Epiduo^® Forte Gel

Composizione

Principi attivi

Adapalene, benzoile perossido.

Sostanze ausiliarie

Copolimero di acrilammide - sodio acrilodimetiltaurato, isoesadecano, polisorbato 80, sorbitan monooleato, sodio docusato, sodio edetato, glicerolo (E422), polossamero 124, glicole propilenico (E1520) (40 mg/g), acqua purificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Epiduo Forte è un gel opaco di colore da bianco a giallastro pallido per applicazione cutanea. 1 g di gel contiene 3 mg di adapalene (0,3% p/p) e 25 mg di benzoile perossido (2,5% p/p).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento topico dell'acne vulgaris papulo pustulare moderata quando sono presenti comedoni, numerose papule e pustole e occasionalmente noduli (vedere la rubrica "Posologia/impiego" e "Proprietà/Effetti").

Posologia/impiego

Epiduo Forte si applica una volta al giorno, la sera, sulla pelle asciutta e pulita su tutte le zone del viso e del tronco colpite dall'acne. Si applica in uno strato sottile con la punta delle dita, evitando il contatto con gli occhi e le labbra (vedere anche la sezione "Avvertenze e misure precauzionali").

I pazienti devono essere avvisati di lavare le mani dopo l'applicazione. I prodotti cosmetici possono essere applicati dopo che il medicamento è stato assorbito.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere determinata dal medico in base allo stato clinico. I primi segni di miglioramento clinico si osservano di solito dopo 1-4 settimane di trattamento. Se non si osserva un miglioramento dopo 4-8 settimane di trattamento, i benefici del trattamento devono essere rivalutati.

La sicurezza e l'efficacia di Epiduo Forte sono state dimostrate in pazienti con acne vulgaris papulo pustulare moderata e grave, mentre il dosaggio inferiore (Epiduo Gel) è utilizzato in pazienti con acne moderata (vedere la sezione "Proprietà ed effetti"). I medici possono scegliere tra le due concentrazioni in base alla condizione clinica e alla gravità dell'acne del paziente.

Pazienti con disturbi della funzione epatica

Epiduo Forte non è stato studiato in pazienti con epatopatie.

Pazienti con disturbi della funzione renale

Epiduo Forte non è stato studiato in pazienti con nefropatie.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Epiduo Forte non sono state studiate in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state dimostrate.

Pazienti con acne nodulo-cistica

La sicurezza e l'efficacia di Epiduo Forte non sono state studiate in pazienti con l'acne nodulo-cistica profonda. L'uso di Epiduo Forte in questi pazienti non è raccomandato come monoterapia.

Controindicazioni

Ipersensibilità verso il principio attivo o una delle sostanze ausiliarie del preparato.

Gravidanza.

Impiego in donne che stanno pianificando una gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Epiduo Forte non deve essere applicato su cute danneggiata (tagli, abrasioni, eritemi) o eczematosa.

In caso di reazioni irritative, consigliare al paziente, dopo aver consultato il medico curante, di utilizzare una crema idratante non comedogena e di applicare Epiduo Forte meno frequentemente (ad esempio ogni due giorni), oppure di interrompere temporaneamente o sospendere definitivamente la terapia.

Epiduo Forte non deve entrare in contatto con gli occhi, la bocca, il naso o altre membrane mucose. In caso di contatto accidentale con gli occhi, sciacquare immediatamente gli occhi con acqua tiepida.

Se si verifica una reazione allergica a uno degli ingredienti, il trattamento con Epiduo Forte deve essere interrotto.

Evitare l'eccessiva esposizione alla luce solare o ai raggi UV.

Questo medicamento contiene 40 mg/g di glicole propilenico (E1520) che può causare irritazione cutanea.

Evitare il contatto di Epiduo Forte con materiali colorati, inclusi capelli o tessuti colorati, poiché potrebbe decolorarli o scolorirli.

Epiduo Forte non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile, a meno che non si utilizzi anche un metodo contraccettivo adeguato (vedere la sezione "Gravidanza e allattamento").

L'efficacia e la sicurezza di Epiduo Forte in pazienti con grave acne nodulare o acne nodulo-cistica profonda non sono state studiate. Poiché i pazienti con grave acne nodulare/nodulo-cistica presentano un aumentato rischio di cicatrici permanenti a causa delle lesioni acneiche, l'uso di Epiduo Forte in questi pazienti non è consigliato a fronte del rischio di una risposta terapeutica insufficiente.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Epiduo Forte.

L'esperienza acquisita con adapalene e benzoile perossido e non interagisce con altri medicamenti che potrebbero essere usati per via cutanea e contemporaneamente a Epiduo Forte. Tuttavia, altri retinoidi, benzoile perossido o altri medicamenti con effetti simili non dovrebbero essere usati simultaneamente. Si consiglia cautela quando si utilizzano cosmetici con proprietà desquamative, irritative o disidratanti, in quanto con Epiduo Forte possono causare un'ulteriore irritazione.

È possibile un (limitato) assorbimento di adapalene attraverso la cute umana (vedere anche la rubrica "Farmacocinetica"). Non sono state studiate interazioni con farmaci sistemici.

La penetrazione percutanea del benzoile perossido nella pelle è minima e la sostanza viene completamente metabolizzata in acido benzoico, che a sua volta viene rapidamente eliminato. Il verificarsi di un'interazione dell'acido benzoico con farmaci sistemici è quindi improbabile.

Gravidanza, allattamento

L'uso orale dei retinoidi causa malformazioni congenite. Quando vengono utilizzati come prescritto, si presume che i retinoidi somministrati per via topica comportino generalmente una bassa esposizione sistemica dovuta al minimo assorbimento dermico. Tuttavia, vi possono essere fattori individuali (ad es. barriera cutanea lesionata, uso eccessivo) che possono contribuire a una maggiore esposizione sistemica.

Gravidanza

Epiduo Forte è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.

I dati relativi all'uso di adapalene in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.

Studi sugli animali hanno mostrato dopo somministrazione orale una tossicità riproduttiva (vedere la rubrica "Dati preclinici").

L'esperienza clinica con l'uso di adapalene e benzoile perossido topici è limitata. Poiché è possibile un passaggio cutaneo di adapalene, Epiduo Forte non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano contemporaneamente metodi contraccettivi.

In caso di gravidanza inattesa, interrompere immediatamente il trattamento.

Allattamento

Non sono stati effettuati studi sull'applicazione cutanea di Epiduo Forte (adapalene/benzoile perossido) per quanto riguarda il passaggio nel latte umano o animale.

Dati farmacocinetici nei ratti hanno dimostrato l'escrezione di adapalene nel latte materno quando somministrato per via orale o endovenosa.

Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Pertanto Epiduo Forte non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità umana con Epiduo Forte. Tuttavia, studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti dell'adapalene o del benzoile perossido sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti di Epiduo Forte Gel sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati associati al trattamento con Epiduo Forte sono soprattutto reazioni da lievi a moderate nel sito di applicazione, quali irritazioni cutanee principalmente descritte come croste, secchezza, eritema e bruciore/prurito.

Si raccomanda di usare una crema idratante, di ridurre temporaneamente la frequenza di applicazione a giorni alterni o di smettere completamente fino a quando l'applicazione giornaliera non può essere ripresa.

Le reazioni di solito si verificano nei primi giorni di trattamento e diminuiscono gradualmente in seguito.

Sintesi degli eventi indesiderati

Di seguito sono elencati gli eventi indesiderati per classe di organo e frequenza che si sono verificati in associazione con Epiduo Forte nello studio di fase 3 controllato con veicolo. Per quanto riguarda la frequenza, vengono utilizzate le seguenti convenzioni:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1000), molto raro (<1/10’000), non nota (dati di sorveglianza post-marketing riportati dall'introduzione di Epiduo con 0,1 mg/g di adapalene, da una popolazione di dimensioni sconosciute). All'interno di ogni gruppo di frequenze, gli effetti collaterali sono elencati in base alla gravità decrescente.

Patologie dell'occhio

Non comuni: arrossamento della palpebra

Non nota: edema della palpebra

Patologie del sistema nervoso

Non comuni: parestesia (formicolio nel sito di applicazione)

Patologie delle vie respiratorie, del torace e del mediastino

Non nota: costrizione alla gola, dispnea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: dermatite atopica, eczema, sensazione di bruciore, irritazione cutanea, eritema, esfoliazione cutanea

Non comuni: secchezza cutanea, prurito, eruzione

Non nota: dermatite allergica da contatto, gonfiore del viso, dolore cutaneo (sensazioni di bruciore), bolle (vescicole), decolorazione della cute, orticaria, ustioni nel sito di applicazione.

La maggior parte dei casi di ustioni sul sito di applicazione sono stati di natura superficiale, ma ci sono stati anche casi di ustioni di secondo grado o reazioni di ustioni più gravi.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica

Gli effetti indesiderati cutanei sono stati osservati con maggiore frequenza con Epiduo Forte rispetto a Epiduo e un gel veicolo. Nello studio pivotale (vedere la rubrica "Proprietà/Effetti"), il 9,2% dei pazienti trattati con Epiduo Forte e il 3,7% di quelli trattati con Epiduo hanno sperimentato effetti indesiderati a livello cutaneo, e il 2,9% nel gruppo veicolo.

Oltre a quanto sopra, altri effetti indesiderati sono stati riportati con Epiduo con 1 mg/g di adapalene:

Studi clinici:

Altri effetti indesiderati

Sulla base dei dati non è possibile escludere l'insorgenza di dermatite allergica da contatto. I pazienti con alterazioni cutanee persistenti con sospetti di un'allergia da contatto devono ricevere una spiegazione adeguata (vedere anche la rubrica "Avvertenze e misure precauzionali").

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Epiduo Forte è destinato esclusivamente all'applicazione cutanea una volta al giorno.

In caso di ingestione accidentale, devono essere adottate le misure appropriate di trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D10AD53

Meccanismo d'azione

Epiduo Forte contiene una combinazione di due principi attivi con meccanismi d'azione diversi e complementari.

-Adapalene: l'adapalene è un derivato dell'acido naftoico chimicamente stabile con attività simile ai retinoidi. Studi di profilo biochimico e farmacologico hanno dimostrato che l'adapalene influenza i meccanismi patologici dell'acne vulgaris: è un potente modulatore della differenziazione cellulare e della formazione di cheratina, oltre ad avere proprietà antinfiammatorie. Il meccanismo d'azione si basa sul legame dell'adapalene ai recettori nucleari specifici dei retinoidi. Le prove attualmente disponibili suggeriscono che l'adapalene somministrato per via topica normalizza la differenziazione delle cellule epiteliali follicolari, portando a una ridotta formazione di microcomedoni. In studi in vitro, adapalene inibisce la migrazione chemiotattica (direzionale) e chemocinetica (non direzionale) indotta dei leucociti polimorfonucleati umani; inibisce anche la conversione chimica dell'acido arachidonico in mediatori dell'infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato l'inibizione dei fattori AP-1 e l'inibizione dell'espressione del recettore Toll-like (TLR-) 2. Questo profilo suggerisce che la componente infiammatoria cellulo-mediata dell'acne è ridotta dall'adapalene.

-Benzoile perossido: il benzoile perossido ha dimostrato di avere un'attività antimicrobica ad ampio spettro, in particolare contro il Cutibacterium acnes, che si accumula in modo anomalo nei follicoli colpiti dall'acne. Il benzoile perossido esplica un effetto battericida riconducibile a diversi meccanismi, tra cui l'ossidazione dei lipidi di membrana e/o l'effetto tossico diretto dei radicali benzoilossilici e fenilici, dal momento che probabilmente si tratta di sostanze dannose per il DNA. Il benzoile perossido ha anche un'attività esfoliante e cheratolitica.

Farmacodinamica

Vedere la rubrica "Meccanismo d'azione".

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di Epiduo Forte per il trattamento dell'acne vulgaris è stata dimostrata in uno studio multicentrico controllato di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, attivo e con placebo (base gel) in 503 pazienti con acne. In questo studio, 217 pazienti sono stati trattati con Epiduo Forte, 217 pazienti con gel con adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% e 69 pazienti con gel veicolo.

I criteri di efficacia erano:

-Il tasso di successo è stato definito come la percentuale di pazienti che sono stati valutati come "Clear" o "Almost Clear" alla settimana 12 con almeno un miglioramento di due gradi nel livello di IGA (Investigator's Global Assessment). Il livello IGA "Clear" corrisponde a una cute normale senza lesioni di carattere infiammatorio o non infiammatorio. Il livello IGA "Almost Clear" corrisponde a una cute con pochi comedoni sparsi e qualche piccola papula.

-Diminuzione delle lesioni infiammatorie rispetto al basale

-Diminuzione delle lesioni non infiammatorie rispetto al basale

Il 50% dei pazienti partecipanti aveva un'acne "moderata" (IGA=3) al basale e il 50% aveva un'acne "grave" (IGA=4). Sono stati ammessi fino a due noduli nell'intera popolazione. I pazienti presentavano una media di 98 lesioni (range 51-226), con un numero medio di lesioni infiammatorie di 38 (range: 20-99) e di lesioni non infiammatorie 60 (range: 30-149). L'età media dei pazienti era di 19,6 anni (range: 12-57 anni), con 273 (54,3%) pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni. Ha partecipato allo studio un numero simile di soggetti di sesso maschile (47,7%) e femminile (52,3%).

In questo studio pivotale, il 55,2% dei pazienti con acne grave presentava anche lesioni sul tronco. I pazienti hanno eseguito il trattamento sul viso e altre aree affette da acne sul tronco una volta al giorno, la sera.

Le analisi statistiche sono state eseguite per confrontare e interpretare i risultati dello studio in modo graduale:

-Epiduo Forte rispetto a gel base in tutti i pazienti con acne da moderata a grave (IGA=3 e IGA=4).

-Epiduo Forte rispetto a gel base nel sottogruppo di pazienti con acne grave (IGA=4).

La Tabella 1 mostra i risultati di Epiduo Forte per tutti i pazienti con acne moderata e grave.

La superiorità di Epiduo Forte rispetto al gel base è stata dimostrata nella popolazione complessiva dello studio con acne moderata e grave (IGA=3 e IGA=4) alla settimana 12 con un tasso di successo (33,7% vs. 11.0%, p<0,001) e con una riduzione del numero di lesioni infiammatorie (27,8% vs. 13,2%, p<0,001) e non infiammatorie (40,5% vs. 19,7%, p<0,001).

Tabella 1: Efficacia clinica in tutta la popolazione: pazienti con acne vulgaris moderata e grave alla settimana 12 (IGA=3 e IGA=4, MI, popolazione ITT).

MI=Multiple imputation; ITT=Intent-to-treat

a)Questo studio non ha confrontato l'efficacia di Epiduo Forte rispetto all'adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% a dosaggio inferiore o dell'adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% rispetto al gel base

b)p<0,001 rispetto al basale

I risultati delle analisi primarie di efficacia nei pazienti con acne grave sono mostrati nella tabella 2.

La superiorità di Epiduo Forte rispetto al gel base è stata dimostrata nei pazienti con acne grave (IGA=4) alla settimana 12 con un tasso di successo (31,9% vs. 11,8%, p=0,029) e riduzioni del numero di lesioni infiammatorie (37,3% vs. 14,32%, p<0,001) e non infiammatorie (46,3% vs. 17,8%, p<0,001).

Tabella 2: Efficacia clinica in pazienti con acne vulgaris grave (IGA=4, MI, popolazione ITT)

MI=Multiple imputation; ITT=Intent-to-treat

a)p=0,029 rispetto al basale

b)p<0,001 rispetto al basale

Il gel adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% è stato incluso come terapia di riferimento in questo studio. Tuttavia, non è stato inteso per confrontare statisticamente l'efficacia di Epiduo Forte rispetto al livello di dose inferiore o alla terapia di riferimento rispetto al controllo di base. Nei pazienti con acne moderata (stadio IGA 3), Epiduo Forte non ha mostrato alcun beneficio in termini di efficacia rispetto alla terapia di riferimento. Nell'analisi dei pazienti con acne grave (stadio IGA 4), Epiduo Forte ha mostrato una maggiore efficacia rispetto al gel base con una differenza di trattamento del 20,1% (31,9% vs. 11,8%, 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029%), dove rispetto alla terapia di riferimento non ha mostrato questo (la differenza di trattamento rispetto alla base è 8,8%).

L'effetto di Epiduo Forte Gel sulle lesioni dell'acne giudicate dagli esaminatori come cicatrici è stato approfondito nello studio OSCAR. Si trattava di uno studio multicentrico, randomizzato, in cieco, con gel di base (controllato con veicolo) che utilizzava un confronto intra-personale (lato destro del viso vs lato sinistro del viso). Sono stati studiati soggetti di sesso maschile di età compresa tra i 18 e i 35 anni (n=67) con acne vulgaris sul viso moderata e grave con un numero medio mediano di 40 lesioni acneiche (18 lesioni di carattere infiammatorio, 22 lesioni di carattere non infiammatorio) su ciascun lato. La grande maggioranza dei soggetti aveva una gravità dell'acne generalmente moderata (93%). Entrambi i lati del viso erano ben bilanciati in termini di lesioni acneiche, con la gravità delle lesioni acneiche su ogni lato, con la maggior parte delle lesioni tra 2-4 mm di dimensione. La maggior parte dei soggetti aveva una gravità generalmente lieve (63%) delle lesioni e circa il 30% aveva una gravità moderata. Tutti i soggetti idonei secondo i criteri di inclusione sono stati randomizzati a ricevere Epiduo Forte una volta al giorno la sera su un lato del viso e il veicolo sull'altro per 24 settimane. L'endpoint primario di efficacia era il numero di lesioni giudicate dagli esaminatori come cicatrici acneiche atrofiche per ciascuna metà del viso dopo la settimana 24.

·L'analisi dell'endpoint primario ha mostrato che la terapia farmacologica ha ridotto il numero totale di lesioni giudicate dagli esaminatori come cicatrici atrofiche dell'acne:

Farmacocinetica

Assorbimento

Uno studio farmacocinetico di Epiduo Forte Gel è stato condotto in 26 pazienti adulti e adolescenti (da 12 a 33 anni) con acne vulgaris grave. Per 4 settimane, i pazienti sono stati trattati una volta al giorno con una media di 2,3 g/giorno (range 1,6-3,1 g/giorno) di Epiduo Forte Gel applicato in uno strato sottile su viso, spalle, torace e parte superiore della schiena. Dopo 4 settimane di trattamento, 16 pazienti (62%) avevano concentrazioni plasmatiche quantificabili di adapalene sopra il livello di quantificazione (LoQ di 0,1 ng/ml) con una C_max media di 0,16 ± 0,08 ng/ml e una AUC_0-24h media di 2,49 ± 1,21 ng.h/ml. I più alti valori di C_max e AUC_0-24h misurati erano rispettivamente 0,35 ng/ml e 6,41 ng.h/ml.

Gli studi di farmacocinetica condotti sia con Epiduo che con Epiduo Forte hanno dimostrato che l'assorbimento transdermico dell'adapalene è difficilmente influenzato dal benzoile perossido.

La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa; dopo l'applicazione sulla pelle, viene completamente convertito in acido benzoico, che viene poi rapidamente eliminato.

Distribuzione

Non pertinente.

Metabolismo

Non pertinente.

Eliminazione

Non pertinente.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, fototossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano. Gli studi sugli animali condotti con Epiduo nei ratti, nei cani e nei maiali nani includono l'indagine della tolleranza locale e della tossicità dermica a dosi ripetute fino a 13 settimane. Non è stata osservata alcuna interazione tossicologica tra i due principi attivi. Le reazioni rilevanti hanno riguardato l'irritazione locale e un forte potenziale sensibilizzante con la combinazione fissa. L'adapalene e il benzoile perossido da soli, così come in combinazione, hanno indotto reazioni allergiche in modelli animali. La presenza del 2,5% di benzoile perossido nelle formulazioni di gel testate contenenti lo 0,1% di adapalene non ha avuto alcun effetto sulla distribuzione locale e sulla cinetica dell'adapalene, né in vitro né in vivo.

L'esposizione sistemica all'adapalene dopo l'applicazione cutanea ripetuta della combinazione fissa è molto bassa negli animali, il che è coerente con i dati di farmacocinetica clinica.

Il benzoile perossido nella pelle viene rapidamente e completamente convertito in acido benzoico e dopo l’assorbimento viene escreto con le urine, con un'esposizione sistemica limitata.

Studi di tossicità riproduttiva di adapalene sono stati condotti su ratti e conigli con applicazione sia orale che dermica. Un effetto teratogeno è stato dimostrato a un'esposizione sistemica molto alta (dosi orali di 25 mg/kg/giorno). A esposizioni più basse (dose dermica di 6 mg/kg/giorno), sono stati osservati cambiamenti nel numero di costole o vertebre.

La tossicità riproduttiva dell’adapalene in rapporto alla fertilità è stata testata per via orale sui ratti. Non sono emersi effetti avversi sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità, sulla sopravvivenza della prole F1, sulla crescita e sullo sviluppo fino allo svezzamento, né sulla successiva capacità riproduttiva dopo il trattamento orale con adapalene in dosi fino a 20 mg/kg/giorno. Uno studio sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto sui ratti con un’esposizione dei gruppi al benzoile perossido in dosi orali fino a 1000 mg/kg/giorno (5 ml/kg) ha mostrato che il benzoile perossido in dosi fino a 500 mg/kg/giorno non ha provocato teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Epiduo Forte Gel è stabile per 3 mesi dopo l'apertura della confezione.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Smaltimento

Il medicamento inutilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti conformemente ai requisiti nazionali.

Numero dell’omologazione

58460 (Swissmedic).

Confezioni

Epiduo Forte è disponibile in contenitori multi-dose con sistema di pompaggio di gel da 45 g e 60 g [B]

Titolare dell’omologazione

Galderma SA, CH-6300 Zugo

Stato dell’informazione

Settembre 2024