anni non sono state studiate.

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Pazienti con neutropenia congenita grave, neutropenia ciclica e neutropenia idiopatica

Posologia

Neutropenia congenita: La dose iniziale raccomandata di Neupogen Amgen è di 1,2 milioni di unità (12 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno in dose singola oppure suddivisa.

Neutropenia idiopatica o ciclica: La dose iniziale consigliata di Neupogen Amgen è di 0,5 milioni di unità (5 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno in dose singola oppure suddivisa.

Adeguamento della dose

Per ogni paziente, la dose deve essere scelta individualmente in modo da ottenere un valore minimo di ANC di 1,5 × 10⁹/l.

L'uso quotidiano a lungo termine è indicato per mantenere un'adeguata conta dei neutrofili. La dose deve essere raddoppiata se il valore target di ANC di 1,5 × 10⁹/l non viene raggiunto dopo 1-2 settimane e dimezzata se viene superato un valore di ANC > 10,0 × 10⁹/l. Un aumento più rapido della dose è indicato nei pazienti con infezioni gravi. Dosi superiori a 14,5 milioni di unità (145 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno sono sicure e ben tollerate.

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Posologia

Per il recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di Neupogen Amgen è di 0,1 milioni di unità (1 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno con titolazione fino a un massimo di 0,4 milioni di unità (4 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno, finché la conta dei neutrofili non si è normalizzata e può essere mantenuta a questo livello (ANC > 2,0 × 10⁹/l). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a questa posologia e ha raggiunto una conta dei neutrofili normale entro una mediana di 2 giorni. In un piccolo numero di pazienti (< 10%), sono state necessarie dosi fino a 1,0 milioni di unità (10 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno per ottenere il recupero della neutropenia.

Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, è necessario determinare la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda un adeguamento iniziale della dose per una somministrazione sottocutanea di 300 µg/giorno ogni due giorni tramite iniezione sottocutanea. Un ulteriore adeguamento della dose può rendersi necessario a seconda dell'ANC del paziente per mantenere la conta dei neutrofili a > 2,0 × 10⁹/l. Negli studi clinici, è stato necessario somministrare 300 µg al giorno da 1 a 7 giorni a settimana per mantenere ANC > 2,0 × 10⁹/l; la somministrazione mediana è stata di 3 giorni a settimana. Può essere necessario un trattamento medicamentoso a lungo termine per mantenere ANC a 2,0 × 10⁹/l.

Modo di somministrazione

Neupogen Amgen viene somministrato come iniezione sottocutanea.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Studi su Neupogen Amgen in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica hanno dimostrato che il profilo farmacocinetico o farmacodinamico differisce poco da quello dei soggetti sani (cfr. «Farmacocinetica»). L'adeguamento della dose non è quindi necessario in questi pazienti.

Pazienti anziani

Poiché attualmente non esistono dati sufficienti riguardo al trattamento dei pazienti anziani, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche specifiche per questo gruppo di pazienti.

Bambini e adolescenti

Le raccomandazioni posologiche per chilogrammo di peso corporeo per i pazienti pediatrici che ricevono una chemioterapia citotossica mielosoppressiva o per i pazienti pediatrici con neutropenia congenita grave, neutropenia ciclica e neutropenia idiopatica sono identiche a quelle per gli adulti. I dati degli studi clinici su pazienti pediatrici mostrano che la sicurezza e l'efficacia di Neupogen Amgen sono confrontabili negli adulti e nei bambini che ricevono una chemioterapia mielosoppressiva.

Il 65% dei pazienti trattati negli studi clinici per la neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni. Il trattamento ha dimostrato di essere efficace in questo gruppo di età, che comprendeva principalmente pazienti con neutropenia congenita. Nei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave, non sono state riscontrate differenze nel profilo di sicurezza del preparato rispetto agli adulti.

Controindicazioni

Neupogen Amgen non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI UNITAMENTE A RISCHI GENERALI ED EFFETTI INDESIDERATI

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi, sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto Neupogen Amgen in occasione del trattamento iniziale o dei trattamenti successivi. Neupogen Amgen deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti che dimostrano un'ipersensibilità clinicamente significativa. Neupogen Amgen non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità nota a filgrastim o a pegfilgrastim.

Eventi avversi polmonari

Sono stati riportati eventi avversi polmonari, in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. Per i pazienti con un'anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite ci può essere un rischio superiore. L'insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea insieme all'evidenza radiologica di infiltrati polmonari e a un deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i segni iniziali di una sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Il trattamento con Neupogen Amgen deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia idonea.

Glomerulonefrite

In pazienti che ricevevano filgrastim e pegfilgrastim sono stati riportati casi di glomerulonefrite. In generale, i casi di glomerulonefrite si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell'analisi delle urine.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare, che può essere potenzialmente letale in caso di ritardo nel trattamento, è stata riportata dopo la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere monitorati attentamente e ricevere un trattamento sintomatico standard, che può includere la necessità di trattamento in terapia intensiva (cfr. «Effetti indesiderati»).

Splenomegalia e rottura della milza

Dopo la somministrazione di Neupogen Amgen, sono stati riportati casi di splenomegalia, generalmente asintomatica, e casi di rottura splenica in pazienti e donatori sani. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere attentamente monitorate (ad es. tramite esame clinico, ecografia). La diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere considerata nei donatori e/o nei pazienti che riferiscono dolore al quadrante superiore sinistro dell'addome o nella regione della spalla. È stato riscontrato che la riduzione della dose di Neupogen Amgen rallenta o previene la progressione della splenomegalia nei pazienti con grave neutropenia cronica. La splenectomia si è rivelata necessaria nel 3% dei pazienti.

Crescita di cellule maligne

I fattori stimolanti le colonie di granulociti in vitro possono promuovere la crescita di cellule di origine non mieloide, in modo simile a quanto avviene per le cellule di origine mieloide. Poiché anche le cellule dei tumori non mieloidi possono esprimere recettori G-CSF, la sospensione del trattamento con G-CSF dovrebbe essere considerata nei pazienti con una risposta inadeguata alla chemioterapia.

Leucemia mieloide cronica o sindrome mielodisplastica

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Neupogen Amgen in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. Neupogen Amgen non è indicato per l'uso in queste patologie. Si deve prestare particolare attenzione alla differenziazione diagnostica fra una trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica e una leucemia mieloide acuta.

Trombocitopenia

La trombocitopenia è stata riportata in pazienti che ricevono Neupogen Amgen. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente, soprattutto durante le prime settimane di trattamento con Neupogen Amgen. Occorre considerare l'interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di Neupogen Amgen nei pazienti con neutropenia cronica grave che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 × 10⁹/l).

Leucocitosi

Durante il trattamento con Neupogen Amgen a dosi superiori a 0,3 milioni di unità (3 µg) per chilogrammo al giorno, sono stati osservati occasionalmente casi di leucocitosi con valori pari o superiori a 100 × 10⁹/l. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente associati a tale grado di leucocitosi. A causa dei possibili rischi associati alla leucocitosi, dovrebbero essere eseguiti controlli regolari della conta dei globuli bianchi. Neupogen Amgen deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera i 50 × 10⁹/l dopo la risalita dal nadir previsto (calo più basso). Se durante la somministrazione di Neupogen Amgen volta alla mobilizzazione delle PBPC la conta leucocitaria aumenta oltre 70 × 10⁹/l, Neupogen Amgen deve essere interrotto.

Una leucocitosi transitoria (WBC > 50 × 10⁹/l) è stata osservata nel 41% dei donatori sani esaminati. Valori di WBC > 75 × 10⁹/l sono stati osservati nel 2% dei donatori sani esaminati.

Immunogenicità

Come nel caso di tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.

L'incidenza dello sviluppo di anticorpi leganti è inferiore all'1% in più di 1000 soggetti che hanno ricevuto filgrastim durante gli studi clinici condotti da Amgen; tuttavia, questi anticorpi non sono stati associati ad attività neutralizzante o a esiti clinici indesiderati.

Arterite

In pazienti che ricevevano G-CSF (come ad es. filgrastim) sono stati riportati casi di arterite dei vasi di grosso e medio calibro, inclusa aortite. I sintomi insorti includevano febbre, dolore addominale, malessere, mal di schiena, cefalea, dolori al collo e marcatori infiammatori elevati (ad es. proteina C-reattiva e conta leucocitaria). Nella maggior parte dei casi, l'arterite è stata diagnosticata tramite TAC e generalmente si è risolta dopo la sospensione del G-CSF (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Ematuria/proteinuria

Casi di ematuria/proteinuria si sono verificati in un piccolo numero di pazienti. Pertanto è indicata un'analisi regolare delle urine.

AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI IN ASSOCIAZIONE CON LE COMORBILITÀ

Osteoporosi

Nei pazienti con osteoporosi preesistente e trattati continuativamente con Neupogen Amgen per più di sei mesi si raccomanda il monitoraggio della densità ossea, poiché sono stati osservati casi di osteoporosi con una terapia a lungo termine.

Misure precauzionali specifiche per pazienti con anemia a cellule falciformi

Secondo le pubblicazioni, un'elevata conta leucocitaria risulta dannosa nei pazienti con anemia a cellule falciformi. Per questo motivo, il medico deve usare Neupogen Amgen solo con grande cautela in questi pazienti e monitorare attentamente i valori di laboratorio corrispondenti. Dovrebbe considerare la possibile associazione con la splenomegalia e le crisi vaso-occlusive.

Crisi falcemiche sono state riportate in pazienti con anemia a cellule falciformi che ricevevano Neupogen Amgen, alcune delle quali hanno avuto un decorso fatale. Per questo motivo, il trattamento di pazienti con tratto falcemico o anemia a cellule falciformi con Neupogen Amgen è indicato solo con la dovuta cautela.

AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI ASSOCIATE ALLA CHEMIOTERAPIA

Rischi in caso di chemioterapia ad alte dosi

Neupogen Amgen non deve essere usato per aumentare il dosaggio dei medicamenti chemioterapici citotossici oltre lo schema posologico raccomandato. Occorre prestare particolare cautela nel trattamento di pazienti in chemioterapia ad alte dosi, poiché, da un lato, non è stata ancora dimostrata una migliore risposta dei tumori a tale trattamento e, dall'altro, alte dosi di agenti chemioterapici possono portare a maggiori effetti tossici, inclusi effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (cfr. anche le Informazioni professionali degli agenti chemioterapici utilizzati).

Chemioterapia con mielosoppressione ritardata

L'efficacia di Neupogen Amgen nella chemioterapia con mielosoppressione ritardata, ad esempio con nitrosouree o mitomicina C oppure con dosi mielosoppressive di antimetaboliti come 5-FU o citosina arabinoside, non è stata ancora sufficientemente documentata.

Influenza della chemioterapia su eritrociti e piastrine

Neupogen Amgen riduce significativamente l'incidenza della neutropenia grave e febbrile. Tuttavia, per il paziente trattato con un regime di chemioterapia mielotossica rimane il rischio di sviluppare trombocitopenia e anemia. Si raccomanda pertanto di controllare regolarmente la conta piastrinica e l'ematocrito. Occorre prestare particolare cautela con gli agenti chemioterapici (sostanze singole e associazioni) che sono noti per poter causare una grave trombocitopenia.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta nei pazienti con carcinoma mammario e polmonare

In studi osservazionali successivi all'omologazione, filgrastim in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia è stato associato allo sviluppo di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi casi, occorre monitorare i pazienti per segni e sintomi di SMD/LMA.

Trombocitopenia

I pazienti che ricevono Neupogen Amgen dopo dosi più elevate di agenti chemioterapici mielosoppressivi possono presentare un rischio maggiore di sviluppare una trombocitopenia.

RACCOMANDAZIONI PER IL MONITORAGGIO DELLA CONTA EMATICA

Il solo trattamento con Neupogen Amgen non previene la trombocitopenia e l'anemia associate ai medicamenti mielosoppressivi. Poiché durante il trattamento con Neupogen Amgen al paziente possono essere generalmente somministrati tali medicamenti in dosi più elevate o in numero maggiore, in queste condizioni può aumentare anche il rischio di trombocitopenia e anemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare della conta ematica. L'anemia e un aumento transitorio delle cellule staminali mieloidi sono altri cambiamenti della conta ematica che richiedono un attento monitoraggio (cfr. anche «AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI ASSOCIATE AI RISCHI GENERALI» ed «Effetti indesiderati» «Trombocitopenia», nonché «AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI ASSOCIATE ALLA CHEMIOTERAPIA»).

Infezioni che causano una mielosoppressione

La neutropenia può essere causata da un'infezione opportunistica, come il Mycobacterium avium complex che infiltra il midollo osseo, o da una neoplasia maligna come il linfoma. Nei pazienti di cui è nota un'infezione infiltrante del midollo osseo o una neoplasia, oltre al trattamento della neutropenia con Neupogen Amgen deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato della malattia sottostante. Il meccanismo d'azione di Neupogen Amgen sulla neutropenia in relazione alle suddette malattie non è sufficientemente noto.

GRUPPI DI PAZIENTI SPECIALI/INDICAZIONI SPECIFICHE

Misure precauzionali speciali per pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Verifica della resa delle cellule progenitrici

In caso di valutazione quantitativa delle cellule progenitrici di pazienti trattati con Neupogen Amgen, occorre prestare particolare attenzione al metodo da utilizzare. I risultati della determinazione della conta delle cellule CD34⁺ mediante citometria a flusso dipendono dalla precisione della metodica utilizzata. Le raccomandazioni di conte basate sugli esami di altri laboratori devono quindi essere interpretate con cautela.

Le valutazioni statistiche indicano una correlazione complessa ma costante tra il numero di cellule CD34⁺ reinfuse e il tasso di rigenerazione piastrinica dopo chemioterapia ad alte dosi.

La raccomandazione di una conta minima di cellule CD34⁺ ≥2,0 × 10⁶ per chilogrammo di peso corporeo si basa su valori empirici pubblicati e che hanno portato a una rigenerazione ematologica adeguata. Conte superiori a tale valore sembrano essere correlate a un recupero più veloce, mentre conte inferiori sono correlate a un recupero più lento.

Mobilizzazione

Non sono stati condotti studi comparativi randomizzati prospettici dei due metodi raccomandati per la mobilizzazione delle cellule staminali periferiche (Neupogen Amgen da solo o in associazione con la chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variazione tra i singoli pazienti e tra le determinazioni di laboratorio delle conte di cellule CD34⁺ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. Poiché per questo motivo risulta difficile raccomandare un metodo ottimale, la scelta del metodo di mobilizzazione appropriato dovrebbe essere effettuata in considerazione degli obiettivi globali di trattamento per il singolo paziente.

Precedente trattamento con sostanze dannose per le cellule e mobilizzazione delle PBPC

Nei pazienti precedentemente trattati in modo molto esteso con una terapia mielosoppressiva e che ricevono poi Neupogen Amgen per mobilizzare le cellule staminali del sangue periferico, la mobilizzazione di queste cellule del sangue può non essere sufficiente a raggiungere la conta minima raccomandata di cellule CD34⁺ ≥2,0 × 10⁶ per chilogrammo di peso corporeo.

Alcune sostanze citotossiche mostrano una particolare tossicità per le cellule staminali ematopoietiche e possono influenzare negativamente la mobilizzazione di tali cellule. Se sostanze come il melfalan, la carmustina (BCNU) e il carboplatino vengono utilizzate per un periodo di tempo prolungato prima della mobilizzazione prevista delle cellule staminali, tali sostanze possono ridurre la resa delle cellule staminali. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione con Neupogen Amgen ha dimostrato di promuovere la mobilizzazione delle cellule staminali. Se è previsto il trapianto di cellule staminali del sangue periferico, la mobilizzazione delle cellule staminali dovrebbe avvenire in una fase iniziale del trattamento del paziente. Nei pazienti trattati con questa modalità, occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule staminali mobilizzate prima di somministrare la chemioterapia ad alte dosi. Se le rese non sono sufficienti secondo i criteri di cui sopra, devono essere prese in considerazione forme alternative di trattamento che non richiedano l'uso di cellule staminali ematopoietiche.

Misure precauzionali speciali per donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

La mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico non offre alcun beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione solo ai fini del trapianto allogenico di cellule staminali.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata solo nei donatori che soddisfano i criteri di selezione per la donazione di cellule staminali in termini di parametri di laboratorio normali, con particolare attenzione ai valori ematologici.

Se è indicata più di una leucoaferesi, prima dell'aferesi occorre prestare specifica attenzione ai donatori con conta piastrinica < 100 × 10⁹/l. In linea generale, se la conta piastrinica è < 75 × 10⁹/l, l'aferesi non deve essere eseguita. Una trombocitopenia transitoria (conta piastrinica < 100 × 10⁹/l) è stata riportata nel 35% dei donatori sani studiati dopo la somministrazione di filgrastim e l'esecuzione della leucoaferesi. Sono stati osservati anche casi isolati con valori < 50 × 10⁹/l.

La leucoaferesi non deve essere eseguita nei donatori in trattamento con anticoagulanti o che soffrono di disturbi noti dell'emostasi. È necessario interrompere la somministrazione di Neupogen Amgen o ridurre la dose quando la conta leucocitaria aumenta a > 70 × 10⁹/l.

I donatori che ricevono fattori stimolanti le colonie di granulociti per la mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico devono essere monitorati fino alla normalizzazione dei valori ematici.

Nei donatori sani, sono disponibili solo dati limitati sull'uso a lungo termine. Nell'ambito dell'esperienza post-marketing sono stati riportati eventi avversi polmonari (emottisi, infiltrati polmonari) in donatori sani. La raccolta di dati a lungo termine sulla sicurezza nei donatori è tuttora in corso. Non sono state ricevute segnalazioni di disturbi dell'emopoiesi in donatori sani per un periodo fino a 4 anni. Tuttavia, il rischio di stimolazione di un clone mieloide maligno non può essere escluso. Si raccomanda che i centri di aferesi adottino la procedura di segnalazione e registrazione sistematica dei donatori di cellule staminali per garantire il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Misure precauzionali speciali per i riceventi di cellule staminali allogeniche da sangue periferico mobilizzate con Neupogen Amgen

In pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo un trapianto allogenico di midollo osseo sono stati riportati casi di GvHD e decesso (cfr. «Proprietà/effetti»).

Misure precauzionali speciali nei pazienti con grave neutropenia congenita, ciclica e idiopatica

La tollerabilità e l'efficacia di Neupogen Amgen nei neonati e nella neutropenia di origine autoimmune non sono state determinate.

Neupogen Amgen non deve essere usato in pazienti con grave neutropenia congenita che sviluppano leucemia o in cui sono presenti segni di uno sviluppo leucemico.

Trasformazione in leucemia o pre-leucemia

Occorre prestare particolare attenzione alla diagnosi differenziale della neutropenia cronica grave per distinguerla da altri disturbi ematologici come l'anemia aplastica, la displasia mieloide e la leucemia mieloide. Prima della terapia, dovrebbe essere eseguita una conta ematica completa, che comprenda la conta ematica differenziale e la conta piastrinica, una valutazione della morfologia del midollo osseo e la cariotipizzazione.

In pazienti con neutropenia congenita sono insorte displasia mieloide e leucemia mieloide durante il trattamento a lungo termine con Neupogen Amgen (12,1% in 5 anni). Queste osservazioni sono riferibili solo ai pazienti con neutropenia congenita. Si tratta di complicanze naturali della malattia e la loro connessione con la terapia con Neupogen Amgen non è chiara. In un sottogruppo di circa il 12% dei pazienti i cui valori al basale erano citogeneticamente nella norma, sono state successivamente riscontrate anomalie, che includevano anche la monosomia 7, durante i controlli di routine ripetuti. Attualmente non è chiaro se la prosecuzione della terapia in pazienti con citogenesi alterata li predisponga ad anomalie citogenetiche, displasia mieloide o trasformazione leucemica. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ogni 12 mesi circa.

Altre misure precauzionali speciali in pazienti con infezione da HIV

Conta ematica

La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere monitorata attentamente, soprattutto durante le prime settimane di trattamento con Neupogen Amgen. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un aumento significativo della conta dei neutrofili alle prime somministrazioni di Neupogen Amgen. Si raccomanda di determinare quotidianamente il valore di ANC durante i primi giorni di somministrazione di Neupogen Amgen. Per le prime 2 settimane, si raccomanda di misurare ANC almeno due volte a settimana quindi, durante la terapia di mantenimento, una volta a settimana o una volta ogni due settimane. Durante la somministrazione intermittente di 300 µg/giorno di filgrastim, l'ANC dei pazienti può variare in modo significativo nel tempo. Per determinare il valore minimo di ANC di un paziente, si raccomanda che i campioni di sangue destinati alla misurazione di ANC vengano prelevati immediatamente prima della somministrazione di Neupogen Amgen.

Popolazioni di pazienti speciali

L'esperienza in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica e/o renale è limitata (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/Impiego»).

L'effetto di Neupogen Amgen in pazienti con un numero fortemente ridotto di cellule progenitrici mieloidi non è stato ancora studiato. Poiché Neupogen Amgen agisce principalmente sulla maturazione delle cellule progenitrici dei neutrofili, con un corrispondente aumento dei livelli di neutrofili nel sangue, l'effetto può risultare ridotto nei pazienti con un numero limitato di cellule progenitrici (come nei pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia o chemioterapia estese).

AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI ASSOCIATE ALLE PROCEDURE DIAGNOSTICHE

Immagini radiografiche delle ossa

L'aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattori di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente anomali. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei dati radiologici.

Avvertenze per le sostanze ausiliarie

Allergia al lattice

La copertura dell'ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

Sorbitolo

Questo medicamento contiene 50 mg di sorbitolo (E420) per ogni ml di soluzione. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve considerato. Ai pazienti con intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) non deve essere somministrato questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 0,3 mg/ml (flaconcino da 300 µg) o per dose da 0,6 mg/ml (siringa preriempita da 300 µg) o per dose da 0,96 mg/ml (siringa preriempita da 480 µg), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

L'efficacia e la sicurezza di Neupogen Amgen in caso di somministrazione nello stesso giorno di agenti chemioterapici citotossici mielosoppressivi non sono state chiaramente stabilite. A causa della sensibilità dei gruppi di cellule mieloidi in rapida divisione alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, Neupogen Amgen non deve essere somministrato nelle 24 ore precedenti o successive a una chemioterapia di questo tipo. Esistono evidenze secondo cui la somministrazione concomitante di Neupogen Amgen e 5-fluorouracile può portare a un'esacerbazione acuta del grado di gravità della neutropenia.

Nell'ambito degli studi clinici, non sono ancora state studiate le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine (cfr. anche «Incompatibilità» in «Altre indicazioni»).

Poiché promuove il rilascio dei granulociti neutrofili, il litio potenzia probabilmente gli effetti di Neupogen Amgen. Sebbene questa interazione non sia stata studiata direttamente, non vi sono prove che tale interazione sia dannosa.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze sulla sicurezza dell'uso di Neupogen Amgen in gravidanza. In letteratura sono riportati casi che mostrano che filgrastim attraversa la barriera placentare nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali su animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione. Nei conigli è stato osservato un aumento dell'incidenza di letalità embrionale con l'uso di alte dosi, che corrispondevano a un'esposizione diverse volte superiore all'esposizione clinica abituale, e con una concomitante tossicità materna. Neupogen Amgen non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Poiché non è noto in che misura Neupogen Amgen passi nel latte materno, Neupogen Amgen non deve essere usato durante l'allattamento. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Occorre decidere se interrompere l'allattamento con il latte materno o interrompere il trattamento/astenersi dal trattamento con Neupogen Amgen, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Neupogen Amgen può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di Neupogen Amgen possono insorgere capogiri (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto degli effetti avversi

I dati sottostanti includono effetti avversi da studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono indicati in base al livello di gravità decrescente.

^a Cfr. «Descrizione di effetti collaterali selezionati»

^b Sono stati segnalati casi di GvHD e decesso nei pazienti dopo un trapianto allogenico di midollo osseo

^c Compresi dolori alle ossa, dolori alla schiena, artralgia, mialgia, dolori agli arti, dolori muscoloscheletrici, dolori muscoloscheletrici toracici, dolori al collo

^d Eventi indesiderati con aumento dell'incidenza nei pazienti in trattamento con Neupogen Amgen rispetto al placebo e in associazione con gli effetti tardivi del cancro sottostante o della chemioterapia citotossica

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Reazioni di ipersensibilità al medicamento

Reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, sono state riportate al trattamento iniziale o successivo negli studi clinici e dopo l'omologazione del medicamento. Nel complesso, questi sintomi sono stati segnalati più di frequente dopo somministrazione e.v. In alcuni casi, questi sintomi si sono ripresentati dopo una nuova esposizione al medicamento, suggerendo una relazione causale. Neupogen Amgen deve essere definitivamente interrotto qualora si verifichi una grave reazione allergica.

Eventi avversi polmonari

Eventi avversi polmonari tra cui malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrazione polmonare sono stati riportati in studi clinici e post-marketing, in alcuni casi con conseguente insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono avere un decorso fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da perdita capillare

Sono stati riportati casi di sindrome da perdita capillare in seguito all'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti. Questi casi si sono generalmente verificati in pazienti con neoplasie maligne avanzate, in sepsi, in pazienti che ricevono regimi chemioterapici multipli o che sono sottoposti ad aferesi dopo la mobilizzazione delle PBPC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Splenomegalia e rottura splenica

Dopo l'uso di Neupogen Amgen sono stati segnalati casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucocitosi e trombocitopenia

Dopo l'uso di Neupogen Amgen sono stati riportati casi di leucocitosi e trombocitopenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Crisi falcemiche

Dopo l'immissione sul mercato, sono state occasionalmente riportate crisi falcemiche in pazienti con tratto falciforme o anemia a cellule falciformi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vasculite cutanea

In pazienti trattati con Neupogen Amgen sono stati riportati casi di vasculite cutanea.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta

Casi occasionali di sindrome mielodisplastica [SMD] e leucemia mieloide acuta [LMA]) sono stati riportati in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dati degli studi clinici su bambini e adolescenti mostrano che la sicurezza e l'efficacia di Neupogen Amgen sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono una chemioterapia citotossica. Si presume che non esistano differenze legate all'età nella farmacocinetica di filgrastim. L'unico evento indesiderato riportato in modo costante è stato il dolore muscoloscheletrico, in misura non diversa dall'esperienza degli adulti.

Non ci sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l'uso di Neupogen Amgen nei bambini e negli adolescenti.

Altri gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nel complesso, non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell'efficacia nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto agli adulti più giovani (> 18 anni) che ricevono una chemioterapia citotossica. Anche l'esperienza clinica non mostra differenze di risposta tra pazienti più anziani e più giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'uso di Neupogen Amgen nei pazienti anziani per le altre indicazioni omologate di Neupogen.

Bambini e adolescenti con neutropenia cronica grave (NCG)

Casi di riduzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in bambini e adolescenti con neutropenia cronica grave che hanno ricevuto un trattamento cronico con Neupogen Amgen.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti di una posologia eccessiva di Neupogen Amgen non sono ancora noti. I pazienti con neutropenia cronica grave che assumono dosi superiori a 14,5 milioni di unità (145 µg) per chilogrammo di peso corporeo al giorno non hanno mostrato sintomi di malattia. Nei pazienti che ricevono una chemioterapia citotossica seguita da trapianto di midollo osseo, dosi fino a 7,0 milioni di unità (70 µg) per chilogrammo di peso corporeo hanno dimostrato di essere ben tollerate.

In caso di posologia eccessiva, l'interruzione di Neupogen Amgen provoca solitamente un dimezzamento della conta dei neutrofili entro 1-2 giorni e la normalizzazione dei valori entro 1-7 giorni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L03AA02

Meccanismo d'azione

Filgrastim è una proteina altamente purificata e non glicosilata di 175 aminoacidi e si ottiene da batteri E. coli nel cui genoma è stato inserito biotecnologicamente il gene per il fattore stimolante le colonie di granulociti umani.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani è una glicoproteina che controlla la formazione dei granulociti neutrofili funzionali e il loro rilascio da parte del midollo osseo.

Farmacodinamica

Il G-CSF in Neupogen Amgen porta a un aumento significativo del numero di granulociti neutrofili nel sangue entro 24 ore dalla somministrazione, accompagnato da un leggero aumento della conta dei monociti. In alcuni pazienti con grave neutropenia cronica, Neupogen Amgen può inoltre aumentare leggermente la conta dei granulociti eosinofili e basofili circolanti fino a valori normali. Alcuni di questi pazienti presentano già eosinofilia o basofilia prima di iniziare la terapia. Questo aumento dei livelli di neutrofili nel sangue è dose-dipendente nell'intervallo posologico raccomandato. Come è stato dimostrato negli studi clinici, i neutrofili prodotti dal corpo umano in risposta al trattamento con Neupogen Amgen presentano una normale o aumentata capacità di fagocitosi e produzione di superossido.

L'uso di Neupogen Amgen da solo o dopo la chemioterapia mobilita il rilascio di cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico. Queste cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC, Peripheral Blood Progenitor Cells) possono essere isolate e infuse dopo una terapia citotossica aplastizzante al posto o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. Le PBPC possono anche essere infuse come terapia di supporto dopo una (forte) terapia citotossica mielosoppressiva. L'infusione di PBPC accelera il recupero ematopoietico e riduce la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

Nei donatori sani, una dose di 10 µg per chilogrammo di peso corporeo al giorno somministrata per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi porta a ottenere cellule CD34⁺ ≥4 × 10⁶ per chilogrammo di peso corporeo del ricevente dopo due leucoaferesi nella maggioranza dei donatori.

Dopo l'interruzione del trattamento con Neupogen Amgen, i livelli di neutrofili nel sangue scendono a circa la metà entro 1-2 giorni e ritornano a livelli normali dopo circa 1-7 giorni. La terapia con Neupogen Amgen determina una riduzione significativa dell'insorgenza, della gravità e della durata della neutropenia o della febbre neutropenica, che vengono frequentemente riscontrate dopo la somministrazione di chemioterapia citostatica o chemioterapia aplastizzante seguita da trapianto di midollo osseo. I pazienti trattati con Neupogen Amgen in aggiunta alla chemioterapia richiedono ospedalizzazioni meno frequenti e meno lunghe. Inoltre, richiedono meno dosi di antibiotici rispetto ai pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia senza trattamento aggiuntivo.

Il trattamento con Neupogen Amgen riduce la durata della neutropenia febbrile, l'impiego di antibiotici e l'ospedalizzazione dopo la chemioterapia di induzione nei pazienti con leucemia mieloide acuta. In queste condizioni, l'insorgenza di febbre e di infezioni documentate non si è ridotto. Nei pazienti con bassi valori leucocitari bassi dell'inizio della terapia a causa di riserve midollari ridotte (ad es. dopo una radioterapia estesa e/o cicli ripetuti di chemioterapia), l'effetto del G-CSF non è ancora stato dimostrato. Per il momento, la terapia con G-CSF non può sostituire l'abituale adattamento della dose di agenti chemioterapici in questi pazienti.

Uno studio retrospettivo europeo ha esaminato l'uso di G-CSF dopo il trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta. Questo studio ha indicato che, con l'uso di G-CSF, c'è un aumento del rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (Graft-versus-Host Disease, GvHD), mortalità legata al trattamento (Treatment Related Mortality, TRM) e mortalità. In uno studio internazionale retrospettivo separato in pazienti con leucemia mieloide acuta e cronica, non è stato osservato alcun effetto su GvHD, TRM e mortalità. Una meta-analisi degli studi sul trapianto allogenico, che includeva i risultati di nove studi randomizzati prospettici, otto studi retrospettivi e uno studio caso-controllo, non ha mostrato alcun effetto sul rischio di GvHD acuta o cronica o sulla mortalità precoce legata al trattamento.

^a L'analisi comprendeva studi che includevano trapianti di midollo osseo durante questo periodo; alcuni studi hanno usato il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)

^b L'analisi ha incluso i pazienti che avevano ricevuto un trapianto di midollo osseo durante questo periodo di tempo

Il trattamento con Neupogen Amgen di bambini o adulti con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, neutropenia ciclica, neutropenia idiopatica) porta a un aumento della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico e una riduzione delle infezioni e delle conseguenze associate.

L'uso di Neupogen Amgen nei pazienti affetti da HIV mantiene la conta dei neutrofili nell'intervallo normale, consentendo la somministrazione di medicamenti antivirali e/o altri preparati mielosoppressivi alla posologia abituale. Non vi sono prove che suggeriscano una stimolazione della proliferazione del virus HIV nei pazienti affetti da HIV trattati con filgrastim.

Come osservato con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF mostra un effetto stimolante sulla crescita delle cellule endoteliali umane in vitro.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione sia sottocutanea che endovenosa di Neupogen Amgen, è stata osservata una relazione lineare tra la dose e la concentrazione sierica di filgrastim. Dopo la somministrazione singola di filgrastim a dosi che vanno da 1,7 a 69,0 µg/kg di peso corporeo (breve infusione e.v. di 30 minuti) sono state riscontrate concentrazioni picco nel siero fra 5 e 1.840 ng/ml. Dopo la somministrazione s.c. della dose raccomandata, sono state misurate concentrazioni sieriche fino a 118 ng/ml che sono rimaste al di sopra di 10 ng/ml per un periodo da 8 a 16 ore. Il volume di distribuzione determinato nel sangue era di circa 150 ml/kg.

Distribuzione

Nessuna indicazione.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Sia dopo la somministrazione s.c. che e.v., la clearance di filgrastim ha seguito una cinetica di primo ordine. La clearance corporea totale determinata era di 0,6 ml al minuto per kg. L'emivita media di eliminazione era di circa 3,5 ore.

L'infusione continua di Neupogen Amgen fino a 28 giorni in pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo ha portato a emivite comparabili senza segni di accumulo.

Il profilo farmacocinetico a una concentrazione di 0,96 mg/ml mostra una differenza trascurabile dovuta alla concentrazione rispetto alle concentrazioni inferiori di 0,6 mg/ml e 0,3 mg/ml. Questa differenza non ha alcun effetto sulla risposta farmacodinamica complessiva (misurata dalla risposta dei neutrofili).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e renale

In uno studio su 12 pazienti con vari stadi di funzionalità renale, sono stati osservati un aumento di C_max e di AUC e una diminuzione del volume di distribuzione e della clearance in soggetti con malattia renale in stadio terminale rispetto a soggetti sani e pazienti con insufficienza renale moderata. Poiché i profili medi dei valori di ANC erano simili tra i diversi stadi di funzionalità renale, compresa la malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun adeguamento della dose di Neupogen Amgen nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. I risultati di uno studio su 12 pazienti con funzionalità epatica compromessa mostrano che la farmacocinetica e la farmacodinamica di Neupogen Amgen sono simili nei soggetti con funzionalità epatica compromessa e nei soggetti sani. Pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Dati preclinici

L'espressione di recettori per il G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti) è stata rilevata in alcune cellule maligne. Non si può escludere la possibilità che filgrastim agisca come fattore di crescita in alcuni tipi di tumore.

Il potenziale cancerogeno di filgrastim non è stato studiato. Filgrastim non ha indotto mutazioni genetiche nei batteri né in presenza né in assenza di un sistema enzimatico di metabolizzazione del medicamento. Filgrastim non ha avuto alcun effetto osservabile sulla fertilità dei ratti maschi o femmine o sul decorso della gravidanza in questi animali a dosi fino a 500 mcg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Neupogen Amgen non deve essere diluito con soluzioni di cloruro di sodio. Per la compatibilità di Neupogen Amgen con la plastica dopo la diluizione per l'infusione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

I flaconcini e le siringhe preriempite di Neupogen Amgen sono esclusivamente monouso.

La soluzione residua e non utilizzata deve essere smaltita.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

L'esposizione accidentale di Neupogen Amgen a temperature inferiori al punto di congelamento non ha effetti sfavorevoli sulla stabilità del preparato.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2 °C – 8 °C. Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non è possibile utilizzarlo immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore. A meno che la diluizione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate, non conservare a una temperatura di 2 °C – 8 °C per più di 24 ore.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni per la diluizione di Neupogen Amgen per l'infusione

Neupogen Amgen può essere diluito con una soluzione glucosata al 5% per iniezione, se necessario. Dalla soluzione diluita, il filgrastim può essere adsorbito su vetro o plastica. Tuttavia, dopo un'adeguata diluizione per l'infusione, la soluzione è compatibile con il vetro e con le materie plastiche, quali il cloruro di polivinile, il polipropilene e i copolimeri di polietilene e polipropilene. Se la concentrazione di filgrastim dopo la diluizione è inferiore a 1,5 milioni di unità (15 µg) per millilitro di soluzione per infusione, occorre aggiungere albumina umana (concentrazione finale di albumina di 2 mg/ml di soluzione per infusione).

Esempio di diluizione: Se il volume previsto della soluzione diluita è di 20 ml ma il contenuto di filgrastim è inferiore a 30 milioni di unità (300 µg), si devono aggiungere 0,2 ml di soluzione di albumina umana al 20%.

Neupogen Amgen non deve tuttavia mai essere diluito a una concentrazione di 0,2 milioni di unità (2 µg) per ml di soluzione per infusione.

Neupogen Amgen non contiene conservanti. A causa del potenziale rischio di contaminazione microbica, i flaconcini e le siringhe preriempite di Neupogen Amgen sono esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative nazionali.

Numero dell'omologazione

51035 (Swissmedic)

Confezioni

Neupogen Amgen 30:

Flaconcini da 1,0 ml di soluzione per iniezione: 5 [A]

Siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione per iniezione: 5 [A]

Neupogen Amgen 48:

Siringhe preriempite con 0,5 ml di soluzione per iniezione: 5 [A]

Titolare dell’omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch

Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Gennaio 2026

Versione 060126