Intelence^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Etravirinum.

Sostanze ausiliarie

Compresse da 200 mg: ipromellosa, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato), magnesio stearato, cellulosa microcristallina silicizzata, cellulosa microcristallina. Contenuto totale di sodio per compressa: 4,9 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa da 200 mg (da bianco a biancastro, biconvessa, oblunga, con l'incisione «T200» su un lato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Intelence è indicato in associazione ad altri farmaci antiretrovirali per il trattamento delle infezioni da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti e nei bambini o negli adolescenti (di almeno 30 kg di peso) che hanno già ricevuto altre terapie antiretrovirali, compresi i pazienti con resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Questa indicazione si basa sulle analisi a 48 settimane di 2 studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in pazienti adulti pretrattati con resistenza agli NNRTI (resistenza identificata allo screening e/o mutazioni «archiviate») e resistenza agli inibitori della proteasi (PI). Intelence in associazione a un regime di base (BR) composto da almeno 3 antiretrovirali è risultato statisticamente superiore al trattamento con placebo più BR in termini di percentuale di pazienti che hanno raggiunto una carica virale confermata inferiore al limite di rilevazione (< 50 copie/ml di RNA HIV-1) e in termini di aumento della conta delle cellule CD4 dal basale (cfr. «Proprietà/effetti»).

È stata inoltre condotta un'analisi a 48 settimane di uno studio di fase II, a braccio singolo, in pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 18 anni già trattati con antiretrovirali. Intelence è stato somministrato in associazione a un regime di base ottimizzato (OBR) composto da almeno 2 antiretrovirali.

Intelence dovrebbe essere utilizzato tenendo conto del pretrattamento e, se disponibili, degli studi di resistenza. Sulla base dell'analisi di uno studio pilota di fase II (cfr. «Farmacodinamica», «Efficacia clinica») in pazienti con fallimento virologico con un regime con NNRTI e inibitori nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (N[t]RTI), Intelence non deve essere usato in associazione al solo N(t)RTI.

L'uso in associazione ad altri NNRTI è sconsigliato.

Posologia/Impiego

Intelence deve sempre essere somministrato in associazione ad altri medicamenti antiretrovirali.

Posologia abituale

Adulti: la posologia raccomandata di Intelence per gli adulti è di 200 mg per via orale 2 volte al giorno dopo i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (classe di Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento posologico. La farmacocinetica di Intelence in pazienti con insufficienza epatica grave (classe di Child-Pugh C) non è stata studiata. Pertanto, Intelence non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti posologici (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati sull'uso in questa popolazione (cfr. «Farmacocinetica»).

Negli studi di fase III sono stati trattati con Intelence solo 6 pazienti di età ≥65 anni; 53 pazienti erano di età tra 56 e 64 anni.

Bambini e adolescenti

La posologia raccomandata di Intelence per i pazienti pediatrici (di almeno 30 kg di peso) è di 200 mg 2 volte al giorno. Le compresse di Intelence devono essere assunte per via orale dopo i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini sotto i 6 anni: il trattamento con Intelence non è raccomandato nei bambini che pesano meno di 30 kg. La sicurezza e l'efficacia nei bambini che pesano meno di 30 kg non sono state studiate con le forme di dosaggio disponibili (cfr. «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Intelence nei bambini con meno di 6 anni sono attualmente in fase di studio.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica di assumere Intelence e sono trascorse meno di 6 ore dall'orario abituale di assunzione del medicamento, il paziente deve recuperare la dose dimenticata il più presto possibile dopo un pasto e poi continuare ad assumere il medicamento secondo l'orario previsto. Se il paziente dimentica una dose di Intelence e sono trascorse più di 6 ore dall'orario abituale di assunzione, il paziente deve saltare la dose dimenticata e continuare ad assumere il medicamento secondo l'orario previsto.

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse di Intelence intere con del liquido (ad es. acqua). I pazienti per i quali è impossibile deglutire la compressa di Intelence intera possono disperderla in un bicchiere d'acqua. Il paziente deve essere istruito a procedere come segue:

·mettere la compressa in 5 ml (1 cucchiaino) di acqua, o in una quantità di acqua sufficiente a coprire completamente la compressa;

·mescolare bene fino a quando l'acqua appare lattiginosa;

·se lo si desidera, si può aggiungere altra acqua o anche succo d'arancia o latte (non sciogliere le compresse nel succo d'arancia o nel latte senza prima aggiungere acqua);

·bere il liquido immediatamente;

·sciacquare il bicchiere più volte con acqua, succo d'arancia o latte, bevendo tutto il liquido ogni volta, per assicurarsi che venga assunta l'intera dose.

Evitare l'uso di bevande calde (> 40 °C) o gassate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

L'uso concomitante di Intelence con elbasvir/grazoprevir è controindicato.

Avvertenze e misure precauzionali

Trasmissione dell’infezione

I pazienti devono essere informati che l'attuale terapia antiretrovirale non è una cura per l'infezione da HIV. I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV. Pertanto, è necessario continuare a osservare precauzioni adeguate per prevenire la trasmissione dell’HIV..

Sono attualmente in corso studi clinici con bambini di età inferiore ai 6 anni infettati da HIV-1.

Gravi reazioni cutanee o di ipersensibilità

Durante l'assunzione di Intelence sono state segnalate reazioni cutanee gravi, potenzialmente fatali e fatali. La sindrome di Stevens-Johnson (raro, < 0,1%) e la necrolisi epidermica tossica (molto raro, < 0,01%) sono state segnalate in studi clinici negli adulti. La sindrome di Stevens-Johnson è stata segnalata, con una maggiore incidenza (1%, comune), in uno studio farmaco-epidemiologico post-marketing in bambini e adolescenti.

Sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità, tra cui DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi costituzionali e in alcuni casi disfunzioni d'organo, compresa l'insufficienza epatica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sospendere immediatamente il trattamento con Intelence se si verificano segni o sintomi di una reazione cutanea o di ipersensibilità gravi (comprese, ma non limitate a: eruzioni cutanee gravi o eruzioni cutanee accompagnate da febbre, malessere generale, astenia, dolore muscolare e articolare, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, epatite, eosinofilia). Devono essere monitorate le condizioni cliniche, comprese le transaminasi epatiche, e deve essere iniziata una terapia appropriata. Un ritardo nell'interruzione della terapia con Intelence dopo la comparsa di un'eruzione cutanea grave può portare a reazioni potenzialmente fatali.

Eruzione cutanea

Sono state segnalate eruzioni cutanee durante l'assunzione di Intelence. La maggior parte delle eruzioni cutanee segnalate è stata di natura lieve o moderata e si è verificata nella seconda settimana di terapia e raramente dopo la quarta settimana. Le eruzioni cutanee erano per lo più autolimitantesi e generalmente scomparivano entro 1–2 settimane durante il corso della terapia. La frequenza delle eruzioni cutanee era maggiore nelle donne (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ridistribuzione del grasso corporeo

La terapia antiretrovirale combinata (CART) può provocare una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV. Le conseguenze a lungo termine di tale ridistribuzione sono attualmente sconosciute e la conoscenza dei meccanismi è incompleta. È stata sospettata una relazione tra la lipomatosi viscerale e i PI nonché tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Il rischio di lipodistrofia aumenta a causa di fattori individuali come l'età avanzata e fattori legati ai medicamenti come la terapia antiretrovirale prolungata e disturbi metabolici concomitanti. Durante l'esame clinico, verificare la presenza di segni fisici di ridistribuzione del grasso corporeo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV con immunodeficienza grave, all'inizio della CART può verificarsi una risposta infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando l'aggravamento delle condizioni cliniche o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate tipicamente nelle prime settimane o nei primi mesi di CART. Alcuni esempi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni generalizzate e/o focali da micobatteri e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio dovrebbe essere valutato in questo senso e, se necessario, dovrebbe essere iniziata una terapia appropriata. Nell'ambito della sindrome da immunoricostituzione sono state segnalate anche malattie autoimmuni, come il morbo di Basedow e l'epatite autoimmune. Tuttavia, il momento di inizio è variabile e può verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Coinfezione da virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV)

Data l'attuale limitata disponibilità di dati, va usata cautela nei pazienti coinfettati con HBV o HCV. Un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici non può essere escluso (cfr. «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacologiche

Per informazioni sulle interazioni con medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra etravirina e altri farmaci somministrati contemporaneamente sono elencate nella tabella sottostante. Effetti sui livelli di principio attivo: aumento: «+», riduzione: «-», nessuna variazione «=», non effettuato: «ND» (calcolato secondo il principio dei minimi quadrati). L'elenco non è esaustivo.

Tabella 1

Interazioni tra etravirina e altri farmaci antiretrovirali somministrati contemporaneamente

Interazioni tra etravirina e farmaci non antiretrovirali somministrati contemporaneamente

Oltre ai medicinali elencati nella tabella 1, l'interazione di Intelence con i seguenti principi attivi è stata valutata in studi clinici e non è necessario alcun aggiustamento posologico per nessuno di essi: didanosina e tenofovir disoproxil fumarato. Dato che l'azitromicina, la ribavirina e gli NRTI abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina vengono escreti prevalentemente per via renale, non è prevedibile alcuna interazione tra questi medicamenti e Intelence.

Effetto di Intelence su altri medicamenti

L'etravirina è un induttore debole del CYP3A. La somministrazione concomitante di Intelence e di medicamenti metabolizzati prevalentemente dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, che può ridurre o abbreviare il loro effetto terapeutico. L'etravirina è un inibitore debole del CYP2C9 e del CYP2C19.

Inoltre, l'etravirina è anche un debole inibitore della glicoproteina P, ma non un suo substrato. La somministrazione concomitante con medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2C9 o dal CYP2C19 o trasportati dalla glicoproteina P può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, che può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico o il profilo degli effetti collaterali.

Le interazioni note e teoricamente attese con alcuni farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali sono indicate nella tabella precedente. L'elenco non è esaustivo.

Effetto di altri medicamenti su Intelence

L'etravirina è metabolizzata dagli enzimi del CYP450 CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19. I metaboliti sono successivamente glucuronidati dall'uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT). I medicamenti che inducono il CYP3A, il CYP2C9 o il CYP2C19 possono aumentare la clearance dell'etravirina, con conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica di etravirina. La somministrazione concomitante di Intelence e di medicamenti che inibiscono il CYP3A, il CYP2C9 o il CYP2C19 può provocare una riduzione della clearance dell'etravirina e quindi un aumento della concentrazione plasmatica di etravirina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di etravirina in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»).

Intelence non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

La farmacocinetica di Intelence (200 mg 2 volte al giorno) in associazione con altri antiretrovirali è stata valutata in uno studio su 15 donne incinte nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza o dopo il parto (cfr. «Farmacocinetica»).

Allattamento

L'etravirina passa nel latte materno umano. A causa della possibilità di trasmissione dell'HIV e del rischio di effetti indesiderati nel bambino allattato al seno, le madri devono essere istruite a non allattare al seno quando assumono Intelence.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Non vi sono evidenze che Intelence influenzi la capacità del paziente di guidare o usare macchinari. Tuttavia, va tenuto presente il profilo degli effetti indesiderati di Intelence (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

In questa sezione sono riportati gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono effetti collaterali per i quali è ragionevole ipotizzare un'associazione con l'utilizzo di etravirina sulla base della valutazione completa dei dati disponibili sulle reazioni avverse. In singoli casi non è possibile stabilire in maniera affidabile un'associazione causale con l'etravirina. Inoltre, poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza degli effetti collaterali osservati negli studi clinici di un particolare principio attivo non può essere direttamente confrontata con la frequenza osservata negli studi clinici di un altro principio attivo e in alcune situazioni può non riflettere la frequenza osservata nella pratica clinica.

Effetti indesiderati da studi clinici su pazienti adulti

La valutazione della sicurezza si basa su tutti i dati di 1203 pazienti negli studi di fase III controllati con placebo DUET-1 e DUET-2 effettuati in adulti con infezione da HIV-1 trattati con antiretrovirali, 599 dei quali sono stati trattati con Intelence (200 mg 2 volte al giorno) (cfr. «Proprietà/effetti»). In questi studi combinati, l'esposizione mediana dei pazienti nei bracci Intelence e placebo è stata rispettivamente di 52,3 e 51,0 settimane.

Le reazioni avverse riportate più comunemente (≥5%), almeno di grado 2, sono state: eruzione cutanea (10% nel braccio Intelence e 3,5% nel braccio placebo), diarrea (7% nel braccio Intelence e 11,3% nel braccio placebo), ipertrigliceridemia (6,3% nel braccio Intelence e 4,3% nel braccio placebo) e nausea (5,2% nel braccio Intelence e 4,8% nel braccio placebo) (cfr. la tabella seguente).

La maggior parte delle reazioni avverse segnalate durante il trattamento con Intelence era di gravità da 1 a 2. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state segnalate dal 22,2% e dal 17,2% dei pazienti trattati rispettivamente con Intelence e placebo. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state: ipertrigliceridemia (4,2% nel braccio Intelence e 2,3% nel braccio placebo), ipercolesterolemia (2,2% nel braccio Intelence e 2,3% nel braccio placebo), insufficienza renale (2,0% nel braccio Intelence e 1,2% nel braccio placebo) e anemia (1,7% nel braccio Intelence e 1,3% nel braccio placebo). Le alterazioni dei valori di laboratorio durante il trattamento (grado 3 o 4) verificatesi in ≥2% dei pazienti trattati con Intelence sono elencate nella tabella «Alterazioni dei valori di laboratorio durante il trattamento». Tutte le altre reazioni avverse di grado 3 e/o 4 sono state segnalate da < 1,5% dei pazienti trattati con Intelence. Il 5,2% dei pazienti nel braccio Intelence ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, rispetto al 2,6% dei pazienti nel braccio placebo. La reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione dello studio è stata l'eruzione cutanea (2,2% nel braccio Intelence rispetto allo 0% nel braccio placebo).

L'eruzione cutanea era generalmente da maculare a maculopapulare o eritematosa e prevalentemente di natura lieve o moderata; di solito è comparsa nella seconda settimana di trattamento, raramente dopo la quarta settimana. L'eruzione cutanea era di solito autolimitantesi e generalmente scompariva entro 1-2 settimane durante il corso della terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nel braccio Intelence degli studi DUET, l'incidenza delle eruzioni cutanee è risultata maggiore nelle donne rispetto agli uomini (un'eruzione ≥ grado 2 è stata segnalata in 9/60 [15,0%] donne contro 51/539 [9,5%] uomini; interruzioni del trattamento a causa delle eruzioni cutanee sono state segnalate in 3/60 [5,0%] donne rispetto a 10/539 [1,9%] uomini) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con un'anamnesi di eruzione cutanea correlata a NNRTI, non è stato rilevato alcun aumento del rischio di sviluppare un'eruzione correlata a Intelence rispetto ai pazienti senza anamnesi di eruzione correlata a NNRTI.

Le reazioni avverse di gravità moderata o superiore (≥ grado 2) segnalate da ≥1% dei pazienti trattati con Intelence sono riassunte nella tabella seguente (tabella 2). Le informazioni sono riportate in base alla classe organica e alla frequenza. Le alterazioni dei valori di laboratorio classificate come reazioni avverse sono elencate in un'altra tabella più sotto (cfr. tabella «Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 3–4 verificatesi in ≥2% dei pazienti durante il trattamento»).

Tabella 2

Reazioni avverse di gravità moderata o superiore (≥ grado 2) segnalate da ≥1% dei pazienti trattati con Intelence

Studi DUET-1 e DUET-2

BR = regime di base.

Le reazioni avverse di gravità moderata o superiore (≥ grado 2) verificatesi durante il trattamento in meno dell'1% dei pazienti trattati con Intelence sono state:

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità al medicamento, sindrome da immunoricostituzione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, dislipidemia.

Disturbi psichiatrici: disturbi del sonno, sogni insoliti, confusione, disorientamento, nervosismo, incubi.

Patologie del sistema nervoso: parestesie, sonnolenza, convulsioni, ipoestesia, amnesia, sincope, disturbi dell'attenzione, sonnolenza, tremore.

Patologie dell'occhio: visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Patologie cardiache: angina pectoris, fibrillazione atriale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea da sforzo, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: distensione addominale, pancreatite, stipsi, secchezza delle fauci, ematemesi, conati di vomito, stomatite.

Patologie epatobiliari: epatomegalia, epatite citolitica, steatosi epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, iperidrosi, secchezza della cute, edema del viso.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: apatia.

Altre reazioni avverse di gravità almeno moderata, osservate in altri studi, sono state: lipodistrofia acquisita, edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico; queste si sono verificate in non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico sono state segnalate sindrome di Stevens-Johnson (raro, < 1%) e necrolisi epidermica tossica (molto raro, < 0,01%) con Intelence.

Esami diagnostici

Le alterazioni dei valori di laboratorio durante il trattamento (grado 3 o 4), insorte in ≥2% dei pazienti trattati con Intelence e classificate come reazioni avverse, sono indicate nella tabella seguente (tabella 3).

Tabella 3

Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 3–4 verificatesi in ≥2% dei pazienti durante il trattamento

ULN = upper limit of normal; BR = regime di base; DAIDS = Division of AIDS.

Lipodistrofia

La CART in pazienti con infezione da HIV può portare a una redistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Si verifica una perdita di grasso sottocutaneo a livello periferico e nel viso, un aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso nel collo (collo taurino) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da immunoricostituzione

Quando viene iniziata la CART, nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza può verificarsi una reazione infiammatoria dovuta a infezioni opportunistiche asintomatiche o latenti (sindrome da ricostituzione immunitaria). Nell'ambito della sindrome da immunoricostituzione sono state segnalate anche malattie autoimmuni, come il morbo di Basedow e l'epatite autoimmune (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Maggiori informazioni su gruppi di pazienti speciali

Pazienti con infezione concomitante da HVB e/o HVC

Tra i pazienti coinfettati (n = 139), nell'analisi aggregata degli studi DUET-1 e DUET-2, si sono verificati aumenti dei valori di AST di grado 3 o 4 nel 9,7% dei 72 pazienti nel braccio Intelence rispetto al 6,0% dei 67 pazienti nel braccio placebo. Aumenti dei valori di ALT di grado 3 o 4 si sono verificati nell'11,1% dei pazienti nel braccio Intelence rispetto al 7,5% dei pazienti nel braccio placebo. Dei pazienti coinfettati, l'1,4% dei pazienti trattati con Intelence e il 3,0% dei pazienti nel braccio placebo ha interrotto la partecipazione allo studio a causa di disfunzioni a fegato e cistifellea. È considerato sufficiente un monitoraggio clinico standard dei pazienti con epatite cronica.

Effetti indesiderati in studi clinici con pazienti pediatrici (età da 6 a meno di 18 anni)

La valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sull'analisi alla settimana 48 dello studio di fase II, a braccio singolo, PIANO, in cui sono stati trattati con Intelence in associazione ad altri farmaci antiretrovirali 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e con un peso di almeno 16 kg, già trattati con antiretrovirali (cfr. «Proprietà/effetti»). Frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici erano paragonabili a quanto osservato negli adulti. Il rash cutaneo è stato segnalato più frequentemente nelle donne che negli uomini (rash cutaneo ≥ grado 2 è stato segnalato in 13/64 [20,3%] donne rispetto a 2/37 [5,4%] uomini; l'interruzione della terapia a causa del rash cutaneo è stata segnalata in 4/64 [6,3%] donne rispetto a 0/37 [0%] uomini) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nella maggior parte dei casi, l'eruzione era da lieve a moderata, maculare/papulare e compariva nella seconda settimana di terapia. L'eruzione cutanea era prevalentemente autolimitantesi e generalmente si risolveva entro 1 settimana con la prosecuzione della terapia.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Oltre agli effetti indesiderati descritti negli studi clinici ed elencati sopra, durante la fase di post-marketing del preparato si sono verificati i seguenti effetti indesiderati. Le frequenze sono indicate secondo la seguente convenzione:

Molto comune: ≥1/10 (≥10%)

Comune: ≥1/100 e < 1/10 (≥1% e < 10%)

Non comune: ≥1/1000 e < 1/100 (≥0,1% e < 1%)

Raro: ≥1/10'000 e < 1/1000 (≥0,01% e < 0,1%)

Molto raro: < 1/10'000, comprese le segnalazioni di casi individuali (< 0,01%)

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Disturbi del sistema immunitario:

Non nota: sono state segnalate reazioni di ipersensibilità compresa la DRESS. Queste sono state caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi costituzionali e in alcuni casi disfunzioni d'organo, compresa l'insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non nota: rabdomiolisi.

Dopo l'introduzione sul mercato, è stata segnalata una maggiore incidenza della sindrome di Stevens-Johnson in uno studio farmaco-epidemiologico per stabilire il profilo di sicurezza a lungo termine dell'etravirina in bambini e adolescenti infettati da HIV-1 trattati con etravirina insieme ad altri antiretrovirali HIV-1 (n = 177) rispetto agli studi clinici sugli adulti (1% contro < 0,1%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dell'overdose da Intelence. Le esperienze con sovradosaggio di Intelence nell'uomo sono limitate. Il trattamento del sovradosaggio di Intelence consiste in misure generali di sostegno, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché l'etravirina è altamente legata alle proteine, è improbabile che il principio attivo venga rimosso in misura significativa dal trattamento dialitico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AG04

Gruppo farmacoterapeutico: NNRTI.

Meccanismo d'azione

L'etravirina è un NNRTI dell'HIV-1. Si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca l'attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, inibendo il sito di legame catalitico attivo dell'enzima. L'etravirina non inibisce le DNA-polimerasi umane α, β e γ.

Attività antivirale in vitro

L'etravirina mostra attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 wild type in linee di cellule T, cellule mononucleate di sangue periferico umano e monociti/macrofagi umani con infezione acuta, con valori EC₅₀ che vanno da 0,9 a 5,5 nM (cioè 0,4–2,4 ng/ml).

L'etravirina possiede attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 del gruppo M (sottotipo A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O, con valori di EC₅₀ di 0,7–21,7 nM. Questi valori EC₅₀ sono ben al di sotto dell'intervallo di concentrazione per il 50% di tossicità cellulare (da 15 a > 100 µM).

Il valore EC₅₀ dell'etravirina per l'HIV-1 aumenta di un fattore 5,8 (mediana) in presenza di siero umano.

Non è stato rilevato alcun antagonismo tra etravirina e i medicamenti antiretrovirali studiati. L'etravirina mostra un'attività antivirale additiva quando viene testata in associazione con i PI amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir e saquinavir; gli N(t)RTI zalcitabina, didanosina, stavudina, abacavir e tenofovir; gli NNRTI efavirenz, delavirdina e nevirapina; l'inibitore della fusione ENF; l'inibitore dell'attività di trasferimento del filamento dell'integrasi raltegravir e l'antagonista del recettore CCR5 maraviroc. L'etravirina ha un'attività antivirale da additiva a sinergica in associazione con gli NRTI emtricitabina, lamivudina e zidovudina.

Resistenza

In una serie di 65 ceppi di HIV-1 con singole sostituzioni aminoacidiche nella RT associate a resistenza a NNRTI, comprese le mutazioni più frequenti K103N e Y181C, l'etravirina ha mostrato una forte attività antivirale contro 56 di questi ceppi. Le sostituzioni di aminoacidi che hanno portato alla maggior resistenza all'etravirina in coltura cellulare sono state Y181I (variazione del valore EC₅₀ di un fattore 13) e Y181V (variazione del valore EC₅₀ di un fattore 17). L'attività antivirale dell'etravirina in coltura cellulare contro 24 ceppi di HIV-1 con sostituzioni multiple di aminoacidi associate a resistenza a N(t)RTI e/o PI è paragonabile a quella contro HIV-1 wild type.

La selezione in vitro di ceppi resistenti all'etravirina derivati da HIV-1 wild type di diverse origini e sottotipi, nonché di HIV-1 resistente agli NNRTI, è stata eseguita dopo inoculo virale con titolo alto e basso. Con inoculo virale ad alto titolo, l'emergere di ceppi resistenti da HIV-1 wild type è stato ritardato o impedito a concentrazioni di 40 nM o 200 nM. Lo stesso è stato osservato con ceppi resistenti che avevano le singole mutazioni K103N e Y181C associate alla resistenza a NNRTI. Indipendentemente dal disegno dello studio e dal ceppo originale di HIV-1, tipicamente erano richieste più mutazioni nella RT per lo sviluppo della resistenza all'etravirina, di cui le seguenti erano le più comunemente rilevabili: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I.

Negli studi di fase III DUET-1 e DUET-2, le mutazioni più comuni rilevabili nei pazienti con fallimento virologico rispetto al regime contenente Intelence erano V179F, V179I e Y181C. Queste di solito si sviluppavano nel contesto di numerose altre mutazioni associate alla resistenza (RAM) agli NNRTI. In tutti gli studi con Intelence in pazienti infettati da HIV-1, si sono verificate più frequentemente le seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistenza crociata

In vitro, una debole resistenza crociata tra etravirina ed efavirenz è stata osservata in 3 dei 65 ceppi di HIV-1 con mutazioni mirate che contenevano una RAM agli NNRTI. Negli altri ceppi, le posizioni degli aminoacidi associate a una ridotta sensibilità all'etravirina e all'efavirenz erano diverse. Il valore EC₅₀ dell'etravirina è < 10 nM contro l'83% dei 6171 isolati clinici con resistenza a delavirdina, efavirenz e/o nevirapina. Non è raccomandato il trattamento con delavirdina, efavirenz o nevirapina in pazienti con fallimento virologico di un regime contenente etravirina.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Pazienti pretrattati

La dimostrazione dell'efficacia di Intelence si basa sulle analisi dei dati a 48 settimane dei 2 studi attualmente in corso, di fase III, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, DUET-1 e DUET-2. Il disegno di questi studi è identico e l'efficacia di Intelence è risultata simile in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito provengono dai dati aggregati di questi 2 studi.

Sono stati inclusi pazienti con infezione da HIV-1 pretrattati, con > 5000 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma e almeno una RAM agli NNRTI rilevata allo screening o in una precedente genotipizzazione (cosiddette mutazioni archiviate). Allo screening questi pazienti avevano anche almeno 3 delle seguenti mutazioni PI primarie: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S o L90M ed erano in trattamento con un regime antiretrovirale invariato da almeno 8 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base all'uso previsto di ENF nel BR, al pretrattamento con darunavir/ritonavir e alla carica virale allo screening. Quest'analisi ha incluso 612 pazienti in DUET-1 e 591 pazienti in DUET-2 che hanno completato 48 settimane di trattamento o hanno interrotto la partecipazione allo studio prima del tempo.

Dopo 48 settimane, è stata valutata la percentuale di risposta virologica (response rate) dei pazienti trattati con Intelence (200 mg 2 volte al giorno) in aggiunta al BR rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo in aggiunta al BR. Il BR consisteva in darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno e almeno altri 2 principi attivi antiretrovirali selezionati dallo sperimentatore (N[t]RTI con o senza ENF). Il 45,6% dei pazienti nel braccio Intelence e il 46,9% dei pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto ENF come parte della terapia antiretrovirale di base. Il 25,5% dei pazienti nel braccio Intelence ha ricevuto ENF per la prima volta (de novo), rispetto al 26,5% dei pazienti nel braccio placebo. Il 20,0% dei pazienti nel braccio Intelence ha ricevuto nuovamente ENF, cioè non de novo, rispetto al 20,4% dei pazienti nel braccio placebo. La risposta virologica è stata definita come raggiungimento di una carica virale confermata inferiore al limite di rilevazione (< 50 copie/ml di RNA HIV-1).

La seguente tabella (tabella 4) mostra i risultati di efficacia alla settimana 48 nei pazienti nel braccio Intelence e nel braccio placebo degli studi aggregati DUET-1 e DUET-2.

Tabella 4

BR = regime di base, IC = intervallo di confidenza, ENF = enfuvirtide, TLOV = tempo alla perdita dell'efficacia virologica.

¹ Imputazione secondo l'algoritmo TLOVR.

² I non completer (NC) vengono contati come fallimento (F) (NC = F): per i pazienti con interruzione anticipata dello studio, è stata definita una variazione = 0 in tutti i momenti successivi all'interruzione.

³ Le differenze tra i trattamenti si basano sulle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA, che tiene conto dei fattori di stratificazione; p < 0,0001 per la riduzione media dell'HIV-1 RNA; p = 0,0006 per la variazione media della conta delle cellule CD4.

* Intervallo di confidenza per la differenza osservata nelle percentuali di risposta; p < 0,0001 di un modello di regressione logistica che tiene conto dei fattori di stratificazione.

** Intervallo di confidenza per la differenza osservata nelle percentuali di risposta; p = 0,0408.

Poiché esisteva un'associazione significativa tra trattamento ed ENF, l'analisi primaria è stata condotta su 2 strati ENF (pazienti con terapia ENF ripetuta [non de novo] o senza terapia ENF rispetto a pazienti con terapia ENF de novo). I dati a 48 settimane dell'analisi aggregata di DUET-1 e DUET-2 hanno mostrato che il braccio Intelence era superiore al braccio placebo, indipendentemente dalla terapia ENF ripetuta o de novo. Nella popolazione di pazienti con terapia ENF ripetuta o senza terapia ENF, la percentuale di pazienti con < 50 copie/ml di RNA HIV-1 era del 57,0% nel braccio Intelence e del 33,0% nel braccio placebo (differenza del 24,0%, p < 0,0001). Nel gruppo di pazienti trattati con ENF de novo, il 71,2% dei pazienti nel braccio Intelence ha raggiunto < 50 copie/ml di RNA HIV-1 rispetto al 58,5% dei pazienti nel braccio placebo (differenza del 12,7%, p = 0,0199).

Alla settimana 48, un numero significativamente inferiore di pazienti (35 pazienti, 5,8%) nel braccio Intelence ha raggiunto un endpoint clinico (malattia correlata all'AIDS o morte) rispetto al braccio placebo (59 pazienti, 9,8%) (p = 0,0408).

Risultati riferiti dai pazienti

Negli studi aggregati DUET, i pazienti nel braccio Intelence hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale sulla subscala «Benessere fisico» del questionario FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection) compilato dal paziente dopo 48 settimane. Questo miglioramento è stato significativamente maggiore nei pazienti del braccio Intelence rispetto a quelli del braccio placebo. Non sono state osservate differenze significative nella subscala «Benessere funzionale e generale».

Analisi iniziale di genotipo/fenotipo e risultati virologici

Negli studi DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di almeno 3 delle mutazioni V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S (RAM a Intelence) era associata a una ridotta risposta virologica a Intelence (cfr. tabella seguente, tabella 5). Queste singole mutazioni si sono verificate nel contesto di altre RAM agli NNRTI. V179F non era mai presente senza Y181C.

Tabella 5

Percentuale di pazienti con < 50 copie/ml di RNA HIV-1 alla settimana 48 per numero di RAM a Intelence al basale nella popolazione (esclusi non-VF, VF = fallimento virologico) degli studi DUET aggregati

n = numero di pazienti con osservazioni.

N = numero totale di pazienti.

La popolazione analizzata consisteva in tutti i pazienti esclusi quelli che hanno interrotto la partecipazione per motivi diversi dal fallimento virologico (esclusi non-VF).

La mutazione NNRTI con la più alta prevalenza in DUET-1 e DUET-2 al basale, K103N, non è stata identificata come RAM a Intelence. La presenza di questa mutazione non ha influenzato la risposta nel braccio Intelence.

Il fenotipo per etravirina al basale (variazione della sensibilità rispetto al riferimento) ha dimostrato di essere un fattore predittivo dell'esito virologico. Le percentuali di risposta valutate in base al fenotipo iniziale per etravirina sono riportate nella tabella seguente. Questi gruppi di fenotipi iniziali si basano sulle popolazioni di pazienti selezionate in DUET-1 e DUET-2 e non rappresentano soglie di sensibilità clinica definitive per Intelence. I dati sono riportati per fornire ai medici curanti informazioni sulla probabilità di successo virologico in base alla sensibilità all'etravirina prima dell'inizio del trattamento nei pazienti pretrattati.

Tabella 6

Risposta a Intelence in base al fenotipo iniziale per etravirina: popolazione (esclusi non-VF) degli studi aggregati DUET – pazienti con uso ripetuto (cioè non de novo) o nessun uso di ENF

n = numero di pazienti con osservazioni.

N = numero totale di pazienti.

La popolazione analizzata consisteva in tutti i pazienti esclusi quelli che hanno interrotto la partecipazione per motivi diversi dal fallimento virologico (esclusi non-VF).

Studio TMC125-C227

TMC125-C227 era uno studio pilota di fase IIb, randomizzato, controllato con medicamento attivo, in aperto. Nello studio TMC125-C227, Intelence (n = 59) è stato usato con 2 NRTI scelti dal medico dello studio (cioè senza un PI potenziato con ritonavir) e confrontato con una combinazione di un PI e 2 NRTI (N = 57) scelti dal medico dello studio. La popolazione dello studio includeva pazienti naïve ai PI, già trattati con NNRTI, con evidenza di resistenza agli NNRTI. I test di resistenza al basale hanno mostrato un grado significativo di resistenza agli NNRTI nella maggior parte dei partecipanti allo studio, insieme a una ridotta sensibilità agli NRTI.

Alla settimana 12, la risposta virologica era maggiore nel braccio di controllo PI (-2,2 log₁₀ copie/ml dal basale; n = 53) che nel braccio Intelence (-1,4 log₁₀ copie/ml dal basale; n = 40). Questa differenza tra i bracci di trattamento era statisticamente significativa. La risposta virologica nei partecipanti allo studio trattati con TMC125 è stata ampiamente influenzata dalla ridotta sensibilità a TMC125 e agli NRTI nella terapia di base.

Questi risultati dello studio significano che Intelence non deve essere associato da solo agli N(t)RTI se si è verificato precedentemente un fallimento virologico con NNRTI o N(t)RTI.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici pretrattati (età tra i 6 e i 18 anni)

PIANO è uno studio di fase II, a braccio singolo, che ha valutato farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Intelence in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1, già trattati con antiretrovirali, di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e con un peso di almeno 16 kg. Sono stati arruolati nello studio pazienti con un regime di trattamento antiretrovirale stabile, ma con fallimento virologico, con carica virale plasmatica confermata di ≥500 copie/ml di HIV-1 RNA. Allo screening era richiesta la sensibilità del virus a Intelence.

Al basale, la mediana dell'RNA HIV-1 nel plasma era di 3,9 log₁₀ copie/ml e la mediana della conta delle cellule CD4 era di 385 × 10⁶ cellule/l.

È stata condotta una valutazione della percentuale di risposta virologica nei pazienti pediatrici trattati con Intelence in combinazione con altri agenti antiretrovirali (cfr. «Posologia/impiego» per le raccomandazioni posologiche in base al peso). La risposta virologica è stata definita come raggiungimento di una carica virale confermata inferiore al limite di rilevazione (< 50 copie/ml di RNA HIV-1).

Alla settimana 48, il 53,5% di tutti i pazienti pediatrici aveva una carica virale confermata al di sotto del limite di rilevamento di < 50 copie/ml di RNA HIV-1. La percentuale di pazienti pediatrici con < 400 copie/ml di RNA HIV-1 era del 63,4%. La variazione media dell'RNA HIV-1 plasmatico dal basale alla settimana 48 è stata di -1,53 log₁₀ copie/ml e l'aumento medio della conta delle cellule CD4 dal basale è stato di 156 × 10⁶ cellule/l.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche dell'etravirina sono state valutate in adulti sani e in pazienti adulti e pediatrici con HIV-1 pretrattati. L'esposizione all'etravirina era più bassa (35–50%) nei pazienti con HIV-1 rispetto agli individui sani.

* Tutti i soggetti con infezione da HIV-1 arruolati negli studi clinici di fase III hanno ricevuto 600/100 mg di darunavir/ritonavir 2 volte al giorno come parte del loro BR. Pertanto, le stime dei parametri farmacocinetici presentate nella tabella riflettono le riduzioni dei parametri farmacocinetici dell'etravirina come risultato della somministrazione concomitante di Intelence e darunavir/ritonavir.

Nota: l'EC50 mediana per le cellule MT4 infettate con HIV-1/IIIB, aggiustata per il legame proteico, in vitro è di 4 ng/ml.

Assorbimento

Non è disponibile alcuna formulazione endovenosa di etravirina; di conseguenza, la biodisponibilità assoluta di Intelence non è nota. Dopo l'assunzione orale con alimenti, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene generalmente raggiunta entro 4 ore. Nei soggetti sani, l'assorbimento dell'etravirina non è influenzato dalla contemporanea assunzione orale di ranitidina o omeprazolo, cioè di sostanze attive che notoriamente aumentano il valore del pH gastrico.

Influenza degli alimenti sull'assorbimento

L'esposizione all'etravirina è simile dopo ingestione di un pasto normocalorico standard (561 kcal) o di un pasto ipercalorico ad alto contenuto di grassi (1160 kcal). Rispetto all'assunzione dopo un pasto normocalorico standard, l'esposizione è diminuita quando l'etravirina è stata assunta prima di un pasto normocalorico standard (17%), dopo un croissant (20%) o a digiuno (51%). Per questo motivo, per un'esposizione ottimale Intelence dovrebbe essere sempre assunto dopo i pasti.

Distribuzione

L'etravirina è presente in vitro legata per circa il 99,9% alle proteine plasmatiche, soprattutto albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66–99,02%). La distribuzione dell'etravirina in compartimenti diversi dal plasma (ad es. liquido cerebrospinale, secrezioni genitali) non è stata valutata negli esseri umani.

Metabolismo

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani (HLM) mostrano che l'etravirina è soggetta prevalentemente a metabolismo ossidativo da parte del sistema del citocromo P450 epatico (CYP3A) e, in misura minore, della famiglia CYP2C, e viene successivamente glucuronidata.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una dose di etravirina marcata con ¹⁴C, il 93,7% circa della dose di ¹⁴C-etravirina somministrata è stato ritrovato nelle feci e l'1,2% nelle urine. L'etravirina immodificata nelle feci rappresentava circa dall'81,2% all'86,4% della dose somministrata. Etravirina immodificata non era rilevabile nelle urine. L'emivita di eliminazione terminale dell'etravirina era di circa 30-40 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'etravirina viene metabolizzata ed escreta principalmente attraverso il fegato. In uno studio con dosi multiple che ha confrontato 8 pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh) con 8 controlli paragonabili e 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh) con 8 controlli paragonabili, la disponibilità farmacocinetica dell'etravirina non era alterata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico. Intelence non è stato valutato in pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh) e quindi non è raccomandato.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica dell'etravirina non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. I risultati di uno studio del bilancio di massa con etravirina marcata con ¹⁴C hanno mostrato che < 1,2% della dose somministrata di etravirina viene escreta nelle urine. Non è stato rilevato farmaco immodificato nelle urine; di conseguenza, ci si aspetta che l'insufficienza renale influenzi in modo minimo l'eliminazione dell'etravirina. Poiché un'alta percentuale di etravirina è legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimossa dal sangue in misura significativa con emodialisi o dialisi peritoneale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Pazienti anziani, sesso, etnia

Le analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con infezione da HIV hanno mostrato che età, sesso ed etnia non influiscono in modo evidente sull'esposizione all'etravirina. Solo un numero limitato di pazienti di sesso femminile e/o anziani è stato incluso negli studi clinici.

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti (età da 6 a meno di 18 anni)

La farmacocinetica dell'etravirina in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1, pretrattati, di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e con peso di almeno 16 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso utilizzate hanno determinato un'esposizione all'etravirina paragonabile a una dose di Intelence negli adulti di 200 mg 2 volte al giorno (cfr. «Istruzioni posologiche speciali» e «Farmacocinetica») quando veniva utilizzata una dose equivalente a 5,2 mg/kg 2 volte al giorno. Le stime farmacocinetiche di popolazione per l'AUC_12 h e la C_0 h di etravirina sono riassunte nella tabella seguente.

Bambini (età < 6 anni)

La farmacocinetica dell'etravirina nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni è attualmente oggetto di studio. Attualmente, non vi sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio per pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Coinfezione da epatite B e/o epatite C

Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli studi DUET-1 e DUET-2 hanno mostrato una ridotta clearance di Intelence nei pazienti con infezione da HIV-1 con concomitante infezione da epatite B e/o C. Sulla base del profilo di sicurezza (cfr. «Effetti indesiderati»), non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti coinfettati con epatite B e/o C.

Gravidanza e post-partum

L'esposizione totale all'etravirina dopo l'assunzione di 200 mg di Intelence 2 volte al giorno come parte della terapia antiretrovirale era generalmente maggiore durante la gravidanza rispetto al periodo post-partum (da 6 a 12 settimane dopo il parto) (cfr. tabella seguente). Per quanto riguarda l'esposizione all'etravirina non legata, le differenze erano meno pronunciate.

Le donne trattate con 200 mg di Intelence 2 volte al giorno hanno mostrato valori medi di C_max, AUC_12 h e C_min maggiori durante la gravidanza rispetto al periodo post-partum. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, i valori medi di questi parametri erano paragonabili.

^a n = 9 per AUC_12 h

Ogni paziente serviva come controllo per sé stessa, e, nel confronto intraindividuale, i valori di C_min, C_max e AUC_12 h per l'etravirina totale erano rispettivamente 1,2, 1,4 e 1,4 volte più alti nel secondo trimestre di gravidanza rispetto al post-partum, e rispettivamente 1,1, 1,4 e 1,2 volte più alti nel terzo trimestre di gravidanza rispetto al post-partum. L'esposizione all'etravirina misurata nel post-partum si collocava in generale nel medesimo intervallo delle donne con infezione da HIV non incinte.

Dati preclinici

L'etravirina è stata studiata in appropriati sistemi di test in vitro e in vivo ed è risultata non genotossica. La carcinogenicità dell'etravirina è stata studiata per un periodo fino a 104 settimane con alimentazione orale con sondino in topi e ratti. Dosi giornaliere di 50, 200 e 400 mg/kg sono state somministrate ai topi e dosi di 70, 200 e 600 mg/kg ai ratti. L'etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi di sesso maschile. Un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari è stato osservato nei topi di sesso femminile. La somministrazione di etravirina non ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di qualsiasi altro tumore benigno o maligno né nei topi né nei ratti. I risultati dei fenomeni epatocellulari osservati nei topi di sesso femminile sono generalmente considerati roditore-specifici, associati all'induzione degli enzimi epatici, e di rilevanza limitata negli esseri umani. Alle dosi più alte testate, l'esposizione sistemica all'etravirina (sulla base dell'AUC) era 0,6 volte (nei topi) e tra 0,2 e 0,7 volte (nei ratti) rispetto a quella misurata negli esseri umani alla dose terapeutica raccomandata (200 mg 2 volte al giorno).

L'etravirina a dosi fino a 500 mg/kg/d non ha mostrato alcun effetto sul comportamento di accoppiamento e sulla fertilità nei ratti.

Nei ratti in gravidanza è stato osservato un trasferimento placentare.

Fino a una dose di 500 mg/kg di etravirina nei ratti non è stata osservata embriotossicità.

Tuttavia, dopo la somministrazione di 1000 mg/kg di etravirina, è stata osservata nei feti un'aumentata incidenza di alterazioni vertebrali (47 vs -33% dei controlli) e costali (23 vs 10% dei controlli).

Dopo la somministrazione di 1 dose di 525 mg/kg di etravirina nelle coniglie gravide, è stato osservato un aumento dell'incidenza delle perdite pre e post-impianto.

In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, l'etravirina a una dose fino a 500 mg/kg non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo della prole durante la fase di allattamento o dopo lo svezzamento (corrisponde all'esposizione sistemica al farmaco dopo la somministrazione della dose giornaliera raccomandata di 400 mg per gli esseri umani).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale. Tenere ben chiuso il contenitore per proteggere il contenuto dall'umidità. Non rimuovere la bustina di materiale essiccante.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58483 (Swissmedic).

Confezioni

Intelence compresse da 200 mg:

1 flacone in plastica con 60 compresse e 3 bustine di materiale essiccante. (A)

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Gennaio 2024.