Diacomit, Capsule rigide/Polvere per sospensione orale in bustina

Composizione

Principi attivi

Stiripentolum.

Sostanze ausiliarie

Capsule rigide da 250 mg: Povidonum K29-32, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).

Ogni capsula rigida da 250 mg contiene al massimo 0,17 mg di sodio.

Capsule rigide da 500 mg: Povidonum K29-32, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).

Ogni capsula rigida da 500 mg contiene al massimo 0,33 mg di sodio.

Polvere per sospensione orale in bustina da 250 mg o 500 mg: Povidonum K29-32, Carboxymethylamylum natricum A, Glucosum liquidum dessicatum, Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Aspartamum (E951), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum), Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum.

Ogni bustina da 250 mg contiene 3,89 mg di sodio, 2,5 mg di aspartame e 15 mg di glucosio.

Ogni bustina da 500 mg contiene 7,78 mg di sodio, 5,0 mg di aspartame e 30 mg di glucosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 250 mg: 1 capsula rigida rosa contiene 250 mg di stiripentolo ed è stampata con «Diacomit 250 mg» in nero.

Capsule rigide da 500 mg: 1 capsula rigida bianca contiene 500 mg di stiripentolo ed è stampata con «Diacomit 500 mg» in nero.

Polvere per sospensione orale in bustina da 250 mg o 500 mg di stiripentolo.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Diacomit è indicato come terapia aggiuntiva per l’uso in associazione con clobazam e valproato in caso di crisi tonico-cloniche generalizzate refrattarie in pazienti con epilessia mioclonica grave dell’infanzia (SMEI, sindrome di Dravet) quando clobazam e valproato non consentono un controllo adeguato delle crisi epilettiche.

Posologia/impiego

Diacomit deve essere usato solo sotto monitoraggio di un pediatra o di un neurologo pediatrico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’epilessia dei bambini piccoli e dei bambini.

Posologia

La dose di stiripentolo è calcolata in mg/kg di peso corporeo.

La dose giornaliera può essere assunta in 2 o 3 dosi parziali.

All’inizio della terapia aggiuntiva con stiripentolo, che viene somministrata con clobazam e valproato, la dose deve essere aumentata gradualmente come segue:

20 mg/kg/giorno nella prima settimana;

30 mg/kg/giorno nella seconda settimana.

L’ulteriore aumento della dose dipende dall’età del paziente:

·Nella terza settimana, i bambini di età inferiore a 6 anni devono ricevere ulteriori 20 mg/kg/giorno, raggiungendo così la dose raccomandata di 50 mg/kg/giorno in tre settimane.

·Nella terza e nella quarta settimana, i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni devono ricevere ulteriori 10 mg/kg/giorno, raggiungendo così la dose raccomandata di 50 mg/kg/giorno in quattro settimane.

·I bambini e gli adolescenti di età superiore a 12 anni devono ricevere ulteriori 5 mg/kg/giorno, fino a raggiungere la dose ottimale in base alla valutazione clinica.

La dose raccomandata di 50 mg/kg/giorno si basa sui risultati disponibili degli studi clinici ed è stata l'unica dose di Diacomit valutata negli studi pivotal (vedere «Proprietà/effetti»).

Non sono disponibili dati di studi clinici a supporto della sicurezza clinica di stiripentolo per un uso ad una dose giornaliera superiore a 50 mg/kg/giorno.

Non sono disponibili dati di studi clinici a supporto di un uso di stiripentolo come monoterapia nella sindrome di Dravet.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini di età inferiore a 3 anni

La valutazione clinica pivotal di Diacomit è stata condotta in bambini a partire dai 3 anni con SMEI. La decisione clinica inerente all’uso di Diacomit in bambini con SMEI di età inferiore ai 3 anni deve essere presa su base individuale, tenendo in considerazione i potenziali benefici e rischi clinici. In questo gruppo di pazienti giovani, la terapia aggiuntiva con Diacomit deve essere iniziata solo quando la diagnosi di SMEI è confermata clinicamente (vedere «Proprietà/effetti»). I dati relativi all’uso di Diacomit in bambini di età inferiore a 12 mesi sono limitati. In questi bambini Diacomit deve essere usato sotto stretto controllo del medico.

Pazienti di età ≥ 18 anni

Per gli adulti, non sono disponibili dati a lungo termine, in un numero sufficiente di individui per confermare il mantenimento dell’effetto in questo gruppo di popolazione. Il trattamento deve essere continuato finché se ne osserva l’efficacia.

Adeguamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con stiripentolo

Malgrado l’assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni con altri medicamenti, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dello schema posologico di altri antiepilettici somministrati in associazione con stiripentolo derivano dall’esperienza clinica.

- Clobazam

Negli studi pivotal, la dose giornaliera di clobazam all’inizio della terapia con stiripentolo era di 0,5 mg/kg/giorno generalmente assunta in due dosi parziali al giorno. In presenza di segni clinici di effetti indesiderati o di sovradosaggio di clobazam (ovvero sonnolenza, ipotonia e irritabilità in bambini piccoli), questa dose giornaliera è stata ridotta del 25 % ogni settimana. Con l’uso concomitante di stiripentolo, nei bambini con sindrome di Dravet sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due-tre volte per clobazam e di cinque volte per norclobazam.

- Valproato

Il potenziale di interazioni metaboliche tra stiripentolo e valproato è considerato trascurabile; pertanto, non dovrebbe essere necessaria alcuna modifica del dosaggio di valproato quando viene aggiunto stiripentolo, salvo che per ragioni di sicurezza clinica. Negli studi pivotal, in caso di comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali come perdita di appetito e perdita di peso, la dose giornaliera di valproato è stata ridotta del 30 % circa ogni settimana.

Risultati di laboratorio anormali

In caso di conta ematica anormale o di prova della funzionalità epatica anormale, la decisione clinica di continuare l’uso o di aggiustare la dose di stiripentolo congiuntamente all’adeguamento della dose di clobazam e valproato deve essere valutata su base individuale, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici clinici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto della forma farmaceutica

La polvere per sospensione orale in bustina presenta una Cmax leggermente superiore a quella delle capsule. Le due forme farmaceutiche non sono quindi bioequivalenti. Qualora fosse necessario passare da una forma farmaceutica ad un’altra, si raccomanda un monitoraggio clinico a causa di potenziali problemi di tollerabilità (vedere «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzionalità renale ed epatica

L’uso di stiripentolo nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

La capsula deve essere assunta intera con un bicchiere d'acqua durante il pasto.

La polvere deve essere mescolata in un bicchiere d'acqua e assunta durante il pasto immediatamente dopo averla preparata.

Stiripentolo deve sempre essere assunto con del cibo, poiché si degrada rapidamente in ambiente acido (ad es. in presenza di acidi gastrici in uno stomaco vuoto).

Stiripentolo non deve essere assunto con latte o latticini (yogurt, formaggio fresco, formaggio, ecc.), bibite gassate, succhi di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

·Anamnesi di psicosi sotto forma di episodi deliranti.

Avvertenze e misure precauzionali

Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital

Queste sostanze non devono essere usate in associazione con stiripentolo nel trattamento della sindrome di Dravet.

Assunzione concomitante di antiepilettici

Se dovessero manifestarsi effetti indesiderati, la dose giornaliera di clobazam e/o valproato deve essere ridotta durante la terapia con stiripentolo (vedere «Posologia/impiego»).

Tasso di crescita dei bambini

Data la frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali durante il trattamento con stiripentolo e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini trattati con questa associazione deve essere monitorato attentamente.

Conta ematica

La neutropenia può essere associata all’uso di stiripentolo, clobazam e valproato. La conta ematica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con stiripentolo. Salvo diversa indicazione clinica, la conta ematica deve essere valutata ogni 6 mesi.

Funzionalità epatica

Durante il trattamento con stiripentolo, clobazam e valproato può insorgere tossicità epatica. Prima di iniziare il trattamento con stiripentolo deve essere valutata la funzionalità epatica. Salvo diversa indicazione clinica, la funzionalità epatica deve essere valutata ogni 6 mesi.

Insufficienza epatica o renale

In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, l’uso di stiripentolo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica non è raccomandato.

Sostanze che interagiscono con enzimi del CYP

Stiripentolo è un inibitore di CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 e CYP2C8 e può aumentare considerevolmente le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da tali enzimi e incrementare il rischio di effetti indesiderati (vedere «Interazioni»). In vitro, stiripentolo è un induttore di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 e può ridurre considerevolmente le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da tali enzimi e quindi diminuire l’effetto (vedere «Interazioni»).

Studi in vitro indicano che il metabolismo di fase 1 di stiripentolo è innescato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si richiede prudenza se stiripentolo viene usato in concomitanza con altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 come la ciprofloxacina o la fluvoxamina non è raccomandata.

Negli studi clinici pivotal non sono stati inclusi bambini di età inferiore a 3 anni. Pertanto, durante la terapia con stiripentolo si consiglia di monitorare attentamente i bambini di età compresa tra 6 mesi e 3 anni.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Diacomit, polvere contiene aspartame come fonte di fenilalanina. Pertanto, può essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento, poiché la forma farmaceutica contiene glucosio. Poiché l’aroma contiene piccole quantità di sorbitolo, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Diacomit capsule rigide e polvere contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida/bustina, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Potenziali interazioni medicamentose con stiripentolo

Non è stato sufficientemente dimostrato l’influsso di altri antiepilettici sulla farmacocinetica di stiripentolo.

L’effetto di macrolidi e antimicotici azolici, noti inibitori del CYP3A4 e substrati dello stesso enzima, sul metabolismo di stiripentolo non è noto. Analogamente, non è noto l’effetto di stiripentolo sul loro metabolismo.

Studi in vitro indicano che il metabolismo di fase 1 di stiripentolo è innescato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si richiede prudenza se stiripentolo viene usato in concomitanza con altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi.

Effetto di stiripentolo sugli enzimi del citocromo P450

Molte di queste interazioni sono state parzialmente confermate da studi in vitro e in sperimentazioni cliniche. L’aumento dei livelli allo stato stazionario con l’uso combinato di stiripentolo, valproato e clobazam è simile nei bambini e negli adulti, nonostante la notevole variabilità interindividuale.

A concentrazioni terapeutiche, stiripentolo inibisce in misura significativa diversi isoenzimi del CYP450: ad es. CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 e CYP2C8. Pertanto, è possibile attendersi interazioni farmacocinetiche di origine metabolica con altri medicamenti. Tali interazioni possono produrre un aumento delle concentrazioni sistemiche di questi principi attivi che possono portare a un incremento degli effetti farmacologici e a un aumento degli effetti indesiderati.

A concentrazioni terapeutiche, non è possibile escludere un’induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 da parte di stiripentolo. Ciò può portare a una diminuzione delle concentrazioni sistemiche di altri medicamenti e a un minore effetto.

A causa dell’aumentato rischio di effetti indesiderati (vedere «Effetti su altri antiepilettici»), si richiede prudenza nei casi in cui le condizioni cliniche richiedono l’associazione di stiripentolo con sostanze metabolizzate dal CYP2C19 (ad es. citalopram, omeprazolo) o dal CYP3A4 (ad es. inibitori della proteasi dell'HIV, antistaminici come astemizolo, clorfeniramina, calcio-antagonisti, statine, contraccettivi orali, codeina). È raccomandato di monitorare le concentrazioni plasmatiche e gli effetti indesiderati. Può essere necessario un adeguamento della dose.

L’uso concomitante di substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto deve essere evitato a causa dell’aumento considerevole del rischio di gravi effetti indesiderati.

Stiripentolo inibisce il CYP1A2 in vitro. Non si possono escludere interazioni con la teofillina e la caffeina, in quanto il possibile aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze dovuto all’inibizione del loro metabolismo epatico può provocare potenziale tossicità. L’uso concomitante con stiripentolo non è raccomandato. Questa avvertenza non è limitata esclusivamente ai medicamenti, ma riguarda anche un numero considerevole di alimenti e nutrienti per bambini come ad es. bevande a base di cola, che contengono quantità significative di caffeina, o cioccolato, che contiene tracce di teofillina.

Poiché stiripentolo ha inibito in vitro il CYP2D6 in concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, le sostanze metabolizzate da questo isoenzima, ad es. beta-bloccanti (propranololo, carvedilolo, timololo), antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicotici (aloperidolo), analgesici (codeina, destrometorfano, tramadolo) possono essere soggette a interazioni metaboliche con stiripentolo. Per le sostanze metabolizzate dal CYP2D6, con titolazione individuale della dose, può essere necessario un adeguamento della dose.

Poiché stiripentolo ha inibito in vitro il CYP2C8 in concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, le sostanze metabolizzate da questo isoenzima (ad es. amodiachina, cerivastatina, paclitaxel, repaglinide, sorafenib o torasemide) possono essere soggette a interazioni metaboliche con stiripentolo.

Potenziale di interazione di stiripentolo con i trasportatori

Stiripentolo non è un substrato per Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 e OAT3. Stiripentolo ha inibito in vitro Pgp, BCRP e probabilmente OAT3, ma non OATP1B1, OATP1B3, OAT1 o OCT2.

Potenziale di interazione di stiripentolo con altri medicamenti

In assenza di dati clinici si richiede prudenza relativamente alle seguenti interazioni clinicamente rilevanti con stiripentolo:

Combinazioni indesiderate (da evitare, salvo in caso di assoluta necessità)

·Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina)
Ergotismo con possibilità di necrosi delle estremità (inibizione dell’eliminazione epatica della segale cornuta).

·Cisapride, alofantrina, pimozide, chinidina, bepridil
Maggiore rischio di aritmie cardiache e, in particolare, di aritmia tipo torsione di punta/wave burst.

·Immunosoppressori (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)
Aumento delle concentrazioni ematiche degli immunosoppressori (riduzione del metabolismo epatico).

·Statine (atorvastatina, simvastatina, ecc.)
Maggiore rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico delle sostanze che abbassano il livello di colesterolo).

Combinazioni che richiedono prudenza

·Midazolam, triazolam, alprazolam

Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche a causa del ridotto metabolismo epatico, con conseguente eccessiva sedazione.

·Clorpromazina

Stiripentolo aumenta l’effetto depressivo a livello centrale della clorpromazina.

·Effetti su altri antiepilettici

L’inibizione degli isoenzimi del CYP450, CYP2C19 e CYP3A4, può provocare interazioni farmacocinetiche (inibizione del loro metabolismo epatico) con fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vedere «Posologia/impiego»), valproato (vedere «Posologia/impiego»), diazepam (aumento del rilassamento muscolare), etosuccimide e tiagabina. Ne consegue un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi anticonvulsanti, con potenziale rischio di sovradosaggio. Quando usati in associazione con stiripentolo, si raccomanda il monitoraggio clinico dei livelli plasmatici degli altri anticonvulsivanti, con possibile adeguamento della dose.

·Topiramato

In un programma di uso compassionevole in Francia, il topiramato è stato aggiunto a stiripentolo, a clobazam e a valproato nel 41 % di 230 casi. L’osservazione clinica di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato prove che indichino la necessità di modificare la dose e lo schema posologico di topiramato quando usato in concomitanza a stiripentolo.

Per il topiramato, si ritiene che non abbia luogo la potenziale competizione dell’inibizione di CYP2C19, in quanto probabilmente questa richiede concentrazioni plasmatiche 5-15 volte superiori a quelle ottenute con la dose standard e gli schemi posologici raccomandati per il topiramato.

·Levetiracetam

Il levetiracetam non è soggetto in misura significativa a metabolismo epatico. Di conseguenza, non sono da attendersi interazioni farmacocinetiche di tipo metabolico tra stiripentolo e levetiracetam.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Rischio associato all’epilessia e agli antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è di 2-3 volte maggiore rispetto al 3 % circa rilevato nella popolazione generale. Sebbene altri fattori, come ad es. l’epilessia stessa, possano essere una concausa, i dati disponibili indicano che tale aumento è per larga parte riconducibile al trattamento. Nella popolazione trattata, è stato osservato un aumento delle malformazioni a seguito di politerapia.

Tuttavia, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto il peggioramento della malattia può risultare deleterio sia per la madre che per il feto.

Rischio associato a stiripentolo

Non sono disponibili dati sull’esposizione in gravidanza. Non sono disponibili sufficienti studi sperimentali sugli animali riguardo agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo fetale e/o sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). La decisione clinica di usare stiripentolo durante la gravidanza deve essere presa su base individuale, tenendo in considerazione i potenziali rischi e benefici clinici. Stiripentolo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Si consiglia l’uso di metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

In assenza di studi sull’uomo relativi all’escrezione nel latte materno e dato che stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l’allattamento al seno deve essere evitato durante il trattamento.

Fertilità

Negli studi sugli animali non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati clinici e possibili pericoli per la salute nell’uomo non sono noti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

I pazienti con SMEI normalmente non partecipano attivamente al traffico stradale né utilizzano macchine a causa delle caratteristiche della malattia di base e degli effetti dell’uso a lungo termine di anticonvulsivanti.

Stiripentolo può causare capogiri e atassia che possono ridurre la capacità di guidare veicoli e capacità di utilizzare macchine. Pertanto, i pazienti non dovrebbero guidare veicoli né impiegare macchinari durante la terapia con stiripentolo.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I più comuni effetti indesiderati di Diacomit (osservati in più di 1 paziente su 10) sono anoressia, perdita ponderale, disturbi del sonno, sonnolenza, atassia, ipotonia e distonia.

Tabella ricapitolativa delle reazioni avverse

I più comuni effetti indesiderati sono indicati secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1’000, <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1’000), molto raro (<1/10’000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Molti degli effetti indesiderati sopra elencati sono spesso dovuti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri anticonvulsivanti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni») e possono regredire con la riduzione della dose di questi medicamenti.

*I dati relativi alla trombocitopenia provengono da studi clinici e dall’esperienza dopo l’introduzione sul mercato.

Effetti indesiderati dopo l’introduzione sul mercato

Raramente si è verificata trombocitopenia.

Sono stati segnalati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson durante il trattamento combinato con valproato, clobazam e stiripentolo. La sindrome di Stevens-Johnson è menzionata nell’Informazione professionale di valproato e di clobazam. Tuttavia, al momento non può essere esclusa un’associazione con l’assunzione di stiripentolo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Il trattamento è di sostegno (interventi sintomatici in terapia intensiva).

Proprietà/effetti

Codice ATC

N03X17

Meccanismo d’azione

Nei modelli animali, stiripentolo antagonizza le crisi indotte da elettroshock, pentetrazolo e bicucullina. In modelli di roditori, stiripentolo sembra aumentare le concentrazioni di acido gamma-amminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitorio presente nel sistema nervoso dei mammiferi. Ciò potrebbe essere dovuto all’inibizione dell’uptake sinaptico di GABA e/o all’inibizione delle GABA-transaminasi. È stato anche dimostrato che stiripentolo rafforza la trasmissione mediata dai recettori GABA-A nell’ippocampo immaturo dei ratti e aumenta la durata media di apertura (ma non la frequenza) dei canali del cloro dei recettori GABA-A attraverso un meccanismo simile al barbiturato. Stiripentolo potenzia l’efficacia di altri anticonvulsanti come la carbamazepina, il sodio valproato, la fenitoina, il fenobarbital e molte benzodiazepine in seguito a interazioni farmacocinetiche. Il secondo effetto di stiripentolo si basa principalmente sull’inibizione metabolica di diversi isoenzimi, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, implicati nel metabolismo epatico di altri antiepilettici.

Efficacia clinica e sicurezza

La valutazione clinica pivotal di stiripentolo è stata condotta in bambini a partire dai 3 anni di età affetti da SMEI.

Un programma di uso compassionevole condotto in Francia ha incluso bambini a partire dai 6 mesi di età, poiché la sindrome di Dravet può essere diagnosticata con sicurezza in alcuni pazienti di quest’età. La decisione clinica riguardo all’uso di Diacomit in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa su base individuale, tenendo in considerazione i potenziali rischi e benefici clinici (vedere «Posologia/impiego»).

Inoltre, stiripentolo è stato valutato come terapia aggiuntiva a clobazam e a valproato in bambini di età a partire dai 3 anni con sindrome di Dravet in due studi prospettici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo con disegno simile (STICLO France e STICLO Italy).

Dopo un periodo basale di 1 mese con trattamento antiepilettico in atto con valproato e clobazam, sono stati aggiunti placebo o stiripentolo a valproato e clobazam durante un periodo in doppio cieco di 2 mesi. A questo è seguito un periodo di 30 giorni in cui tutti i pazienti hanno ricevuto stiripentolo in aperto. Sono stati considerati responder i soggetti che presentavano una riduzione superiore al 50 % nella frequenza delle crisi cloniche (o tonico-cloniche) durante il secondo mese del periodo in doppio cieco rispetto al basale. STICLO France ha incluso 41 bambini con SMEI, di cui 21 sono stati randomizzati nel gruppo stiripentolo e 20 nel gruppo placebo. Quindici dei 21 (71 %) pazienti sono risultati responder a stiripentolo (inclusi 9 senza crisi cloniche o tonico-cloniche), mentre 1 paziente del gruppo dei 20 (5 %) è risultato responder al placebo (nessuno era senza crisi; intervallo di confidenza (IC) al 95 % per stiripentolo 52,1-90,7 vs. placebo 0-14,6). L’IC al 95 % della differenza era pari a 42,2-85,7. La percentuale di variazione rispetto al basale è stata più alta per stiripentolo (-69 %) vs. placebo (+7 %), p<0,0001. Tutti i 21 pazienti trattati con stiripentolo hanno avuto degli effetti indesiderati moderati (sonnolenza, perdita di appetito) vs. otto che hanno assunto placebo. In 12 casi su 21, gli effetti indesiderati sono scomparsi dopo la riduzione della dose della terapia concomitante.

STICLO Italy ha incluso 23 pazienti con SMEI (12 hanno ricevuto stiripentolo e 11 hanno ricevuto placebo). Di questi, 8 (67 %) pazienti sono risultati responder a stiripentolo (inclusi 3 senza crisi cloniche o tonico-cloniche), mentre 1 (9%) è risultato responder al placebo (nessuno era senza crisi; IC al 95 % per stiripentolo 34,1-90,2 vs. placebo 0,0-41,3). La percentuale di variazione rispetto al basale è stata più alta per stiripentolo (-74 %) vs. placebo (-13 %). Dieci dei 12 pazienti trattati con stiripentolo hanno avuto effetti indesiderati moderati (soprattutto sonnolenza, perdita di appetito) vs. 3 degli 11 pazienti che hanno assunto placebo.

Farmacocinetica

Le seguenti proprietà farmacocinetiche di stiripentolo provengono da studi su volontari adulti sani e pazienti adulti.

Assorbimento

Stiripentolo viene assorbito rapidamente, con un tempo alla massima concentrazione plasmatica di circa 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di stiripentolo non è nota in quanto non è disponibile una formulazione endovenosa per il test. È ben assorbito quando viene somministrato per via orale, poiché la maggior parte di una dose orale viene escreta attraverso le urine.

La bioequivalenza relativa tra le capsule e la polvere è stata studiata in volontari maschi sani dopo singola somministrazione orale di 1’000 mg. Le due forme farmaceutiche sono risultate bioequivalenti per quanto riguarda l’AUC, ma non per la C_max. La C_max della polvere è risultata leggermente superiore (23 %) a quella della capsula e non ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza. Il t_max è risultato identico per entrambe le forme farmaceutiche. In caso di passaggio da stiripentolo in capsula alla polvere (o viceversa) si raccomanda un monitoraggio clinico.

Distribuzione

Stiripentolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche in circolo (circa il 99 %).

Eliminazione

L’esposizione sistemica a stiripentolo aumenta in misura nettamente maggiore rispetto alla proporzionalità della dose. La clearance plasmatica diminuisce notevolmente a dosi elevate, passando da circa 40 l/kg al giorno con la dose di 600 mg al giorno a circa 8 l/kg al giorno con una dose di 2’400 mg. Dopo uso ripetuto di stiripentolo, la clearance è più bassa, probabilmente a causa dell’inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 responsabili di questo metabolismo. L’emivita di eliminazione è risultata compresa tra 4,5 ore e13 ore e aumentava con l’aumentare della dose.

Metabolismo

Stiripentolo viene ampiamente metabolizzato. Nelle urine sono stati trovati 13 diversi metaboliti. I principali processi metabolici sono la demetilazione e la glucuronidazione, anche se ad oggi non è stata ancora effettuata un’identificazione precisa degli enzimi coinvolti.

Studi in vitro dimostrano che CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 sono considerati i principali isoenzimi del citocromo P450 epatico coinvolti nel metabolismo di fase 1.

Escrezione

La maggior parte di stiripentolo viene escreta attraverso i reni.

I metaboliti urinari di stiripentolo hanno rappresentato complessivamente la maggior parte (73 %) di una dose acuta orale, mentre un altro 13-24 % è stato ritrovato come sostanza immutata nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pediatria

È stato condotto uno studio farmacocinetico di popolazione su 35 bambini con sindrome di Dravet trattati con stiripentolo e altre due sostanze, valproato e clobazam, che, per quanto è noto, non influenzano le proprietà farmacocinetiche di stiripentolo. L’età mediana era di 7,3 anni (range di età: 1-17,6 anni) e la dose giornaliera mediana di stiripentolo era di 45,4 mg/kg/giorno (intervallo di dose: 27,1-89,3 mg/kg/giorno) suddivisa in due o tre dosi singole.

I dati sono adattati in modo ottimale con un modello a compartimento unico, con processi di assorbimento ed eliminazione del primo ordine. La costante del tasso di assorbimento K_a stimata per la popolazione era di 2,08 h^-1 (CV % = 122 %). La clearance e il volume di distribuzione sono risultati dipendenti dal peso corporeo secondo un modello allometrico con esponenti rispettivamente di 0,433 e 1: più il peso corporeo aumentava da 10 kg a 60 kg, più la clearance orale apparente aumentava da 2,60 a 5,65 l/h e il volume di distribuzione apparente aumentava da 32,0 a 191,8 l. Di conseguenza, l’emivita è aumentata da 8,5 h (con 10 kg) a 23,5 h (con 60 kg).

Dati preclinici

Studi di tossicità sugli animali (ratto, scimmia, topo) hanno evidenziato un ingrossamento del fegato associato a ipertrofia epatocellulare, che si è verificato quando sono state somministrate dosi elevate di stiripentolo. Questo risultato è considerato una risposta adattativa a un elevato carico metabolico del fegato.

Stiripentolo non è risultato teratogeno in studi condotti su ratti e conigli. In uno studio condotto su topi, alla dose di 800 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’incidenza di palatoschisi. Questo risultato non è stato osservato in altri due studi sui topi dopo una dose di 800 mg/kg/giorno. Gli studi sulla fertilità nel ratto non hanno prodotto risultati degni di nota. In studi sullo sviluppo pre- e postnatale, sono stati osservati un aumento della mortalità e una compromissione della crescita e dello sviluppo dei riflessi nei piccoli allattati da madri con risposta tossica a una dose di stiripentolo di 800 mg/kg/giorno. Non sono disponibili dati sull’esposizione. Pertanto, non è nota la rilevanza di questi risultati per l’uomo.

In studi di genotossicità non è stata rilevata attività mutagena o clastogenica.

I risultati degli studi di cancerogenicità nel ratto sono stati negativi. Nel topo si è osservato un piccolo aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici negli animali trattati con 200 o 600 mg/kg/giorno. Dal momento che stiripentolo non è genotossico e data la ben nota, particolare suscettibilità del fegato del topo alla formazione di tumori in presenza di induzione degli enzimi epatici, non si ritiene che questo risultato indichi un rischio di tumorigenicità nei pazienti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Numero dell’omologazione

66528, 66529 (Swissmedic).

Confezioni

Diacomit, capsule rigide

Flacone in polietilene con tappo a vite in polipropilene anti-manomissione e a prova di bambino.

Diacomit 250 mg: confezioni da 60 capsule. (B)

Diacomit 500 mg: confezioni da 60 capsule. (B)

Diacomit, polvere per sospensione orale in bustina

Bustina in pellicola composita di carta/alluminio/polietilene.

Diacomit 250 mg: confezioni da 60 bustine. (B)

Diacomit 500 mg: confezioni da 60 bustine. (B)

Titolare dell’omologazione

Zambon Svizzera SA, 6814 Cadempino

Stato dell’informazione

Febbraio 2026