Lantus^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Insulinum glarginum DCI ([Gly (A21), L-Arg (B31, B32)] humanum insulinum analogum, GT), 100 unità.

Sostanze ausiliarie

Glycerolum (85%), Zinci chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum concentratum, Metacresolum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

L'insulina glargine è un analogo dell'insulina prodotta con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando i ceppi K12 dell'Escherichia coli.

Il preparato contiene sodio, in una quantità totale massima di 0,17 mg per cartuccia da 3 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile: 1 ml contiene 3,64 mg di Insulinum glarginum corrisp. a 100 unità.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diabete mellito in pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età, laddove sia richiesta l'insulinoterapia.

Posologia/Impiego

Lantus è un analogo dell'insulina a effetto prolungato, senza picchi nel suo profilo d'azione. Deve essere somministrato una volta al giorno, a qualsiasi ora del giorno ma preferibilmente sempre alla stessa ora ogni giorno. Negli adolescenti e nei bambini a partire dai 2 anni di età è somministrato una volta al giorno, la sera.

Avvio della terapia con Lantus:

La posologia e i tempi di tutti gli antidiabetici, compresa l'insulina Lantus, nonché i livelli glicemici desiderati devono essere stabiliti e adattati in base alla risposta individuale. Poiché la glicemia non è sempre correlata ai dati farmacocinetici, deve essere controllata frequentemente per vari giorni all'inizio del trattamento.

Nello schema terapeutico insulina basale/insulina in bolo, in linea di massima il 40-60% della dose giornaliera viene somministrato sotto forma di insulina Lantus per rispondere al fabbisogno insulinico di base.

La dose iniziale di Lantus deve essere stabilita in base alle esigenze individuali, secondo i livelli di glicemia desiderati.

Passaggio a Lantus in sostituzione di altre insuline:

Quando si passa da un regime terapeutico a base di un'insulina ad azione intermedia o di un'insulina a lunga durata a un regime con Lantus, può essere necessario un cambiamento della dose di insulina basale e/o un aggiustamento del trattamento antiperglicemico concomitante (dose e tempi di somministrazione delle insuline ad azione rapida o degli analoghi dell'insulina ad azione rapida o posologia degli altri medicamenti antidiabetici).

Negli studi in cui i pazienti sono passati da un'insulina NPH somministrata due volte al giorno alla somministrazione di Lantus una volta al giorno prima di coricarsi, la posologia è stata ridotta del 20% circa in generale nella prima settimana di trattamento (dose giornaliera di Lantus in unità rispetto alla dose giornaliera totale di insulina NPH in unità internazionali), al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia.

Sulla base dei risultati di studi clinici (cfr. «Proprietà/effetti»), il passaggio da insulina glargine 300 unità/ml (Toujeo®) a Lantus (insulina glargine 100 unità/ml) può richiedere una riduzione della dose (riduzione del 20% circa) per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Successivamente, la dose essere adattata in base alla risposta del paziente.

Come avviene con altri analoghi dell'insulina, i pazienti trattati con dosi elevate di insulina, a causa della presenza di anticorpi anti-insulina umana possono mostrare un miglioramento della risposta all'insulina se sottoposti alla terapia con Lantus.

Si raccomanda di attuare controlli metabolici frequenti nel periodo di passaggio e nelle prime settimane successive (almeno 1 mese).

In seguito al miglioramento del controllo metabolico e al conseguente aumento della sensibilità all'insulina, potrebbe rendersi necessario un ulteriore aggiustamento della dose. L'aggiustamento della dose può essere necessario anche se, ad esempio, cambiano il peso del paziente, il suo stile di vita o l'orario di somministrazione dell'insulina o se si verificano altre circostanze che possono causare un aumento della tendenza all'ipoglicemia o all'iperglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione:

Lantus è per uso sottocutaneo; non deve essere somministrato per via endovenosa.

Le cartucce di Lantus sono indicate esclusivamente per iniezione sottocutanea con penna riutilizzabile (AllStar PRO o JuniorSTAR).

La penna preriempita Lantus SoloStar è indicata unicamente per iniezione sottocutanea.

La durata d'azione prolungata dell'insulina glargine dipende dalla sua iniezione nel tessuto sottocutaneo. La somministrazione per via endovenosa della dose che è di solito usata per via sottocutanea può provocare una grave ipoglicemia.

Non vi sono differenze clinicamente significative nel riassorbimento dell'insulina glargine dopo iniezione sottocutanea nella parete addominale, nella coscia o nel muscolo deltoide. Come per tutte le insuline è necessario ruotare la sede di iniezione ad ogni somministrazione nell'ambito della medesima regione di iniezione per ridurre o evitare rischi di lipodistrofia e di amiloidosi cutanea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Con Lantus SoloStar può essere iniettata una dose di insulina di massimo 80 unità, a incrementi di 1 unità.

Istruzioni posologiche speciali

Popolazione pediatrica

Nei bambini, l'efficacia e la sicurezza di Lantus sono state dimostrate solo quando viene somministrato la sera. A causa della limitata esperienza, non è stato possibile dimostrare l'efficacia e la sicurezza di Lantus nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

A causa della limitata esperienza, non è stato possibile dimostrare l'efficacia e la tolleranza di Lantus nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti con insufficienza epatica o pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie conformemente alla composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Le cartucce di Lantus devono essere utilizzate solo con le seguenti penne riutilizzabili:

·JuniorSTAR per la somministrazione di Lantus con incrementi di dose di 0,5 unità,

·AllStar PRO per la somministrazione di Lantus con incrementi di dose di 1 unità.

Le cartucce di Lantus non devono essere utilizzate con nessun'altra penna ricaricabile poiché l'accuratezza del dosaggio è stata stabilita solo con le penne elencate.

Lantus non è l'insulina di prima scelta nel trattamento della chetoacidosi diabetica. In tali casi, si raccomanda l'insulina ad azione rapida somministrata per via endovenosa.

Lantus non deve essere miscelato o diluito con nessun altro tipo di insulina. La miscelazione o la diluizione possono modificare il tempo/profilo d'azione e la miscelazione può provocare precipitazione.

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta il fabbisogno insulinico può diminuire a causa del ridotto metabolismo insulinico. Nei pazienti anziani il deterioramento progressivo della funzionalità renale può causare una diminuzione costante del fabbisogno insulinico.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, il fabbisogno insulinico può diminuire a causa della capacità ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.

In linea di massima, la terapia insulinica richiede che il paziente sia in grado di gestire la propria malattia diabetica in maniera indipendente, ovvero che sappia controllare i livelli di zucchero nel sangue, abbia appreso la corretta tecnica di iniezione e che adotti un comportamento idoneo in caso di episodi ipoglicemici o iperglicemici. I pazienti devono seguire una formazione per poter applicare le misure necessarie in maniera indipendente. Inoltre, è necessario spiegare ai pazienti il comportamento da adottare in situazioni eccezionali che possono verificarsi quando le dosi di insulina sono insufficienti, vengono saltate o risultano per errore troppo elevate, o ancora in caso di alimentazione insufficiente o di pasti saltati.

Prima di utilizzare SoloStar o una penna per insulina, è necessario leggere attentamente le istruzioni per l'uso della penna contenute nel foglietto illustrativo. Le preparazioni iniettabili devono essere manipolate secondo le indicazioni riportate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da una sola persona.

Il trattamento con insulina esige un'attenzione costante per quanto riguarda eventuali crisi iperglicemiche o ipoglicemiche. I pazienti e i loro familiari devono conoscere quali misure correttive adottare in caso di iperglicemia o ipoglicemia reale o presunta e quando è opportuno informare il medico.

Se il controllo glicemico è insufficiente o se il paziente mostra una tendenza a episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono valutare l'aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto, le sedi e le tecniche di iniezione, l'uso di SoloStar o della penna per insulina e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose.

Il passaggio a un altro preparato insulinico deve avvenire solo sotto stretto controllo medico e secondo precise istruzioni. Analogamente, il regime terapeutico deve essere modificato solo dopo averne discusso con il medico o secondo le sue istruzioni.

I pazienti devono ricevere istruzioni affinché ruotino costantemente le sedi di iniezione ad ogni somministrazione per ridurre il rischio di sviluppare una lipodistrofia o un'amiloidosi cutanea. Esiste un potenziale rischio di ritardo nell'assorbimento dell'insulina e di aggravamento del controllo della glicemia dopo iniezioni di insulina nelle sedi che presentano tali reazioni. È stato segnalato che un cambiamento improvviso della sede di iniezione in favore di una zona non interessata possa comportare l'insorgenza di ipoglicemia. Dopo aver cambiato la sede di iniezione, si raccomanda di sorvegliare la glicemia e di considerare un aggiustamento della dose dei medicamenti antidiabetici.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per cartuccia da 3 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ipoglicemia

Per i diabetici trattati con insulina, esiste normalmente un rischio di ipoglicemia lieve o grave che può ridurre l'attenzione, soprattutto in caso di guida di veicoli e impiego di macchine. L'aumento del rischio di ipoglicemia si verifica in particolare all'inizio del trattamento, quando si cambia medicamento, in caso di iniezioni di insulina o pasti irregolari, e in generale in caso di diabete non ben controllato o non equilibrato (grandi fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue). Il paziente deve essere informato di questo rischio aumentato di ipoglicemia.

Possibili cause di un evento ipoglicemico: saltare un pasto, vomito, diarrea, sforzo fisico inusuale, sovradosaggio di insulina, malattie endocrine quali insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, somministrazione concomitante di determinati altri medicamenti, cambiamento della sede di iniezione, miglioramento della sensibilità all'insulina (ad esempio dopo l'eliminazione dei fattori di stress).

Inoltre, i pazienti che hanno già avuto episodi di ipoglicemia grave hanno un rischio più elevato che gli stessi siano ricorrenti.

Per prevenire l'ipoglicemia, si raccomanda al paziente di portare sempre con sé una scorta di glucosio, zollette di zucchero o equivalente. Il paziente dovrebbe inoltre portare con sé la propria scheda diabetologica.

Il momento di insorgenza degli episodi di ipoglicemia dipende dal profilo di azione dell'insulina utilizzata e può quindi cambiare quando viene modificato il regime di trattamento.

Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio più frequente della glicemia nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica, ad esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o delle arterie carotidi (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell'ipoglicemia), così come in pazienti con retinopatia proliferativa, in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente all'ipoglicemia).

Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o diminuiti si deve considerare la possibilità che si siano verificati episodi ricorrenti non riconosciuti (specialmente notturni) di ipoglicemia.

I sintomi di un'ipoglicemia sono:

Segni neurovegetativi: sudorazione, sensazione di fame, tremito (cosiddetti sintomi neurovegetativi premonitori), pallore, palpitazioni, cefalee.

Segni di neuroglicopenia: difficoltà di concentrazione, modifica del comportamento (agitazione, nervosismo, aggressività, stato confusionale, ecc.), disturbi della coscienza, della coordinazione, della vista e dell'eloquio. Questi sintomi possono comprendere anche capogiri, sonnolenza e persino perdita di conoscenza. L'ipoglicemia può anche causare crisi epilettiche o manifestarsi come ictus cerebrale, ad esempio accompagnato da emiparesi (di solito transitoria), afasia e segno di Babinski positivo.

Segni premonitori ridotti/modificati: i segni premonitori dell'ipoglicemia possono essere alterati e i sintomi neurovegetativi che li accompagnano possono essere percepiti in modo attenuato o ritardato, soprattutto in presenza di bassi livelli glicemici (ad es. trattamento secondo il principio del bolo basale con iniezioni ripetute), ma anche nel diabete di lunga durata (eventualmente accompagnato da polineuropatia) in pazienti anziani o quando si cambia l'insulina. Questo fenomeno è stato osservato anche da alcuni pazienti durante il passaggio dall'insulina animale a quella umana, ma talvolta anche durante altri cambiamenti di medicamento.

I betabloccanti possono rendere meno evidenti o mascherare i comuni sintomi di ipoglicemia.

Informare quindi il paziente diabetico trattato con insulina e le persone a lui vicine che l'ipoglicemia può insorgere anche improvvisamente e inizialmente attraverso segni di neuroglicopenia quali disturbi della concentrazione, agitazione, disturbi del comportamento e della coscienza, da cui deriva appunto il rischio di dimenticarsi di assumere dello zucchero in tempo.

Il consumo di alcol può aumentare il rischio di ipoglicemia (inibizione della gluconeogenesi epatica). Si deve tuttavia tener conto del fatto che il contenuto di carboidrati delle bevande alcoliche può comportare anche un aumento della glicemia.

Trattamento dell'ipoglicemia: cfr. «Posologia eccessiva».

Dopo ogni crisi ipoglicemica grave, il diabete deve essere riequilibrato. Pertanto, si deve raccomandare al paziente di informare quanto prima il medico di ogni episodio di ipoglicemia grave.

Iperglicemia

Un aumento della glicemia, un'iperglicemia, una chetoacidosi e stati iperosmolari possono verificarsi, ad esempio, se la dose di insulina è troppo bassa in relazione all'assunzione di carboidrati, se l'effetto dell'insulina è diminuito (ad es. a causa di cattive condizioni di conservazione), se l'esercizio fisico è stato ridotto, se la sensibilità all'insulina è diminuita a causa di stress emotivo o fisico (ad es. a seguito di traumi, interventi chirurgici, infezioni febbrili o altre malattie) o se vengono somministrati contemporaneamente medicamenti ad azione iperglicemizzante (cfr. «Interazioni»).

I segni e i sintomi di uno squilibrio metabolico iperglicemico sono: sete, poliuria, glicosuria, acetonuria, stanchezza, cute secca, eritema facciale, anoressia, ipotensione e tachicardia. Anche la chetoacidosi dovrebbe essere sempre presa in considerazione, soprattutto se si verificano sintomi come vomito, dolori addominali, respirazione rapida e profonda, sonnolenza o coma. L'iperglicemia grave o la chetoacidosi possono diventare potenzialmente fatali. A seconda della disponibilità di insulina, la chetoacidosi può svilupparsi in poche ore o giorni. Non appena vengono identificati i potenziali segni e sintomi di iperglicemia o chetoacidosi, è necessario misurare la glicemia e l'acetonuria e, se necessario, iniziare immediatamente il trattamento.

L'uso di marijuana può ridurre la tolleranza al glucosio. (Altre sostanze illegali non sono state studiate; per altre interazioni vedere la rubrica «Interazioni»).

Malattia concomitante

Le malattie concomitanti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato. In molti casi è consigliabile eseguire analisi delle urine per i chetoni e spesso è necessario aggiustare la dose di insulina. Spesso, il fabbisogno insulinico aumenta.

I pazienti con diabete di tipo 1 devono mantenere un apporto regolare di carboidrati, seppure in piccole quantità, anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare oppure vomitano, ecc. Non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina.

Anticorpi anti-insulina

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina, al fine di contrastare la tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

Interazioni

1.Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che ne migliorano l'efficacia (aumentando la sensibilità all'insulina), ne stimolano la secrezione, inibiscono la gluconeogenesi epatica o alterano l'assorbimento intestinale del glucosio. A fronte di una dose di insulina invariata, vi è quindi un aumento del rischio di ipoglicemia in caso di assunzione concomitante di:
medicamenti antidiabetici orali, alcol, ACE-inibitori (ad es. captopril ed enalapril), antiaritmici come il disopiramide, alfa bloccanti e clonidina, inibitori della ricaptazione della serotonina, fenfluramina, IMAO, antidepressivi triciclici, salicilati e (raramente) altri FANS, fibrati, tetracicline, pentamidina (ipoglicemia, talvolta seguita da iperglicemia), antimalarici (chinino, clorochina, meflochina), sulfonamidi (ad es. cotrimoxazolo), cimetidina e ranitidina.

2.Il fabbisogno di insulina può aumentare quando si utilizzano le seguenti sostanze o gruppi di sostanze:
contraccettivi orali e altri composti estrogenici o progestinici, corticosteroidi e ACTH, ormone della crescita (somatotropina), danazolo, ormoni tiroidei, simpaticomimetici (soprattutto i β₂ agonisti come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche alcuni simpaticomimetici α-selettivi e non selettivi come l'epinefrina), diazossido, acido nicotinico e suoi derivati, clorpromazina (soprattutto in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina, diuretici (ad es. diuretici tiazidici, indapamide e furosemide), sostanze antiretrovirali, sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), antipsicotici atipici (clozapina e olanzapina).

3.L'efficacia dell'insulina può essere aumentata o diminuita, a seconda della dose, quando si utilizzano le seguenti sostanze:
derivati dell'octreotide, derivati salicilati, sali di litio (raramente).
I betabloccanti possono potenziare l'insulino--resistenza ma possono anche, in alcuni casi, causare ipoglicemia. Inoltre, c'è il rischio che i sintomi comuni dell'ipoglicemia possano essere ridotti o mascherati.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Le pazienti diabetiche devono informare il loro medico in caso di gravidanza accertata o se intendono pianificarla.

Non esistono dati provenienti da studi clinici controllati sull'uso dell'insulina glargine in donne in gravidanza. In fase di sorveglianza post-marketing, gli studi condotti su un numero moderatamente elevato di donne in gravidanza che assumevano Lantus (più di 1000 gravidanze) indica che l'insulina glargine non causa effetti avversi specifici sulla gravidanza né sulla salute del feto o del neonato. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. L'uso di Lantus durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gestazione, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (cfr. «Dati preclinici»).

È essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gestazionale mantengano un buon controllo metabolico durante tutto il corso della gravidanza, per prevenire esiti avversi associati a iperglicemia.

Primo trimestre

Il fabbisogno di insulina può diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre.

Parto

Immediatamente dopo il parto, il fabbisogno di insulina diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia è quindi essenziale in questo gruppo di pazienti.

Allattamento

Nelle donne che allattano al seno, inoltre, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio insulinico e della dieta. Non è noto se l'insulina glargine sia escreta nel latte materno. Non si prevedono effetti metabolici dell'ingestione di insulina glargine nel neonato/bambino allattato dato che l'insulina glargine, come qualunque peptide, viene scissa in singoli aminoacidi nel tratto gastrointestinale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono risultare compromesse in seguito a ipoglicemia o iperglicemia oppure, ad esempio, come conseguenza di un'alterazione visiva. Ciò potrebbe costituire un rischio in situazioni in cui le suddette capacità risultino di particolare importanza (ad esempio nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine).

È opportuno consigliare ai pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l'ipoglicemia mentre guidano, in particolare a coloro nei quali risulta ridotta o del tutto assente la percezione dei segni premonitori dell'insorgenza di uno stato ipoglicemico o che sono soggetti a frequenti episodi ipoglicemici.

In tali circostanze, si dovrebbe valutare la capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine.

Effetti indesiderati

Sono stati riportati errori terapeutici in cui altre insuline, in particolare insuline ad azione rapida, sono state accidentalmente somministrate al posto dell'insulina glargine.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche.

Le reazioni di ipersensibilità all'insulina di tipo immediato sono rare. Le reazioni allergiche all'insulina (compresa l'insulina glargine) o alle sostanze ausiliarie possono essere associate, ad esempio, a reazioni cutanee generalizzate, angioedema di Quincke, broncospasmo, ipotensione o shock e possono rappresentare una minaccia per la vita.

La somministrazione di insulina può determinare la formazione di anticorpi anti-insulina. Negli studi clinici, la frequenza degli anticorpi che provocano una reazione crociata con l'insulina umana e l'insulina glargine è stata identica nei gruppi trattati con insulina NPH e con insulina glargine. In rari casi, la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina, al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia.

L'ipoglicemia, una reazione avversa comune o molto comune con qualsiasi terapia insulinica, può verificarsi se le dosi di insulina sono superiori al fabbisogno. Episodi di ipoglicemia grave, soprattutto se ripetuti, possono portare a danni neurologici. Gli episodi di ipoglicemia prolungata o severa possono essere fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: disgeusia.

Patologie dell'occhio

Raro: compromissione della visione.

Una variazione marcata del controllo glicemico può causare una compromissione transitoria della vista, dovuta a una temporanea alterazione della imbibizione e dell'indice di rifrazione del cristallino. Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica. Nei pazienti affetti da retinopatia proliferativa, in particolare in quelli non trattati con la fotocoagulazione, episodi ipoglicemici gravi possono causare amaurosi transitoria.

Retinopatia

L'intensificazione della terapia insulinica e/o il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica. Nei pazienti affetti da retinopatia proliferativa, in particolare in quelli non trattati con la fotocoagulazione, episodi ipoglicemici gravi possono causare amaurosi transitoria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Come in tutte le terapie insuliniche, può verificarsi lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione, con conseguente ritardo dell'assorbimento locale dell'insulina. Negli studi clinici sui regimi terapeutici con Lantus, si è osservata una lipoipertrofia nell'1-2% dei pazienti, mentre la lipoatrofia è stata rara. Una rotazione continua dei siti di iniezione in una zona specifica può contribuire a diminuire o ad evitare tali reazioni (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: lipoipertrofia.

Non comune: lipoatrofia.

Non nota: amiloidosi cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: mialgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni in sede di iniezione.

Negli studi clinici sui regimi terapeutici con Lantus, le reazioni nel sito di iniezione sono state frequenti. Tali reazioni comprendono arrossamento, dolore, prurito, orticaria, tumefazione o infiammazione. La maggior parte delle reazioni minori all'insulina scompare solitamente in pochi giorni o settimane.

Raro: edema.

L'insulina può provocare una ritenzione di sodio ed edemi, in particolare se uno scarso controllo metabolico precedente è stato migliorato tramite l'intensificazione della terapia insulinica.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti (≤18 anni), il profilo di tolleranza corrisponde generalmente a quello degli adulti.

I rapporti sugli effetti indesiderati ricevuti nel corso della sorveglianza post-marketing hanno dimostrato una frequenza relativamente più importante delle reazioni in sede di iniezione (dolore e reazione nella sede di iniezione) e delle reazioni cutanee (eruzione, orticaria) nei bambini e negli adolescenti (≤18 anni) rispetto agli adulti.

Non esistono dati sul profilo di tolleranza da studi clinici condotti nei bambini al di sotto dei 2 anni. Il numero di bambini di età compresa tra 2 e 4 anni trattati con insulina glargine nel corso di studi clinici è limitato (n=10).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una posologia eccessiva di insulina può determinare un'ipoglicemia grave, talvolta a lungo termine, e pericolosa per la vita. L'effetto prolungato di Lantus può ritardare il recupero dall'ipoglicemia.

Gli episodi di moderata ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale. Potrebbe però anche essere necessario aggiustare la dose di insulina e modificare il regime alimentare o l'esercizio fisico.

Episodi ipoglicemici gravi con coma diabetico, convulsioni o disturbi neurologici possono essere trattati con la somministrazione intramuscolare/sottocutanea di glucagone o con la somministrazione endovenosa di soluzione di glucosio concentrata. L'assunzione ripetuta di carboidrati e il monitoraggio possono rendersi necessari in quanto l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un'apparente remissione clinica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AE04

Meccanismo d'azione

L'insulina glargine si differenzia dall'insulina umana per l'amminoacido glicina al posto dell'asparagina in posizione A21 e per due arginine supplementari al terminale carbossilico della catena beta.

L'insulina glargine ha bassa solubilità a pH neutro, ma è totalmente solubile al pH acido della soluzione iniettabile di Lantus (pH 4,0). Dopo essere stata iniettata nel tessuto sottocutaneo, la soluzione acida viene neutralizzata e dà luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate piccole quantità di insulina glargine. Pertanto, il profilo della concentrazione nel tempo è piatto, senza picchi, prevedibile e l'effetto è prolungato.

L'insulina glargine è metabolizzata in due metaboliti attivi M1 e M2.

Legame ai recettori insulinici: studi in vitro indicano che l'affinità dell'insulina glargine e dei suoi metaboliti M1 e M2 per il recettore dell'insulina umana è simile a quella dell'insulina umana.

Legame al recettore IGF-1 (Insulin-like Growth Factor o fattore di crescita correlato all'insulina) in vitro: l'affinità dell'insulina glargine per il recettore IGF-1 umano è circa 8 volte maggiore rispetto a quella dell'insulina umana, mentre i metaboliti M1 e M2 si legano al recettore IGF-1 con un'affinità leggermente inferiore rispetto all'insulina umana.

L'attività principale dell'insulina, inclusa l'insulina glargine, è la regolazione della glicemia. L'insulina e i suoi analoghi abbassano i livelli glicemici mediante stimolazione della captazione periferica di glucosio, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante inibizione della gluconeogenesi epatica. L'insulina inibisce la lipolisi negli adipociti, inibisce la proteolisi e aumenta la sintesi proteica.

Farmacodinamica

Alcuni studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l'insulina glargine e l'insulina umana per via endovenosa sono equipotenti quando vengono somministrate alle stesse dosi. Come in tutti i trattamenti insulinici, la durata d'azione dell'insulina glargine può essere influenzata nel tempo dall'attività fisica e da altre variabili.

Studi di clamp euglicemico condotti in soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 1 hanno dimostrato che l'effetto dell'insulina glargine somministrata per via sottocutanea si manifestava più lentamente rispetto all'insulina NPH umana, era costante, senza picchi, e la durata d'azione era prolungata.

Tale effetto più prolungato dell'insulina glargine è direttamente legato al fatto che l'assorbimento di tale insulina è più lento. Di conseguenza, una sola somministrazione al giorno è sufficiente. Il profilo tempo/azione dell'insulina e dei suoi analoghi, come l'insulina glargine, può variare notevolmente da un soggetto all'altro e nel medesimo soggetto. A causa dell'evoluzione omogenea dell'effetto dell'insulina glargine, le variazioni sono tuttavia meno marcate rispetto all'insulina NPH.

Efficacia clinica

Nel corso di dieci studi multicentrici, in aperto, condotti su un lungo periodo (da 16 a 52 settimane), oltre 2500 pazienti diabetici sono stati trattati con Lantus.

Nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2, l'abbassamento dei valori di emoglobina glicata in seguito alla somministrazione di Lantus 1 volta al giorno prima di coricarsi è paragonabile ai valori ottenuti con l'insulina NPH somministrata da 1 a 2 volte al giorno. Tuttavia, alla fine degli studi condotti su Lantus, i valori della glicemia a digiuno (in 1 studio su 3 condotti su pazienti con diabete di tipo 1) e la frequenza degli episodi di ipoglicemia notturna (in 1 studio su 3 condotti su pazienti con diabete di tipo 1 e nei 2 studi condotti su pazienti con diabete di tipo 2) erano significativamente inferiori rispetto all'insulina NPH. Tuttavia, la differenza riguardante le ipoglicemie notturne nei pazienti con diabete di tipo 1 è stata osservata solo nel gruppo che aveva ricevuto in precedenza l'insulina NPH 1 volta al giorno (al posto di NPH 2 volte al giorno), e ciò soltanto a partire dal secondo mese di trattamento.

In tutti gli studi aggregati, il tasso globale di ipoglicemie con Lantus non si è discostato da quello dell'insulina NPH.

Tre ulteriori studi condotti su pazienti con diabete di tipo 1 e/o di tipo 2 hanno dimostrato che Lantus poteva essere somministrato 1 volta al giorno prima di coricarsi, ma anche prima della cena o della colazione.

Pazienti pediatrici

Due studi hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di Lantus (somministrato 1 volta al giorno prima di coricarsi) negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni. I pazienti pediatrici di età compresa da 6 a 15 anni (n=349) con diabete di tipo 1 sono stati trattati per 28 settimane con un regime che associava insulina umana a Lantus somministrato 1 volta al giorno prima di coricarsi, oppure a insulina umana NPH 1 o 2 volte al giorno. I tassi di emoglobina glicata e la frequenza di crisi ipoglicemiche erano analoghi nei due gruppi.

È stato condotto uno studio di 24 settimane, a gruppi paralleli, su 125 bambini con diabete mellito di tipo 1, di età compresa fra 1 e 6 anni (media: 4,2 anni), di confronto fra insulina glargine somministrata 1 volta al giorno al mattino rispetto a insulina NPH somministrata una o due volte al giorno come insulina basale. Entrambi i gruppi hanno ricevuto un bolo di insulina prima dei pasti. Il gruppo insulina glargine non comprendeva bambini al di sotto dei 2 anni (1 bambino nel gruppo NPH). Dieci bambini di età compresa tra 2 e 4 anni sono stati trattati con insulina glargine rispetto a 16 con insulina NPH.

L'obiettivo primario, ovvero dimostrare la non inferiorità di insulina glargine rispetto a NPH in tutte le ipoglicemie, non è stato raggiunto e vi è stata una tendenza ad un aumento degli eventi ipoglicemici con insulina glargine [rapporto dei tassi di ipoglicemie con insulina glargine/NPH = 1,18 (IC al 95%: 0,97-1,44)].

Le variazioni dell'emoglobina glicata e della glicemia erano paragonabili nei due gruppi di trattamento. In questo studio non sono stati osservati nuovi segnali relativi alla tolleranza.

Dati a lungo termine

Lo studio ORIGIN* (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) è stato condotto su 12 537 pazienti ad alto rischio cardiovascolare (CV) con ridotta glicemia a digiuno (impaired fasting glucose, IFG) o ridotta tolleranza al glucosio o diabete mellito di tipo 2 a uno stadio precoce. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere insulina glargine o una terapia standard per l'iperglicemia. La durata mediana del follow-up è stata di circa 6,2 anni.

* The ORIGIN Trial Investigators - Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858

Il primo endpoint co-primario di efficacia era il tempo al primo decesso CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Il secondo endpoint co-primario di l'efficacia era il tempo alla prima occorrenza di uno qualsiasi degli eventi primari o a una procedura di rivascolarizzazione (coronarica, carotidea o periferica) o un'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Non sono state evidenziate differenze fra insulina glargine e terapia standard per quanto riguarda i due endpoint co-primari di efficacia.

Insulina glargine non ha modificato il rischio relativo di decesso e di mortalità CV rispetto alla terapia standard. Il valore mediano di HbA1c durante il trattamento è oscillato dal 5,9% al 6,4% nel gruppo insulina glargine e dal 6,2% al 6,6% nel gruppo della terapia standard durante tutto il periodo di follow-up. I tassi di ipoglicemia grave (pazienti interessati dall'evento per 100 anni persona di esposizione) erano 1,05 nel gruppo insulina glargine e 0,30 nel gruppo terapia standard.

Durante questo studio durato 6 anni, il 42% dei pazienti nel gruppo insulina glargine non ha manifestato alcun episodio ipoglicemico. L'incidenza globale di cancro (di ogni tipo) o di decessi per tumore era simile tra i gruppi di trattamento.

Maggiori informazioni

Retinopatia:

Gli effetti di Lantus (1 iniezione al giorno) sulla retinopatia diabetica sono stati valutati in uno studio di confronto in aperto di 5 anni controllato con insulina NPH (2 iniezioni al giorno) in 1024 pazienti con diabete di tipo 2 nei quali la progressione della retinopatia di 3 o più punti in base alla scala dello studio del trattamento precoce della retinopatia diabetica (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) è stata valutata mediante fotografia del fundus oculi. Non sono state osservate differenze significative nella progressione della retinopatia diabetica nel confronto tra Lantus e insulina NPH.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici, l'analisi delle concentrazioni sieriche di insulina ha indicato un assorbimento più lento e molto più prolungato dell'insulina glargine rispetto all'insulina umana NPH e l'assenza di picchi dopo iniezione sottocutanea di insulina glargine.

Le concentrazioni erano quindi conformi al profilo temporale dell'attività farmacodinamica dell'insulina glargine. Come indicato nella figura 1, l'effetto di Lantus si manifesta più lentamente rispetto all'insulina NPH. L'effetto massimo è raggiunto dopo 3-5 ore. La durata media dell'effetto a partire dal momento dell'iniezione raggiunge le 24 ore per Lantus rispetto a 14,5 ore per l'insulina NPH.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nei livelli sierici di insulina dopo somministrazione dell'insulina glargine nella parete addominale, nel muscolo deltoide o nella coscia.

Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita di eliminazione apparente dell'insulina glargine e dell'insulina umana sono simili.

Analisi farmacocinetiche effettuate dopo somministrazione sottocutanea di Lantus il 2^°, 5^° e 12^° giorno indicano che lo steady-state si raggiunge già a partire dal 2^° giorno.

Distribuzione

Nessun dato disponibile.

Metabolismo

Dopo iniezione sottocutanea di Lantus in 34 pazienti con diabete di tipo 1, l'insulina glargine è stata metabolizzata rapidamente al terminale carbossilico della catena beta, con formazione dei due metaboliti attivi M1 (21A-Gly-insulina) e M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Nel plasma, il principale composto circolante è il metabolita M1. L'esposizione a M1 aumenta all'aumentare della dose di Lantus. I dati di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che l'effetto dell'iniezione sottocutanea di Lantus è dovuto principalmente all'esposizione a M1. L'insulina glargine e il metabolita M2 non erano misurabili nella grande maggioranza dei pazienti e, quando misurabili, la loro concentrazione era indipendente dalla dose di Lantus somministrata.

Cinetica rispetto a insulina glargine 300 unità/ml:

La farmacocinetica di Lantus (insulina glargine 100 unità/ml) rispetto a Toujeo (insulina glargine 300 unità/ml) dopo 8 giorni di iniezione giornaliera è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 1. Dopo un'assunzione quotidiana di 0,4 U/kg, l'esposizione allo steady-state a 24 ore (INS-AUC 0-24) era inferiore del 17% per Toujeo rispetto a Lantus. Per Toujeo, il tempo al raggiungimento del 50% dell'INS-AUC 0-24 era analogo a quello di Lantus. I risultati di questo studio farmacocinetico erano coerenti con la dose degli studi di fase 3, in cui la dose di Toujeo era più elevata del 10-18% rispetto a Lantus.

Eliminazione

Nessun dato disponibile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Negli studi clinici, le analisi dei sotto-gruppi (in base all'età e al sesso) non indicano alcuna differenza in termini di tolleranza o di efficacia, tra l'insieme della popolazione studiata e i vari sotto-gruppi di pazienti trattati con insulina glargine.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica nei bambini di età compresa fra 2 e 6 anni con diabete mellito di tipo 1 è stata valutata in uno studio clinico (cfr. «Proprietà/effetti»). Le concentrazioni plasmatiche di insulina glargine e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 allo steady-state misurate nei bambini trattati con insulina glargine hanno mostrato un profilo analogo a quello degli adulti, senza evidenza di accumulo a lungo termine di insulina glargine o dei suoi metaboliti.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Lantus non deve essere miscelato o diluito con nessun altro tipo di insulina. La miscelazione o la diluizione possono modificare il tempo/profilo d'azione e la miscelazione può provocare precipitazione.

Per questo motivo è importante assicurarsi che le siringhe per iniezione non contengano tracce di altri preparati.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Prima del primo utilizzo

Prima dell'utilizzo, le cartucce di Lantus o le penne SoloStar devono essere conservate in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Non mettere il contenitore a diretto contatto con le pareti del congelatore o con elementi refrigeranti. Se la soluzione iniettabile è stata congelata, non deve più essere utilizzata.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Dopo il primo utilizzo

Le cartucce o le penne preriempite di Lantus in uso (iniziate o di scorta) possono essere conservate per un massimo di 4 settimane a una temperatura non superiore a 30 °C e, in tale periodo, non devono essere conservate in frigorifero. Dopo tale periodo, il medicamento, aperto o meno, non deve più essere utilizzato. Conservare al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Controllare SoloStar o le cartucce prima dell'uso e usarle solo se sono intatte. Utilizzare Lantus solo se la soluzione è limpida, incolore, senza particelle solide visibili e di consistenza acquosa. Poiché Lantus è una soluzione, non richiede risospensione prima dell'uso.

Prima del primo utilizzo, SoloStar deve essere conservata a temperatura ambiente per 1-2 ore. Le bolle d'aria nella cartuccia devono essere rimosse prima dell'iniezione. Prima di usare SoloStar, leggere attentamente le istruzioni incluse nel foglietto illustrativo. Le penne preriempite vuote non devono mai essere riutilizzate e devono essere eliminate correttamente.

Le cartucce di Lantus devono essere utilizzate con AllStar PRO o JuniorSTAR.

Prima dell'uso, assicurarsi che nel foglietto illustrativo della penna vengano menzionate le cartucce di Lantus di sanofi-aventis. Prima di essere inserita nella penna, la cartuccia deve essere conservata a temperatura ambiente per 1-2 ore. Tutte le bolle d'aria devono essere rimosse dalla cartuccia prima dell'iniezione (vedere le istruzioni per l'uso della penna). La penna deve essere utilizzata rispettando scrupolosamente le istruzioni per l'uso. Una penna per insulina difettosa o che non funziona correttamente (a causa di un difetto meccanico) non deve essere utilizzata e deve essere sostituita con una nuova. Le cartucce vuote non devono essere ricaricate.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ciascuna penna deve essere utilizzata da una sola persona.

Numero dell'omologazione

55346, 58044 (Swissmedic)

Confezioni

Cartucce da 3 ml per AllStar PRO e JuniorSTAR: confezione da 5 (B)

SoloStar (penna preriempita con cartuccia da 3 ml): confezione da 5 (B)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Settembre 2022