Caspofungin Viatris

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Caspofunginum ut caspofungini diacetas.

Sostanze ausiliarie

Saccharum, mannitolum, acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH), natrii hydroxidum (per la regolazione del pH) e carbonei dioxidum (per la regolazione del pH).

Contiene fino a 0,36 mg di sodio nel flaconcino da 50 mg o 0,39 mg di sodio per flaconcino da 70 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

50 mg o 70 mg di caspofungin per flaconcino.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Terapia empirica di sospette infezioni micotiche nei pazienti con febbre e neutropenia.

·Trattamento della candidiasi invasiva, compresa la candidemia, nei pazienti neutropenici e non neutropenici.

·Trattamento della candidiasi esofagea nei pazienti che non rispondono ad altre terapie (fluconazolo) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

·Trattamento della candidiasi orofaringea nei pazienti che non rispondono ad altre terapie (fluconazolo) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

·Trattamento dell'aspergillosi invasiva nei pazienti che non rispondono ad altre terapie (amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo) o che non le tollerano. L'effetto di caspofungin è stato esaminato in un piccolo studio non comparativo, prevalentemente in pazienti con malattie ematologiche sistemiche maligne o trapianto di midollo osseo. Non sono disponibili studi sul trattamento primario dell'aspergillosi invasiva né esperienze cliniche in combinazione con altre terapie antifungine (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Posologia/Impiego

Modo di somministrazione

Caspofungin Viatris viene somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.

Posologia abituale

Adulti

Terapia empirica

La terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e poi continuata con 50 mg e.v. al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. La terapia empirica deve essere continuata fino a regressione della neutropenia. I pazienti con diagnosi accertata di infezione micotica devono essere trattati per almeno 14 giorni. Dopo la regressione della neutropenia e la risoluzione dei sintomi clinici, il trattamento va continuato per almeno 7 giorni.

Se la dose di 50 mg viene ben tollerata ma non subentra una risposta clinica sufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg. Sebbene gli studi condotti non abbiano dimostrato una migliore efficacia con la dose giornaliera di 70 mg, l'aumento della dose è stato ben tollerato.

Candidiasi invasiva

La terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e poi continuata con 50 mg e.v. al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e microbiologica alla terapia. In generale, la terapia antimicotica deve essere proseguita per almeno 14 giorni dopo l'ultima coltura positiva. Una neutropenia persistente può giustificare una durata più lunga della terapia, fino al ripristino del numero dei neutrofili.

Se la risposta è insufficiente, si può prendere in considerazione un aumento della dose. La sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple fino a 150 mg/giorno sono state dimostrate (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Candidiasi esofagea e orofaringea

50 mg al giorno.

Aspergillosi invasiva

La terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e poi continuata con 50 mg e.v. al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio viene calcolato in base alla superficie corporea del paziente (cfr. le avvertenze per l'uso nei bambini e negli adolescenti, formula di Mosteller¹). Per tutte le indicazioni, la terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg/m² il primo giorno e poi continuata con 50 mg/m² al giorno. Non va superata la dose giornaliera di 70 mg, né nella dose iniziale né nella terapia di mantenimento. La durata del trattamento è individuale, a seconda dell'indicazione.

L'efficacia e la sicurezza di caspofungin non sono state sufficientemente esaminate in studi clinici prospettici nei neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi.

L'effetto di caspofungin nei bambini e negli adolescenti con endocardite, osteomielite e meningite indotte da Candida non è stato esaminato. La terapia iniziale dell'aspergillosi invasiva non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

¹ Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti adulti con infezione da Candida esofagea e/o orofaringea e insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) si raccomanda una dose di 35 mg di Caspofungin Viatris al giorno.

Tuttavia, per i pazienti con candidiasi invasiva, aspergillosi invasiva o nella terapia empirica per la neutropenia febbrile e insufficienza epatica moderata, si raccomanda una dose iniziale di 70 mg, seguita dalla somministrazione di 35 mg di Caspofungin Viatris al giorno. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh superiore a 9) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Terapia concomitante con induttori enzimatici

In caso di somministrazione concomitante di Caspofungin Viatris e rifampicina si deve prendere in considerazione l'uso negli adulti di una dose giornaliera di 70 mg di Caspofungin Viatris. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per altri induttori enzimatici (cfr. «Interazioni»).

Nei bambini e negli adolescenti, in caso di somministrazione concomitante di Caspofungin Viatris e induttori enzimatici quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, si deve prendere in considerazione una dose giornaliera di 70 mg/m², senza tuttavia superare una dose giornaliera di 70 mg.

Controindicazioni

Ipersensibilità a caspofungin diacetato o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Sono state segnalate reazioni anafilattiche durante la somministrazione di caspofungin. Qualora ciò si verificasse, si deve interrompere la terapia con Caspofungin Viatris e si deve avviare un trattamento appropriato. Inoltre, dopo l'infusione di caspofungin, sono state riportate possibili reazioni istamino-mediate quali eruzione cutanea, prurito, sensazione di calore, gonfiore del viso, angioedema o broncospasmo, che possono richiedere l'interruzione e/o la somministrazione di un trattamento adeguato.

In seguito all'autorizzazione all'immissione in commercio, sono stati inoltre riportati (sia negli adulti che negli adolescenti) casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o di necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni con esito letale. I pazienti con reazioni cutanee allergiche in anamnesi devono quindi essere trattati con particolare cautela.

Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate. Non sono stati osservati effetti collaterali aggiuntivi con cicli di terapia più lunghi (fino a 162 giorni di terapia negli adulti e fino a 87 giorni di terapia nei bambini e negli adolescenti).

Sono stati osservati valori anomali della funzionalità epatica sia in volontari sani che in pazienti (indipendentemente dall'età) sottoposti a trattamento con caspofungin. In alcuni pazienti con gravi malattie di base, in trattamento con terapie multiple concomitanti con caspofungin, sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica clinicamente significativa, epatite e/o insufficienza epatica. I dati disponibili non consentono di trarre conclusioni definitive circa l'eventuale esistenza di un nesso causale. I pazienti che presentano valori anomali della funzionalità epatica durante la terapia con caspofungin devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di peggioramento della funzionalità epatica e il rapporto rischio/beneficio associato alla prosecuzione della terapia con Caspofungin Viatris deve essere riesaminato.

L'uso concomitante di caspofungin e ciclosporina è stato studiato in volontari sani ed in pazienti adulti (cfr. anche «Interazioni»). In alcuni volontari sani che hanno ricevuto 2 dosi di ciclosporina da 3 mg/kg in concomitanza con caspofungin sono stati osservati livelli transitoriamente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) fino a 3 volte il limite superiore al normale, che sono rientrati nella norma con la sospensione del trattamento. In uno studio retrospettivo post-marketing non sono stati osservati effetti indesiderati gravi a livello epatico fegato in 40 pazienti che avevano ricevuto e ciclosporina per periodi da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni). Questi dati suggeriscono che caspofungin può essere utilizzato nei pazienti trattati con ciclosporina quando il potenziale beneficio supera il potenziale rischio, nel qual caso si raccomanda un attento monitoraggio dei valori degli enzimi epatici.

Uso durante la terapia di sostituzione renale (TSR)

Nei pazienti che ricevono la caspofungina durante una TSR continua, l'uso di membrane a base di poliacrilonitrile (ad es. durante emofiltrazione o emodiafiltrazione) può determinare un assorbimento del medicamento, riducendo l'efficacia della caspofungina. Un aumento della dose potrebbe non prevenire questo effetto. Si raccomanda, nei pazienti sottoposti a TSR continua di utilizzare una membrana extracorporea alternativa oppure di ricorrere a un altro antimicotico. Il rischio di fallimento terapeutico può portare a un peggioramento dell'infezione e al decesso.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, è cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro mostrano che caspofungin non inibisce alcuno degli enzimi del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicamenti ad opera del CYP3A4. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed è un substrato debole degli enzimi del citocromo P450.

In 2 studi clinici condotti su soggetti adulti, la ciclosporina (alla dose di 4 mg/kg o in due dosi da 3 mg/kg) ha aumentato l'AUC di caspofungin di circa il 35%. Questi aumenti dell'AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato. Caspofungin non ha aumentato la concentrazione plasmatica della ciclosporina. In uno studio clinico, sono stati registrati aumenti transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT) da 2 a 3 volte superiori alla norma il giorno 11 in 3 volontari adulti su 4 che avevano ricevuto 70 mg di caspofungin al giorno dal giorno 1 al giorno 10 e due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg ogni 12 ore il giorno 10. Nel quadro dello stesso studio ma in un gruppo separato, 2 degli 8 volontari adulti trattati con 35 mg di caspofungin al giorno per 3 giorni e ciclosporina (2 dosi da 3 mg/kg ogni 12 ore) il giorno 1, hanno presentato un lieve aumento dell'ALT (leggermente superiore alla norma) il giorno 2. In entrambi i gruppi, l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) è risultato parallelo a quello dell'ALT ma di minore entità.

I 2 studi di interazione condotti con rifampicina non hanno evidenziato alcuna influenza sull'AUC o sulla C_max. In uno studio è stata osservata una riduzione del 30% delle concentrazioni minime di caspofungin. Inoltre, i risultati ottenuti allo stato attuale dell'analisi farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che l'uso concomitante di caspofungin con altri induttori metabolici (efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina) può determinare una riduzione clinicamente significativa della concentrazione di caspofungin negli adulti. Per la combinazione di caspofungin con rifampicina, si raccomanda di aumentare la dose di mantenimento a 70 mg di caspofungin negli adulti. Tuttavia, in assenza di ulteriori dati clinici, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche specifiche per altri induttori.

I risultati delle analisi di regressione dei dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti suggeriscono che la somministrazione concomitante di desametasone e caspofungin può causare riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni minime di caspofungin. Questa constatazione può indicare che i bambini e gli adolescenti presentano con gli induttori enzimatici riduzioni simili a quelle osservate negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti, in caso di somministrazione concomitante di caspofungin e induttori enzimatici quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, si deve prendere in considerazione una dose giornaliera di 70 mg/m², senza superare una dose massima di 70 mg/giorno.

Negli adulti sani, caspofungin ha ridotto del 26% la concentrazione ematica del tacrolimus (FK-506) a 12 ore (C_12h). Nei pazienti che ricevono entrambe le terapie contemporaneamente è consigliabile monitorare regolarmente la concentrazione di tacrolimus nel sangue e, se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Gli studi clinici effettuati su volontari adulti hanno mostrato che la farmacocinetica di caspofungin non viene modificata da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. Caspofungin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di rifampicina, itraconazolo, amfotericina B o micofenolato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso nelle donne in gravidanza. Caspofungin Viatris deve essere usato durante la gravidanza, solo se strettamente necessario.

I dati ottenuti dagli esperimenti sugli animali non hanno messo in evidenza alcun segno di effetti teratogeni. Tuttavia, nel range di tossicità materna sono stati osservati anche effetti embriotossici (cfr. anche «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se caspofungin passi nel latte materno. Le donne in trattamento con Caspofungin Viatris non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Durante l'uso di caspofungin si sono tuttavia riportati effetti indesiderati quali capogiro, sonnolenza e visione sfocata, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici 1865 adulti sono stati trattati con dosi singole o multiple di caspofungin: 564 pazienti con febbre e neutropenia (studio sulla terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezioni localizzate da Candida e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I. Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per tumori maligni o si erano sottoposti a trapianto con cellule staminali ematopoietiche (inclusi 39 trapianti allogenici).

Negli studi sui pazienti con infezioni invasive accertate da Candida, la maggior parte dei pazienti presentava gravi malattie di base (ad es. tumori ematologici o altri tumori maligni, recenti interventi di chirurgia maggiore, infezioni da HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi medicamenti. I pazienti dello studio non comparativo sull'aspergillosi presentavano in molti casi gravi malattie di base predisponenti all'aspergillosi (ad es. trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, tumori ematologici maligni, tumori solidi o trapianto d'organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi medicamenti.

La flebite è stata un effetto indesiderato frequentemente riportato in relazione al sito di applicazione in tutti i gruppi di pazienti. Altri effetti indesiderati locali osservati sono stati eritema, dolore/sensibilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (prevalentemente sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza di post-marketing, la cui frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, conta dei leucociti ridotta.

Non comune: anemia, trombocitopenia, disturbi della coagulazione, leucopenia, conta degli eosinofili aumentata, conta dei trombociti diminuita, conta dei trombociti aumentata, conta dei linfociti diminuita, conta dei leucociti aumentata, conta dei neutrofili diminuita.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia.

Non comune: sovraccarico di liquidi, ipomagnesiemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica.

Non nota: ipercalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiro, disgeusia, parestesia, insonnia, sonnolenza, tremore, ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: ittero sclerale, visione offuscata, edema palpebrale, aumento della lacrimazione.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia, aritmie, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia.

Patologie vascolari

Non comune: tromboflebite, vampate, ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: congestione nasale, dolore faringolaringeale, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, rantoli, sibili.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito.

Non comune: dolore addominale, dolore nel tratto superiore dell'addome, bocca secca, dispepsia, gonfiore, ascite, stipsi, disfagia, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale).

Non comune: colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, ittero, disfunzione epatica.

Non nota: γ-glutamiltransferasi aumentata, disfunzione epatica clinicamente rilevante tra cui epatite ed insufficienza epatica (in particolare nei pazienti con co-medicazioni multiple).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, eritema, iperidrosi.

Non comune: eritema multiforme, esantemi localizzati e generalizzati (maculare, maculo-papulare, eritematoso, morbilliforme) con o senza prurito, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, lesioni cutanee.

Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (segnalata esclusivamente nella sorveglianza post-marketing).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Non comune: mal di schiena, dolori alle estremità, dolori ossei, debolezza muscolare, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della creatinina sierica, insufficienza renale, insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, brividi, prurito nella sede di infusione.

Non comune: esaurimento, sensazione di freddo, sensazione di caldo, edema periferico, disturbi toracici, dolore toracico, edema facciale, sensazione di variazione della temperatura corporea, malessere, reazioni nella sede di iniezione o infusione (eritema, esantema, irritazione, gonfiore, edema, indurimento, stravaso, dolori, flebite).

Nei pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati anche edema polmonare, insufficienza polmonare acuta (ARDS) e infiltrati radiografici.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici condotti, 171 bambini e adolescenti sono stati trattati con dosi singole o multiple di caspofungin: 104 pazienti con febbre e neutropenia, 56 pazienti con candidiasi invasiva, 1 paziente con candidiasi esofagea e 10 pazienti con aspergillosi invasiva. Nel complesso, il profilo di sicurezza di caspofungin nei pazienti pediatrici è risultato generalmente paragonabile a quello dei pazienti adulti. Effetti indesiderati isolati sono stati osservati con maggiore incidenza nei bambini/adolescenti che negli adulti (in particolare febbre [molto comune (≥1/10)]), conta degli eosinofili aumentata, ipomagnesiemia, glicemia aumentata, tachicardia, ipotensione, dolore nel sito di iniezione e vampate [comune (≥1/100, <1/10)]. Nei bambini sono stati inoltre riportati anche casi di livelli elevati o diminuiti di fosfato [comune (≥1/100, <1/10)].

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici di fase I, a 6 soggetti adulti è stata somministrata la dose singola massima di 210 mg che è stata generalmente ben tollerata. Inoltre, sono state somministrate dosi fino a 150 mg/giorno per un massimo di 21 giorni a 100 pazienti adulti, che sono state generalmente ben tollerate.

Non esiste alcuna terapia specifica per il sovradosaggio di caspofungin. Se necessario, si raccomandano misure di sostegno.

Caspofungin non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AX04

Meccanismo d'azione

Caspofungin diacetato è un composto lipopeptidico semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis. Caspofungin acetato inibisce la sintesi del beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti, non presente nelle cellule dei mammiferi.

Microbiologia

Gli studi farmacologici condotti evidenziano un'attività in vitro di caspofungin nei confronti delle specie di Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) e delle specie di Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).

Il test di sensibilità è stato eseguito in base a modifiche ad entrambi i metodi M38-A2 (per le specie di Aspergillus) e M27-A3 (per le specie di Candida) del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, precedentemente conosciuto come National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]).

Le tecniche standardizzate per il test di sensibilità dei lieviti sono state stabilite dall'EUCAST.

Non sono disponibili breakpoint stabiliti per caspofungin rispetto alle specie di Candida secondo il metodo EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

Durante la terapia, in alcuni pazienti sono stati identificati isolati di Candida con ridotta sensibilità a caspofungin. Il meccanismo di resistenza finora identificato riguardava le mutazioni del gene FKS1/2. Le infezioni da ceppi di Candida con questa mutazione erano correlate a risultati clinici insufficienti.

A tutt'oggi, non è stata stabilita alcuna interpretazione dei breakpoint per le specie di Aspergillus o altri funghi filamentosi utilizzando il metodo CLSI o EUCAST.

È stato identificato lo sviluppo di resistenza in vitro a caspofungin da parte di specie Aspergillus. Nell'ambito dell'esperienza clinica, è stata osservata resistenza a caspofungin in pazienti con aspergillosi invasiva. Il meccanismo di resistenza è ancora sconosciuto.

L'incidenza dello sviluppo di resistenza a caspofungin da parte di vari isolati clinici di Candida e Aspergillus spp. è rara.

Efficacia clinica

I risultati degli studi condotti negli adulti sono elencati in base alle indicazioni. A seguire vengono presentati i risultati degli studi nei bambini e negli adolescenti.

Terapia empirica in pazienti adulti con febbre e neurotropenia

Un totale di 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati arruolati in uno studio clinico e trattati o con 50 mg di caspofungin al giorno dopo una dose iniziale di 70 mg o con 3,0 mg/kg/giorno di amfotericina liposomiale. I pazienti eleggibili erano stati trattati con chemioterapia per tumori maligni o erano stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, e presentavano neutropenia (<500 cellule/mm³ da 96 ore) e febbre (>38,0 °C) refrattaria alla terapia antibatterica. I pazienti trattati in concomitanza con ciclosporina sono stati esclusi da questi studi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). I pazienti hanno dovuto essere trattati fino alla scomparsa della neutropenia, per un massimo di 28 giorni. I pazienti con infezione micotica documentata hanno potuto tuttavia essere trattati più a lungo. In caso di buona tolleranza al medicamento ma di persistenza della febbre in un paziente e di deterioramento delle condizioni cliniche dopo 5 giorni di terapia, il dosaggio ha potuto essere aumentato a 70 mg/giorno di caspofungin (13,3% dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/kg/giorno di amfotericina liposomiale (14,3% dei pazienti trattati).

Per una risposta globale favorevole veniva richiesto di soddisfare cumulativamente tutti i 5 seguenti criteri: (1) trattamento soddisfacente di qualsiasi infezione micotica presente al momento dell'inclusione nello studio ma rilevata solo successivamente (infezione al basale), (2) assenza di nuove infezioni micotiche durante la somministrazione del medicamento in studio o entro 7 giorni dal completamento del trattamento, (3) sopravvivenza per 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio, (4) nessuna interruzione della terapia in studio a causa di tossicità indotta dal medicamento o per mancata efficacia, (5) risoluzione della febbre durante il periodo di neutropenia. 1095 pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia primaria «Modified Intention To Treat (MITT)»: Il caspofungin (33,9%) è risultato efficace quanto l'amfotericina liposomiale (33,7%) [differenza dello 0,2% (intervallo di confidenza del 95,2% [IC] -5,6; 6,0)] e ha ottenuto risultati significativamente migliori rispetto all'amfotericina liposomiale per quanto riguarda il numero di pazienti con infezione al basale trattata con successo (caspofungin 51,9% [14/27], amfotericina liposomiale 25,9% [7/27]) e per quanto riguarda la percentuale di pazienti che non hanno interrotto prematuramente la terapia in studio a causa di tossicità o mancanza di efficacia (caspofungin 89,7% [499/556], amfotericina liposomiale 85,5% [461/539]). I tassi di risposta a caspofungin e amfotericina liposomiale per le infezioni al basale causate dalle specie di Aspergillus sono stati rispettivamente del 41,7% (5/12) e dell'8,3% (1/12) mentre per Candida sono stati rispettivamente del 66,7% (8/12) e del 41,7% (5/12).

Candidiasi invasiva

Sono stati arruolati 239 pazienti in uno studio iniziale volto a confrontare caspofungin ed amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva. 24 pazienti (11%) erano affetti da neutropenia. La candidemia (83%, N=186) e la peritonite da Candida (8%; N=19) sono state diagnosticate più frequentemente; i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio; l'endoftalmite con coltura positiva è stata rilevata solo in un paziente all'inizio dello studio. Dopo una dose di 70 mg, i pazienti hanno ricevuto dosi giornaliere di 50 mg di caspofungin, mentre l'amfotericina B è stata somministrata alla dose rispettivamente di 0,6-0,7 mg/kg/giorno nei pazienti non neutropenici e 0,7-1,0 mg/kg/giorno nei pazienti neutropenici. Il successo terapeutico richiedeva da un lato la scomparsa dei sintomi clinici dell'infezione da Candida e dall'altro l'eradicazione della Candida dai campioni microbiologici. 224 pazienti sono stati inclusi nell'analisi primaria sull'efficacia della risposta al termine della terapia endovenosa con il medicamento in studio. I tassi di risposta nel trattamento della candidiasi invasiva sono risultati paragonabili fra caspofungin (73% [80/109]) e amfotericina B (62% [71/115]). 185 pazienti sottoposti a terapia endovenosa con il medicamento in studio per almeno 5 giorni sono stati inclusi in un'analisi di efficacia predefinita a sostegno dell'analisi primaria. In questa analisi, caspofungin (tasso di risposta dell'81% [71/88]) è risultato statisticamente superiore all'amfotericina B (65% [63/97]) alla fine della terapia endovenosa. Nei pazienti con candidemia, i tassi di risposta ottenuti con l'analisi di efficacia primaria al termine della terapia endovenosa con il medicamento in studio sono risultati del 72% (66/92) nel gruppo caspofungin e del 63% (59/94) nel gruppo amfotericina B. Nell'analisi di efficacia predefinita volta a suffragare l'analisi primaria, i tassi di risposta sono risultati dell'80% (57/71) nel gruppo caspofungin e del 65% (51/79) nel gruppo amfotericina B. In entrambe le analisi, alla fine della terapia endovenosa, caspofungin è risultato paragonabile all'amfotericina B nel trattamento della candidemia.

In un secondo studio randomizzato in doppio cieco di fase III, 204 pazienti con candidiasi invasiva documentata hanno ricevuto 50 mg/giorno (dopo una dose iniziale di 70 mg il giorno 1) o 150 mg/giorno di caspofungin. Non sono stati inclusi i pazienti con sospetta endocardite, meningite o osteomielite da Candida e i pazienti che erano refrattari ad altre sostanze per il trattamento delle infezioni micotiche. I criteri diagnostici, gli endpoint di efficacia e di valutazione in questo studio erano paragonabili a quelli dello studio sopra descritto. Si trattava principalmente di uno studio sulla sicurezza e l'efficacia è stata esaminata solo come endpoint secondario. Alla fine della terapia con caspofungin non è stata osservata alcuna differenza significativa nei tassi di risposta tra i due gruppi di trattamento: 72% (73/102) per il gruppo in trattamento con caspofungin 50 mg e 78% (74/95) per il gruppo in trattamento con caspofungin 150 mg (differenza del 6,3% [IC del 95% -5,9; 18,4]). La sicurezza e la tollerabilità sono risultate comparabili tra i due dosaggi. La mortalità è stata del 33,0% nel braccio ad alte dosi e del 28,8% nel braccio a dose standard; questa differenza non è stata statisticamente significativa.

Candidiasi esofagea

Sono stati condotti tre studi comparativi con un totale di 393 pazienti per esaminare l'efficacia di caspofungin nel trattamento della candidiasi esofagea. A tutti i pazienti inclusi negli studi era stata diagnosticata mediante esami microbiologici una candidiasi esofagea associata a corrispondenti sintomi clinici. La maggior parte dei pazienti era affetta da AIDS allo stadio avanzato (conta delle cellule CD4 inferiore a 50/mm³). In tutti gli studi, una risposta positiva richiedeva la completa assenza di sintomi e un significativo miglioramento endoscopico entro 5-7 giorni dalla fine del trattamento. Nel quadro di uno studio randomizzato in doppio cieco, i pazienti con candidiasi esofagea sono stati trattati con 50 mg di caspofungin al giorno o 200 mg di fluconazolo e.v. al giorno per 7-21 giorni. La percentuale dei pazienti con successo terapeutico era statisticamente comparabile: 81,5% (66/81) con caspofungin vs. 85,1% (80/94) con fluconazolo, per una differenza tra le terapie del -3,6% (IC al 95% -14,7; 7,5). Anche le percentuali di pazienti con un miglioramento dei sintomi (caspofungin 90% vs. fluconazolo 89%) o un miglioramento dei risultati endoscopici (caspofungin 85% vs. fluconazolo 90%) erano statisticamente comparabili.

In due ulteriori studi in doppio cieco di fase II, volti alla determinazione della dose, sono state esaminate 3 diversi dosaggi di caspofungin (35 mg, 50 mg, 70 mg/giorno) e amfotericina B (0,5 mg/kg/giorno). Nel primo studio, il tasso di risposta di caspofungin (50 mg/giorno) è risultato del 74% (34/46) mentre quello dell'amfotericina B del 63% (34/54). Nel secondo studio, il tasso di risposta di caspofungin (50 mg/giorno) è risultato del 90% (18/20) mentre quello dell'amfotericina B del 61% (14/23). Dosaggi superiori a 50 mg di caspofungin non hanno mostrato alcun beneficio aggiuntivo per il trattamento della candidiasi esofagea.

I dati disponibili sull'efficacia di caspofungin per le infezioni esofagee da Candida refrattarie al fluconazolo sono limitati. Caspofungin è stato associato al successo terapeutico in 7 infezioni da C. albicans su 10 che erano refrattarie al trattamento con almeno 200 mg di fluconazolo dopo 7 giorni.

Candidiasi orofaringea (OPC)

Non sono disponibili studi controllati randomizzati che dimostrino l'efficacia dell'OPC. Indicazioni relative all'efficacia provengono dai dati di 2 gruppi di pazienti. Il primo gruppo era affetto unicamente da OPC (N=52) mentre il secondo gruppo soffriva sia di OPC che di candidiasi esofagea (N=122). In entrambi i gruppi, il successo terapeutico è stato definito come una regressione completa di tutti i sintomi della malattia orofaringea e di tutte le lesioni visibili.

I pazienti affetti esclusivamente da OPC sono stati trattati con caspofungin (N=40) o amfotericina B (N=12) per 7-10 giorni. 14 dei 40 pazienti che hanno ricevuto caspofungin sono stati trattati con la dose raccomandata di 50 mg al giorno. Il tasso di successo nei giorni 3 e 4 dopo il trattamento è risultato del 93% (13/14) per il caspofungin (50 mg/giorno) e del 67% (8/12) per l'amfotericina B (0,5 mg/kg/giorno). Dosaggi superiori a 50 mg di caspofungin (70 mg/giorno) non hanno mostrato alcun beneficio clinico aggiuntivo per il trattamento dell'OPC.

Nello studio, che ha esaminato la non inferiorità di caspofungin rispetto al fluconazolo nel trattamento della candidiasi esofagea, un sottogruppo di pazienti (N=122) ha presentato sia infezioni da Candida orofaringea che esofagea. Il tasso di risposta per la candidiasi orofaringea è risultato del 71,4% (40/56) nel gruppo trattato con caspofungin 5-7 giorni dopo la fine del trattamento e dell'83,3% (55/66) nel gruppo trattato con fluconazolo. Il tasso di recidiva, determinato a 14 e 28 giorni dalla fine del trattamento nei pazienti con successo terapeutico, è risultato del 42,5% (17/40) per il gruppo caspofungin e del 13,2% (7/53) per il gruppo fluconazolo a 14 giorni dal termine del trattamento, e del 59% (23/39) per caspofungin e del 35,3% (18/51) per fluconazolo a 28 giorni.

Aspergillosi invasiva

In uno studio non comparativo in aperto sono stati arruolati 69 pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con aspergillosi invasiva (polmone, disseminata, seni paranasali o sistema nervoso centrale) per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di caspofungin. I pazienti arruolati erano o refrattari ad altri trattamenti antimicotici – amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B, itraconazolo – (progressione della malattia o nessun miglioramento con altre terapie) o intolleranti (nefrotossicità, reazioni da infusione o altre reazioni acute). La diagnosi di aspergillosi invasiva è stata formulata in base ai criteri del Mycoses Study Group. Nei pazienti con affezione polmonare, l'aspergillosi invasiva è stata confermata mediante un test istopatologico positivo su campione tissutale o mediante coltura positiva di un tessuto ottenuto con tecnica invasiva mentre, in caso di risultato positivo dell'esame radiologico, la presenza è stata confermata mediante coltura positiva di un lavaggio broncoalveolare o dell'espettorato, mediante rilevazione dell'antigene con test ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay) e/o mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Nei pazienti con affezione extra-polmonare, l'aspergillosi invasiva è stata diagnosticata mediante esame istologico. L'84% dei pazienti non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche e la maggior parte dei pazienti era affetta da neoplasie ematologiche maligne o aveva subito un trapianto allogenico di midollo osseo.

I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 70 mg di caspofungin, seguita da 50 mg/giorno. La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, nell'arco di 1-162 giorni.

Il successo della terapia è stato definito come regressione completa (risposta completa) o miglioramento clinicamente rilevante (risposta parziale) di tutti i sintomi soggettivi e oggettivi e dei corrispettivi risultati radiografici. Una malattia stabile e non progressiva è stata considerata un fallimento terapeutico.

Tutti i pazienti sono stati valutati da un comitato di esperti indipendenti e 63 sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.

Il tasso di risposta è risultato del 41% (26/63) nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di caspofungin e del 50% (26/52) nei pazienti trattati con caspofungin per più di 7 giorni. Il tasso di successo terapeutico è risultato del 36% (19/53) nei pazienti che non avevano risposto ad altre terapie e del 70% (7/10) nei pazienti che non avevano tollerato altre terapie.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di caspofungin sono state valutate nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni in due studi clinici prospettici, multicentrici.

Il primo studio era uno studio randomizzato, in doppio cieco in cui caspofungin (50 mg/m² e.v. una volta al giorno, con una dose iniziale di 70 mg/m² il giorno 1 [non era consentito superare i 70 mg al giorno]) è stata confrontato con AmBisome^® (3 mg/kg e.v. al giorno) come terapia empirica in 82 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con febbre persistente e neutropenia [in una randomizzazione 2:1 (56 pazienti hanno ricevuto caspofungin, 26 hanno ricevuto AmBisome^®)]. Il disegno dello studio e i criteri di efficacia erano simili a quelli dello studio condotto su pazienti adulti (cfr. Studi clinici, terapia empirica in pazienti adulti con febbre e neutropenia). I pazienti sono stati suddivisi in categorie di rischio; i pazienti ad alto rischio erano stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali o avevano avuto una recidiva di leucemia acuta. Il 27% dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento erano pazienti ad alto rischio. I tassi di successo complessivi per la popolazione MITT, aggiustati in base alle categorie di rischio, sono stati i seguenti: 46% (26/56) per caspofungin e 32% (8/25) per AmBisome^®. Per i pazienti della categoria ad alto rischio, il tasso di risposta è stato del 60% (9/15) nel gruppo caspofungin e dello 0% (0/7) nel gruppo AmBisome^®.

Il secondo studio era prospettico, in aperto, non comparativo, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di caspofungin in bambini e adolescenti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea e aspergillosi invasiva (come terapia di salvataggio). Nello studio sono stati adottati criteri diagnostici basati sulla classificazione EORTC/MSG per infezioni accertate o probabili. Questi criteri erano simili a quelli utilizzati negli studi sugli adulti per queste indicazioni. Di conseguenza, gli endpoint di efficacia e i momenti di valutazione di questo studio erano simili a quelli utilizzati nel corrispondente studio sugli adulti. Tutti i pazienti hanno ricevuto caspofungin 50 mg/m² e.v. una volta al giorno con una dose iniziale di 70 mg/m² il giorno 1 (non si dovevano superare i 70 mg al giorno). Dei 49 pazienti che hanno ricevuto caspofungin, 48 sono stati inclusi nell'analisi MITT. Di questi 48 pazienti, 37 avevano una candidiasi invasiva, 10 un'aspergillosi invasiva e 1 paziente una candidiasi esofagea. I tassi di risposta al termine della terapia con caspofungin nelle analisi MITT sono stati i seguenti: 81% (30/37) per candidiasi invasiva, 50% (5/10) per aspergillosi invasiva e 100% (1/1) per candidiasi esofagea.

Farmacocinetica

Distribuzione

Caspofungin si lega ampiamente all'albumina (circa il 97%). La distribuzione nei tessuti svolge un ruolo fondamentale nella farmacocinetica di caspofungin e ne determina la clearance più che l'escrezione o il metabolismo. La distribuzione nei tessuti ha raggiunto valori massimi da 1,5 a 2 giorni dalla somministrazione. Non è stata dimostrata la penetrazione nel cervello.

Metabolismo

Il caspofungin viene metabolizzato lentamente per idrolisi e N-acetilazione. Caspofungin si degrada spontaneamente anche mediante apertura dell'anello. Dopo una singola dose di caspofungin marcato con [³H], trascorsi ≥5 giorni dalla somministrazione è rilevabile un ridotto legame covalente con le proteine plasmatiche (≤7 picomol/mg di proteine o ≤1,3% della dose), attribuibile a due prodotti reattivi intermedi risultanti dalla degradazione di caspofungin. Il successivo metabolismo porta tramite idrolisi alla formazione di aminoacidi costitutivi e dei loro derivati, incluse la diidrossiomotirosina e la N-acetil-diidrossiomotirosina. Questi due derivati della tirosina si trovano unicamente nelle urine, il che lascia supporre una rapida clearance renale.

Studi in vitro mostrano che caspofungin non inibisce nessuno degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed è un substrato debole degli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

L'eliminazione di caspofungin dal plasma è lenta con una clearance di 10-12 ml/min.

La curva di eliminazione di caspofungin è multifasica. Una breve fase alfa si verifica immediatamente dopo l'infusione, seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore. Inoltre si osserva anche una fase gamma con un'emivita di 40-50 ore. È stato recuperato all'incirca il 75% della dose radioattiva: 41% nelle urine e 34% nelle feci. Durante le prime 30 ore dopo la somministrazione di caspofungin, la biotrasformazione e l'escrezione sono molto ridotte. L'escrezione è lenta e l'emivita terminale della radioattività è stata di 12 giorni. Una piccola quantità di caspofungin viene escreta immodificata nelle urine (circa 1,4% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso o all'etnia.

Pazienti anziani

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 70 mg di caspofungin, le concentrazioni plasmatiche di caspofungin in donne e uomini anziani sani (≥65 anni) sono risultate solo leggermente aumentate (aumento dell'AUC del 28% circa) rispetto ai volontari giovani di sesso maschile. Nei pazienti sottoposti a terapia empirica o con candidiasi invasiva è stato osservato un effetto altrettanto lieve dell'età nel confronto fra pazienti anziani e pazienti giovani.

Disturbi della funzionalità renale

Non si richiede alcun aggiustamento della dose.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6), l'AUC di caspofungin è risultata aumentata di circa il 55% dopo una singola dose di 70 mg rispetto a quella osservata per i volontari sani. In uno studio a dose multipla di 2 settimane (70 mg il primo giorno, seguiti da 50 mg al giorno), la concentrazione plasmatica in pazienti adulti con insufficienza epatica lieve è risultata leggermente aumentata (aumento dell'AUC del 19-25%) nei giorni 7 e 14 rispetto al gruppo di controllo. I pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) hanno evidenziato un aumento medio dell'AUC del 76% dopo una singola dose di 70 mg rispetto al gruppo di controllo (cfr. «Posologia/Impiego»).

Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh superiore a 9).

Bambini e adolescenti

Caspofungin è stato esaminato in cinque studi prospettici su bambini e adolescenti con meno di 18 anni. Sono inclusi tre studi farmacocinetici pediatrici (studio iniziale su adolescenti [12-17 anni] e bambini [2-11 anni], seguiti da uno studio su pazienti più giovani [3-23 mesi] e quindi da uno studio su neonati e lattanti [<3 mesi]).

·Negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (dose massima di 70 mg/giorno), l'AUC_0-24h plasmatica di caspofungin è risultata complessivamente paragonabile a quella ottenuta negli adulti trattati con 50 mg al giorno. Tutti gli adolescenti hanno ricevuto dosi >50 mg al giorno; 6 degli 8 adolescenti eleggibili hanno ricevuto la dose massima di 70 mg/giorno. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin erano più basse in questi adolescenti che negli adulti trattati con 70 mg al giorno, che corrisponde al dosaggio usato più frequentemente negli adolescenti.

·Nei bambini (dai 2 agli 11 anni) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (dose massima di 70 mg/giorno), l'AUC_0-24h plasmatica di caspofungin dopo somministrazione di dosi multiple è risultata paragonabile a quella ottenuta negli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Il primo giorno di somministrazione, l'AUC_0-24h era leggermente superiore nei bambini rispetto a quella osservata negli adulti (aumento del 37% per la dose di 50 mg/m²/giorno rispetto ai 50 mg/giorno). Tuttavia, i valori dell'AUC del giorno 1 erano in questi bambini più bassi rispetto agli adulti allo stato stazionario.

·Negli infanti e nei bambini piccoli (da 3 a 23 mesi) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (dose massima di 70 mg/giorno), l'AUC_0-24h plasmatica di caspofungin dopo somministrazione di dosi multiple è risultata paragonabile a quella ottenuta negli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Come i bambini più grandi, anche questi bambini piccoli trattati con 50 mg/m²/giorno di caspofungin presentavano al giorno 1 valori dell'AUC_0-24h leggermente aumentati rispetto agli adulti che avevano ricevuto la dose standard di 50 mg al giorno. I risultati di farmacocinetica di caspofungin nei bambini piccoli (da 3 a 23 mesi) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno erano simili ai risultati farmacocinetici osservati nei bambini più grandi (da 2 a 11 anni) sottoposti allo stesso regime terapeutico.

·Nei neonati e nei lattanti (<3 mesi) trattati con 25 mg/m² di caspofungin al giorno, le concentrazioni di picco (C_1h) e quelle minime di caspofungin (C_24h) dopo somministrazione di dosi multiple erano paragonabili a quelle ottenute negli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Il giorno 1, la C_1h misurata per questi neonati e lattanti era paragonabile a quella degli adulti mentre la C_24h era leggermente elevata (36%). Poiché erano disponibili solo pochi campioni di plasma, in questo studio non sono state effettuate misurazioni dell'AUC_0-24. L'efficacia e la sicurezza di caspofungin nei neonati e nei lattanti con meno di 3 mesi non sono state finora sufficientemente esaminate negli studi clinici prospettici.

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, caspofungin, alla dose tossica per le madri di 5 mg/kg/giorno, ha causato una perdita di peso fetale ed un aumento dei casi di ossificazione incompleta della testa e del tronco. Inoltre, a questa dose tossica per la madre nei ratti è stato osservato un aumento della comparsa di costole cervicali aggiuntive. Gli studi sugli animali hanno mostrato che caspofungin attraversa la barriera placentare.

Genotossicità

Il caspofungin è stato esaminato in una serie di test in vitro e non ha mostrato effetti mutageni né genotossici. Inoltre non sono stati riscontrati segni di genotossicità nel test cromosomico eseguito in vivo su cellule del midollo osseo di topi a cui è stato somministrato caspofungin per via endovenosa in dosi fino a 12,5 mg/kg.

Il potenziale immunotossicologico di caspofungin e degli addotti proteici risultanti non è noto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le soluzioni contenenti glucosio non devono essere usate, perché caspofungin non è stabile in soluzioni contenenti glucosio. Caspofungin Viatris non deve essere miscelato o infuso assieme ad altri medicamenti, perché non sono disponibili dati sulla compatibilità di caspofungin con altri composti, sostanze ausiliarie o medicamenti somministrati per via endovenosa. Accertarsi dell'assenza di particelle visibili o di alterazioni del colore della soluzione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Soluzione concentrata ricostituita di caspofungin: Può essere conservata ad una temperatura massima di 25 °C fino a 24 ore prima della preparazione della soluzione per infusione destinata al paziente.

Soluzione per infusione diluita destinata al paziente: La soluzione per infusione diluita per il paziente può essere conservata in una sacca o in un flacone per infusione fino a 24 ore ad una temperatura massima di 25 °C e fino a 48 ore in frigorifero (2-8 °C).

Caspofungin Viatris non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso non devono superare le condizioni suindicate.

Stabilità della soluzione ricostituita

Soluzione concentrata ricostituita di Caspofungin Viatris: La soluzione deve essere usata immediatamente. I dati relativi alla stabilità hanno mostrato che la soluzione per infusione destinata al paziente può essere preparata con 24 ore di anticipo se il flaconcino non viene conservato a temperature superiori a 25 °C e la soluzione viene ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione per infusione diluita destinata al paziente: La soluzione deve essere usata immediatamente. I dati relativi alla stabilità hanno mostrato che il prodotto può essere usato entro 24 ore se non viene conservato a temperature superiori a 25 °C, o entro 48 ore se la sacca (il flacone) per l'infusione è conservata in ambiente refrigerato (2-8 °C) e diluita con una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9%, 0,45% o 0,225%, o con una soluzione di Ringer lattato.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare la polvere liofilizzata nel flaconcino a 2-8 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituzione di Caspofungin Viatris

Non usare soluzioni contenenti glucosio poiché Caspofungin Viatris non è stabile in dette soluzioni. Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa Caspofungin Viatris con qualsiasi altro medicamento, poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità di caspofungin con altre sostanze, sostanze ausiliarie o medicamenti per uso endovenoso. Controllare visivamente la soluzione per infusione per verificare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni di colore.

Caspofungin Viatris è preparato in due fasi. Nella prima fase, la soluzione concentrata ricostituita viene preparata a partire dalla polvere liofilizzata, con cui viene preparata in una seconda fase la soluzione per infusione. Controllare che la soluzione per infusione non presenti particelle visibili o alterazioni del colore.

Indicazioni per i pazienti adulti

Fase 1: Preparazione della soluzione concentrata ricostituita

Per ricostituire il medicamento in polvere, portare il flaconcino di Caspofungin Viatris refrigerato a temperatura ambiente ed aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 7,2 mg/ml (flaconcino da 70 mg) o di 5,2 mg/ml (flaconcino 50 mg).

La sostanza biancastra si scioglierà completamente. Mescolare leggermente fino ad ottenere una soluzione limpida che andrà controllata visivamente per verificare l'eventuale presenza di particelle o cambiamento di colore. Per ragioni microbiologiche, le soluzioni concentrate ricostituite devono essere usate immediatamente poiché Caspofungin Viatris non contiene conservanti. Dal punto di vista chimico-fisico la soluzione è stabile a ≤25 °C per un massimo di 24 ore. Non conservare ad una temperatura superiore a 25 °C.

Fase 2: Preparazione della soluzione per infusione destinata al paziente a partire dalla soluzione concentrata ricostituita

Per ottenere la soluzione per infusione pronta all'uso da somministrare al paziente possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: soluzione fisiologica sterile iniettabile o soluzione di Ringer lattato. La soluzione per infusione destinata al paziente viene preparata aggiungendo asetticamente la quantità adeguata del concentrato ricostituito di Caspofungin Viatris (cfr. Tabella 1) a una sacca o a un flacone per infusione da 250 ml. Se necessario dal punto di vista medico, possono essere usati volumi di infusione ridotti a 100 ml per le dosi giornaliere da 50 mg o 35 mg. Non usare se la soluzione per infusione è torbida o presenta precipitati. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente poiché Caspofungin Viatris non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione è di 24 ore a una temperatura ≤25 °C e di 48 ore in frigorifero (2-8 °C). Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Caspofungin Viatris deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.

Se vengono somministrate dosi giornaliere >70 mg, l'infusione deve essere più lenta (2 ore).

Tabella 1: Preparazione delle soluzioni per infusione destinate ai pazienti adulti

* Devono essere usati 10,5 ml per ricostituire tutti i flaconcini.

** Se il flaconcino da 70 mg non è disponibile, la dose da 70 mg può essere preparata da due flaconcini da 50 mg.

Istruzioni per l'uso nei bambini e negli adolescenti

Calcolo dell'area della superficie corporea (BSA) per il dosaggio pediatrico

Prima della preparazione dell'infusione, calcolare l'area di superficie corporea (BSA) del paziente usando la seguente formula (formula di Mosteller):

Preparazione dell'infusione da 70 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi (utilizzando un flaconcino da 70 mg)

1.Stabilire la dose iniziale appropriata da usare nei bambini utilizzando la BSA del paziente (come sopra calcolata) e la seguente equazione: BSA (m²) × 70 mg/m² = dose iniziale. La dose iniziale massima al giorno 1 non deve superare i 70 mg, indipendentemente dalla dose calcolata per il paziente.

2.Per ricostituire il medicamento in polvere, portare il flaconcino di Caspofungin Viatris refrigerato a temperatura ambiente.

3.Aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 7,2 mg/ml.

4.Per ottenere la soluzione per infusione pronta all'uso da somministrare al paziente possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: sodio cloruro soluzione fisiologica sterile iniettabile o soluzione di Ringer lattato. In condizioni asettiche, prelevare dal flaconcino il volume corrispondente alla dose iniziale calcolata (cfr. punto 1) e trasferirlo in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente poiché Caspofungin Viatris non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione è di 24 ore a una temperatura ≤25 °C e di 48 ore in frigorifero

(2-8 °C). Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Caspofungin Viatris deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.

5.Se la dose iniziale calcolata è <50 mg, la dose può essere preparata utilizzando un flaconcino da 50 mg. In questo caso, seguire le fasi da 2 a 4 indicate per la «Preparazione dell'infusione da 50 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi utilizzando un flaconcino da 50 mg». La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 5,2 mg/ml.

Preparazione dell'infusione da 50 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi utilizzando un flaconcino da 50 mg

1.Stabilire la dose giornaliera di mantenimento appropriata da usare nei bambini utilizzando la BSA del paziente (come sopra calcolata) e la seguente equazione: BSA (m²) × 50 mg/m² = dose di mantenimento giornaliera. La dose massima giornaliera di mantenimento non deve superare i 70 mg, indipendentemente dalla dose calcolata per il paziente.

2.Per ricostituire il medicamento in polvere, portare il flaconcino di Caspofungin Viatris refrigerato a temperatura ambiente.

3.Aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 5,2 mg/ml.

4.Per ottenere la soluzione per infusione pronta all'uso da somministrare al paziente possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: sodio cloruro soluzione fisiologica sterile iniettabile o soluzione di Ringer lattato. In condizioni asettiche, prelevare dal flaconcino il volume corrispondente alla dose iniziale calcolata (cfr. punto 1) e trasferirlo in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente poiché Caspofungin Viatris non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione è di 24 ore a una temperatura ≤25 °C e di 48 ore in frigorifero (2-8 °C). Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Caspofungin Viatris deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.

5.Se la dose di mantenimento giornaliera calcolata è <50 mg, la dose può essere preparata utilizzando un flaconcino da 70 mg. In questo caso, seguire le fasi da 2 a 4 indicate per la «Preparazione dell'infusione da 70 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi utilizzando un flaconcino da 70 mg». La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 7,2 mg/ml.

La soluzione preparata è limpida quasi quanto la stessa quantità di solvente o di acqua purificata esaminata in un flacone analogo. Non usare se la soluzione è torbida o presenta precipitati.

Numero dell'omologazione

67186 (Swissmedic).

Confezioni

Caspofungin Viatris 50 mg, polvere per la preparazione di una soluzione per infusione: confezione con 1 flaconcino. (A)

Caspofungin Viatris 70 mg, polvere per la preparazione di una soluzione per infusione: confezione con 1 flaconcino. (A)

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Giugno 2026.

[Version 104 I]