Jinarc^®

Composizione

Principio attivo:

Tolvaptan.

Sostanze ausiliarie:

Amido di mais, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, indigotina (E 132).

Ogni compressa di Jinarc 15 mg contiene 37 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa di Jinarc 30 mg contiene 74 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa di Jinarc 45 mg contiene 13 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa di Jinarc 60 mg contiene 17 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa di Jinarc 90 mg contiene 25 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa triangolare da 15 mg contiene 15 mg di tolvaptan.

Ogni compressa rotonda da 30 mg contiene 30 mg di tolvaptan.

Ogni compressa quadrata da 45 mg contiene 45 mg di tolvaptan.

Ogni compressa rettangolare da 60 mg contiene 60 mg di tolvaptan.

Ogni compressa pentagonale da 90 mg contiene 90 mg di tolvaptan.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Jinarc è indicato per rallentare la progressione dello sviluppo di cisti e dell’insufficienza renale associata al rene policistico autosomico dominante (ADPKD) in adulti con malattia renale cronica (CKD) di stadio da 1 a 4 all’inizio del trattamento, con segni di malattia in rapida progressione.

Posologia/impiego

La terapia con tolvaptan deve essere istituita e monitorata esclusivamente da medici esperti nel trattamento della ADPKD e pienamente consapevoli dei rischi del trattamento con tolvaptan, compresa la tossicità epatica, e delle misure di monitoraggio necessarie (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti

Jinarc deve essere somministrato due volte al giorno a dosi frazionate da 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg o 90 mg + 30 mg di tolvaptan. La dose del mattino deve essere assunta almeno 30 minuti prima della colazione. La seconda dose giornaliera può essere assunta con del cibo o indipendentemente dai pasti. In base a questi regimi posologici frazionati, le dosi giornaliere totali sono pari a 60 mg, 90 mg o 120 mg di tolvaptan.

Inizio della terapia

La funzionalità epatica deve essere controllata e monitorata prima dell’inizio del trattamento, nei primi 18 mesi di trattamento a intervalli mensili, quindi regolarmente ogni 3 mesi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamento della dose/titolazione

La dose iniziale è 60 mg di tolvaptan al giorno in regime di dose frazionata da 45 mg + 15 mg (45 mg al risveglio e prima della colazione e 15 mg da assumere 8 ore dopo). La dose iniziale deve essere aumentata a un regime di dose frazionata da 90 mg di tolvaptan (60 mg + 30 mg) al giorno, per poi cercare di aumentare il dosaggio a una dose frazionata da 120 mg di tolvaptan (90 mg + 30 mg) al giorno, se tollerata dal paziente. Gli aggiustamenti della dose devono avvenire a intervalli di almeno una settimana. La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela per evitare che le dosi elevate non siano ben tollerate a causa di un aumento eccessivamente rapido. A seconda della tollerabilità, i dosaggi possono anche essere ridotti. I pazienti devono ricevere la dose più alta tollerabile di tolvaptan.

Lo scopo della titolazione della dose è quello di bloccare l’attività della vasopressina sui recettori renali V₂ nel modo più completo e costante possibile, mantenendo al contempo un equilibrio dei liquidi accettabile (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per monitorare l’adeguatezza dell’inibizione della vasopressina, si raccomandano misurazioni dell’osmolalità urinaria. Un periodico monitoraggio dell’osmolalità plasmatica o del sodio sierico (per il calcolo dell’osmolalità plasmatica) e/o del peso corporeo deve essere preso in considerazione per tenere sotto controllo il rischio di disidratazione secondaria agli effetti acquaretici di tolvaptan in caso di insufficiente assunzione di acqua da parte del paziente.

La sicurezza e l’efficacia di Jinarc nella CKD di stadio 5 finora non sono state valutate adeguatamente e pertanto il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l’insufficienza renale progredisce in CKD di stadio 5 (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La terapia deve essere interrotta in presenza di una ridotta capacità di bere o di accedere all’acqua. Tolvaptan non dev’essere assunto con succo di pompelmo (vedere rubrica «Interazioni»). I pazienti devono essere istruiti a bere quantità sufficienti di acqua o di altri liquidi acquosi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamento della dose per pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A

Nei pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A (vedere capitolo «Interazioni»), le dosi di tolvaptan devono essere ridotte come segue:

Aggiustamento della dose per pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A

Nei pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A, le dosi di tolvaptan devono essere ridotte come segue:

Ulteriori riduzioni devono essere prese in considerazione se i pazienti non tollerano le dosi ridotte di tolvaptan.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con severa compromissione della funzionalità epatica si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento con Jinarc. I pazienti devono essere gestiti con attenzione e gli enzimi epatici monitorati regolarmente (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Jinarc non dev’essere somministrato in pazienti con enzimi epatici aumentati e/o segni o sintomi di danno epatico che soddisfino i requisiti per l’interruzione permanente di tolvaptan prima dell’avvio del trattamento (vedere rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Tolvaptan è controindicato nei pazienti con anuria (vedere rubriche «Controindicazioni»).

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min o in pazienti dializzati.

Il rischio di danno epatico in pazienti con funzionalità renale severamente ridotta (eGFR <20) può risultare aumentato; questi pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità epatica. I dati relativi a pazienti con CKD di stadio 4 iniziale sono più limitati rispetto a quelli di pazienti di stadio 1, 2 o 3 (vedere rubrica «Proprietà / effetti»). Sono disponibili dati limitati per i pazienti con CKD di stadio 4 tardivo (eGFR < 25 mL/min/1,73 m²). Non sono disponibili dati per i pazienti con CKD di stadio 5. Il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l’insufficienza renale progredisce e raggiunge lo CKD stadio 5 (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

L’età avanzata non influisce in alcun modo sulle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan. La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan in pazienti con ADPKD di età superiore ai 55 anni non sono state ancora dimostrate (vedere anche «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Tolvaptan non è raccomandato nella fascia d’età pediatrica.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza essere masticate.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo, alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

·Enzimi epatici aumentati e/o segni o sintomi di danno epatico che soddisfino i requisiti per l’interruzione permanente di tolvaptan prima dell’inizio del trattamento (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

·Deplezione volemica

·Ipernatriemia

·Anuria

·Pazienti non in grado di avvertire o di reagire alla sete

·Gravidanza (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»)

·Allattamento (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»)

Avvertenze e misure precauzionali

Tossicità epatica idiosincratica

Tolvaptan è stato associato ad aumenti idiosincratici dei livelli di alanina e aspartato aminotransferasi (ALT e AST), con rari casi di innalzamenti concomitanti della bilirubina totale (BT).

Nel quadro dell’esperienza post-commercializzazione con tolvaptan nell’ADPKD sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto il trapianto di fegato.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con ADPKD, un aumento (> 3 × il limite superiore della norma [ULN]) dell’ALT è stato osservato nel 4,4% dei pazienti (42/958) che ricevevano tolvaptan e nell’1,0% dei pazienti (5/484) che ricevevano un placebo, mentre un aumento dell’AST (> 3 × l’ULN) è stato osservato nel 3,1% dei pazienti (30/958) che ricevevano tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che ricevevano un placebo. Due (2/957; 0,2%) di questi pazienti trattati con tolvaptan e un terzo paziente di uno studio di estensione in aperto hanno evidenziato aumenti degli enzimi epatici (> 3 × l’ULN) con innalzamenti concomitanti della bilirubina totale (> 2 × l’ULN). Il tempo all’insorgenza del danno epatocellulare (aumenti dell’ALT > 3 × l’ULN) è stato da 3 a 14 mesi dall’inizio del trattamento. Tali aumenti sono risultati reversibili e la ALT è ritornata a < 3 × l’ULN entro 1-4 mesi. Sebbene tali incrementi concomitanti siano rientrati con l’interruzione di tolvaptan, rappresentano comunque un rischio di danni epatici significativi. Alterazioni analoghe dovute ad altri medicamenti possono causare danni epatici irreversibili e potenzialmente letali.

I medici che prescrivono il medicamento devono seguire tutte le misure di sicurezza illustrate di seguito.

Per ridurre il rischio di danni epatici significativi e/o irreversibili, è necessario eseguire esami del sangue per determinare i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina prima di iniziare il trattamento con Jinarc, quindi mensilmente per 18 mesi e successivamente a intervalli regolari di 3 mesi. È raccomandato il concomitante monitoraggio dei sintomi che possono indicare un danno epatico (quali stanchezza, inappetenza, nausea, fastidio nella zona addominale superiore destra, vomito, febbre, eruzione cutanea, prurito, urine di colore scuro o ittero).

Se un paziente, prima di iniziare il trattamento, presenta livelli anormali di ALT, AST o bilirubina totale che soddisfano i criteri per l’interruzione permanente del trattamento (vedere di seguito), l’impiego di tolvaptan è controindicato (vedere rubrica «Controindicazioni»). In caso di livelli basali anormali al di sotto dei limiti previsti per l’interruzione permanente del trattamento, quest’ultimo può essere iniziato soltanto se i suoi potenziali benefici superano i potenziali rischi. In questi casi, la funzionalità epatica deve essere controllata con una frequenza maggiore. Si raccomanda di consultare un epatologo.

Durante i primi 18 mesi di trattamento, Jinarc può essere somministrato ai pazienti soltanto nei casi in cui il medico abbia stabilito che la funzionalità epatica consente la prosecuzione della terapia.

All’insorgenza di sintomi o segni coerenti con danno epatico o in presenza di rialzi anomali dei valori ALT o AST durante il trattamento, la somministrazione di Jinarc deve essere interrotta immediatamente e si devono ripetere al più presto (idealmente entro 48-72 ore) le analisi del sangue, includendo ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (AP). Le analisi devono essere ripetute con maggiore frequenza fino alla stabilizzazione o alla normalizzazione di sintomi/segni/anomalie di laboratorio per poter riprendere la terapia con Jinarc.

Le esperienze cliniche attuali indicano che la terapia con Jinarc deve essere sospesa una volta confermata la presenza di livelli di transaminasi sostenuti o in aumento e interrotta in modo permanente se persistono aumenti evidenti e/o sintomi clinici di danno epatico. Per l’interruzione permanente valgono le seguenti linee guida:

·ALT > 8 × l’ULN

·ALT > 5 × l’ULN per più di 2 settimane

·ALT > 3 × l’ULN (BT >2 × l’ULN o rapporto internazionale normalizzato [INR] >1,5)

·ALT > 3 × l’ULN con sintomi persistenti di danno epatico (come sopra descritti).

Se i livelli di ALT e AST rimangono al di sotto di 3 volte il limite superiore della norma (ULN), la terapia con Jinarc può essere proseguita con cautela con monitoraggi più frequenti, a dosi uguali o inferiori, poiché in alcuni pazienti i livelli delle transaminasi sembrano stabilizzarsi al procedere della terapia.

Accesso all’acqua:

Tolvaptan può provocare effetti indesiderati correlati a deplezione idrica, quali sete, poliuria, nicturia e pollachiuria (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Pertanto, è necessario che i pazienti abbiano accesso all’acqua (o ad altri liquidi acquosi) e che siano in grado di berne sufficienti quantità (vedere rubrica «Posologia / impiego»). I pazienti devono essere istruiti affinché assumano acqua o altri liquidi acquosi ai primi segni di sete onde evitare sete eccessiva o disidratazione.

Inoltre, i pazienti devono bere 1 o 2 bicchieri di liquidi prima di andare a letto, a prescindere dalla sete percepita, e ripristinare i liquidi durante la notte a ogni episodio di nicturia.

Disidratazione

Nei pazienti in terapia con tolvaptan è necessario monitorare la volemia poiché il trattamento con tolvaptan può provocare severa disidratazione, che rappresenta un fattore di rischio per i disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda un monitoraggio accurato del peso corporeo. Una progressiva riduzione del peso corporeo può essere un segno iniziale di disidratazione progressiva. Se risulta evidente uno stato di disidratazione, occorre adottare le opportune misure, come per esempio l’interruzione del trattamento con tolvaptan o la riduzione della dose e l’aumento dell’assunzione di liquidi. Occorre particolare cautela nei pazienti con malattie che pregiudicano la corretta assunzione di liquidi o che sono a maggior rischio di deplezione idrica, per esempio in caso di vomito o diarrea.

Ostruzione del flusso urinario

Si deve assicurare l’efflusso urinario. I pazienti che presentano una parziale ostruzione del flusso urinario, per esempio i pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, presentano un maggior rischio di sviluppare una ritenzione acuta.

Equilibrio idroelettrolitico

Lo stato di liquidi ed elettroliti deve essere monitorato in tutti i pazienti. La somministrazione di tolvaptan induce una marcata acquaresi e può provocare disidratazione e un aumento del livello di sodio nel siero (vedere rubrica «Effetti indesiderati»), pertanto è controindicata nei pazienti ipernatriemici (vedere rubrica «Controindicazioni»). Prima e dopo l’inizio del trattamento con tolvaptan è pertanto necessario valutare la creatinina sierica e gli elettroliti e occorre prestare attenzione ai sintomi di uno squilibrio elettrolitico (per es. capogiri, svenimenti, palpitazioni, stato confusionale, debolezza, andatura instabile, iperreflessia, convulsioni, coma).

Nel trattamento a lungo termine si devono controllare gli elettroliti con cadenza almeno trimestrale.

Anomalie nei livelli sierici di sodio

Squilibri dei livelli del sodio (iponatriemia o ipernatriemia) devono essere corretti prima di avviare la terapia con tolvaptan.

Una potente acquaresi (clearance di acqua libera) può causare ipernatriemia, con conseguenti eventi indesiderati neurologici. Se il sodio sierico aumenta oltre l’intervallo normale, la dose di tolvaptan deve essere aggiustata e il sodio sierico deve essere accuratamente monitorato.

Anafilassi

In seguito all’introduzione sul mercato sono stati segnalati casi molto rari di anafilassi (inclusi shock anafilattico ed eruzione cutanea generalizzata) dopo la somministrazione di tolvaptan. Questo tipo di reazione si è manifestato dopo la prima somministrazione di tolvaptan.

I pazienti con ipersensibilità nota alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (per es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazioni di ipersensibilità a tolvaptan (vedere «Controindicazioni»).

In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire una terapia appropriata. Poiché l’ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere rubrica «Controindicazioni»), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o ad altre reazioni allergiche severe.

Lattosio

Jinarc contiene lattosio come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Diabete mellito

I pazienti diabetici con glicemia elevata (per es. oltre i 300 mg/dl) possono sviluppare pseudoiponatriemia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan.

Tolvaptan può causare iperglicemia. Pertanto, i pazienti diabetici trattati con tolvaptan devono essere gestiti con cautela. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.

Aumento dei livelli di acido urico

La riduzione della clearance dell’acido urico attraverso i reni è un effetto noto di tolvaptan. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con ADPKD, un aumento dell’acido urico potenzialmente significativo dal punto di vista clinico (superiore a 10 mg/dl) è stato segnalato con maggiore frequenza nei pazienti in terapia con tolvaptan (6,2%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,7%). Casi di gotta, tra gli effetti collaterali, sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (28/961; 2,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (7/483; 1,4%). Inoltre, nello studio in doppio cieco, controllato con placebo, è stato osservato un aumento dell’impiego di allopurinolo e altri medicamenti per il trattamento della gotta. Gli effetti sui livelli sierici di acido urico sono riconducibili alle alterazioni emodinamiche reversibili a carico dei reni che si manifestano in reazione agli effetti di tolvaptan sull’osmolalità urinaria, e possono essere clinicamente rilevanti. Gli eventi di aumento dei livelli di acido urico e/o di gotta sono stati tuttavia non gravi e non hanno portato, nello studio in doppio cieco controllato con placebo, all’interruzione della terapia. Le concentrazioni di acido urico devono essere valutate prima dell’inizio del trattamento con Jinarc e, quando indicato in base ai sintomi, anche durante il trattamento stesso.

Effetto di tolvaptan sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFR)

Negli studi sull’ADPKD è stata osservata una riduzione reversibile della GFR all’inizio del trattamento con tolvaptan.

Malattia renale cronica

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia di Jinarc nei pazienti con CKD di stadio 4 tardivo (eGFR < 25 ml/min/1,73 m²). Non sono disponibili dati nei pazienti con CKD di stadio 5. Il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l'insufficienza renale progredisce e raggiunge lo CKD stadio 5.

Induttori del CYP3A e della P-gp

La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A e della P-gp determina una marcata riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere «Interazioni»), il che può portare alla perdita di efficacia. Pertanto, la somministrazione concomitante di tolvaptan e forti induttori del CYP3A e della P-gp deve essere evitata.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di tolvaptan

Inibitori del CYP3A

L’utilizzo concomitante di medicamenti che sono inibitori moderati del CYP3A (per es. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil) o inibitori forti del CYP3A (per es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) aumenta l’esposizione a tolvaptan. La somministrazione concomitante di tolvaptan e ketoconazolo ha determinato un aumento del 440% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e del 248% della concentrazione plasmatica massima osservata (C_max) di tolvaptan.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e succo di pompelmo, un inibitore del CYP3A da moderato a forte, ha raddoppiato le concentrazioni di picco di tolvaptan (C_max). Tolvaptan non dev’essere assunto in combinazione con succo di pompelmo.

Nel caso in cui l’assunzione concomitante di inibitori del CYP3A da moderati a forti sia assolutamente necessaria, si raccomanda di ridurre la dose di tolvaptan (vedere rubrica «Posologia / impiego»). Si richiede estrema cautela nei pazienti trattati con moderati o forti inibitori del CYP3A, in particolare se gli inibitori vengono assunti con frequenza superiore a una volta al giorno.

Induttori del CYP3A e della P-gp

L’impiego concomitante di medicamenti che sono forti induttori del CYP3A (per es. rifampicina) riduce l’esposizione a tolvaptan e la sua efficacia. L’impiego concomitante di tolvaptan e rifampicina riduce la C_max e la AUC di tolvaptan di circa l’85%. Pertanto, la somministrazione concomitante di tolvaptan e forti induttori del CYP3A e della P-gp (per es. rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina e iperico) deve essere evitata.

Somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio

Non vi sono esperienze derivanti da studi clinici controllati sulla somministrazione concomitante di tolvaptan e soluzione ipertonica di sodio, formulazioni orali a base di sodio e medicamenti che aumentano la concentrazione sierica di sodio. Anche i medicamenti con elevato contenuto di sodio, come per esempio i preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono aumentare la concentrazione sierica di sodio. La somministrazione concomitante di tolvaptan e medicamenti che aumentano la concentrazione sierica di sodio può aumentare il rischio di sviluppare ipernatriemia (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e non è pertanto raccomandato.

Diuretici

Non sono stati condotti studi di ampia portata con tolvaptan in associazione a diuretici nell’ADPKD. Anche se non sembra esservi un effetto sinergico o additivo legato all’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa o tiazidici, ciascuna di queste classi di medicamenti può potenzialmente causare severa disidratazione, che costituisce un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se si osservano segni di disidratazione o disturbi della funzionalità renale, occorre adottare le opportune misure, come per esempio l’interruzione del trattamento o la riduzione della dose di tolvaptan e/o dei diuretici, l’aumento dell’apporto di liquidi, la valutazione e il trattamento di altre potenziali cause dei disturbi della funzionalità renale o della disidratazione.

Influsso di tolvaptan sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati del CYP3A

L’impiego concomitante di tolvaptan e substrati del CYP3A può portare all’aumento dell’esposizione a questi substrati del CYP3A. Tolvaptan ha aumentato i livelli plasmatici e l’esposizione alla lovastatina di 1,3-1,5 volte, mentre i livelli plasmatici dell’amiodarone sono risultati influenzati in minima parte. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tolvaptan e substrati del CYP3A, in particolare qualora si tratti di sostanze con indice terapeutico ristretto.

Substrati del CYP2C9

La somministrazione concomitante di tolvaptan e warfarin ha determinato un lieve aumento dell’esposizione a warfarin pari a 1,09 volte. Alla dose terapeutica massima di tolvaptan è possibile un effetto d’interazione più marcato. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tolvaptan e substrati del CYP2C9 con indice terapeutico ristretto (per es. fenitoina).

Substrati dei trasportatori

Substrati della P-glicoproteina: Studi in vitro indicano che tolvaptan è un substrato e un inibitore competitivo della P-glicoproteina (P-gp). Le concentrazioni allo stato stazionario della digossina sono risultate aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [C_max] e di 1,2 volte dell'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo nel corso dell'intervallo di somministrazione [AUC_t]) quando co-somministrata con dosi multiple di 60 mg di tolvaptan una volta al giorno. I pazienti in terapia con digossina o altri substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (per es. dabigatran) devono pertanto essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi quando trattati con tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP e OCT1: Studi in vitro indicano che tolvaptan o il suo metabolita ossobutirrato hanno il potenziale per inibire i trasportatori di OATP1B1, OAT3, BCRP e OCT1.

La cosomministrazione di tolvaptan (90 mg) e di rosuvastatina (5 mg), un substrato di BCRP, ha aumentato la C_max e l'AUC_t di rosuvastatina rispettivamente del 54 % e del 69 %. Se i substrati di BCRP (per es. sulfasalazina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.

La somministrazione di rosuvastatina (substrato di OATP1B1) o di furosemide (substrato di OAT3) a soggetti sani con concentrazioni plasmatiche elevate del metabolita acido ossobutirrico (inibitore di OATP1B1 e di OAT3) non ha alterato significativamente la farmacocinetica di rosuvastatina o di furosemide.

Le statine comunemente utilizzate nello studio cardine di fase 3 di tolvaptan (per es. rosuvastatina e pitavastatina) sono substrati di OATP1B1 o OATP1B3; non sono tuttavia state osservate differenze nel profilo degli eventi indesiderati durante lo studio cardine di fase 3 sull’uso di tolvaptan nell’ADPKD.

Se i substrati di OCT1 (per es. metformina), sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.

Diuretici o antipertensivi non diuretici

La pressione arteriosa ortostatica non è stata misurata di routine negli studi sull’ADPKD. Non può pertanto essere escluso un rischio di ipotensione ortostatica/posturale dovuta a un’interazione farmacodinamica con tolvaptan.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio dei fattori della coagulazione (per es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina, come la desmopressina, può risultare attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan. La somministrazione di Jinarc con analoghi della vasopressina non è raccomandata.

Consumo di alcol e tabacco

I dati emersi sul consumo di alcol e tabacco negli studi sull’ADPKD sono troppo limitati per stabilire possibili interazioni di alcol e tabacco sull’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nel trattamento dell’ADPKD.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono esperienze sufficienti relativamente all’impiego di tolvaptan in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l’uomo non sono noti.

Le donne fertili devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Jinarc. Jinarc è controindicato durante la gravidanza (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Per gli studi sugli animali vedere la rubrica «Dati preclinici».

I rischi potenziali per l’uomo non sono noti. Jinarc è controindicato durante l’allattamento (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l’uomo non sono noti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Jinarc ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine occorre tenere in considerazione la possibilità che si verifichino occasionali capogiri, astenia o affaticamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati prevedibili dal punto di vista farmacodinamico e più comunemente segnalati sono sete, poliuria, nicturia e pollachiuria, che hanno interessato rispettivamente il 55%, 38%, 29% e 23% circa dei pazienti. Tolvaptan è stato inoltre associato ad aumenti idiosincratici dei livelli di alanina e aspartato aminotransferasi (ALT e AST) e, in rari casi, ad aumenti concomitanti della bilirubina totale (BT).

Elenco degli effetti indesiderati

Il profilo degli effetti indesiderati di tolvaptan per l’indicazione ADPKD si basa su un database di studi clinici che comprende 1'444 pazienti trattati (961 pazienti trattati con tolvaptan e 483 pazienti che hanno ricevuto un placebo) ed è compatibile con la farmacologia del principio attivo. Gli effetti indesiderati segnalati con tolvaptan negli studi clinici sull’ADPKD sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e la frequenza in formato tabellare secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (³1/10), «comune» (³1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Non è possibile determinare la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l'uso post-marketing poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, la frequenza di queste reazioni avverse è indicata come "non nota".

¹ Osservata nel post-marketing con tolvaptan nell’ADPKD. È stato necessario il trapianto di fegato.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Per ridurre il rischio di danni epatici significativi o irreversibili, è necessario eseguire esami del sangue per determinare i livelli delle transaminasi epatiche prima di iniziare il trattamento con Jinarc, quindi mensilmente per 18 mesi e successivamente a intervalli regolari di 3 mesi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati più comuni sono dovuti alla perdita di liquidi. È pertanto essenziale che i pazienti abbiano accesso all’acqua e siano in grado di bere quantità sufficienti di liquidi. Per prevenire la disidratazione, è necessario monitorare la volemia dei pazienti in terapia con tolvaptan (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Segnalazione degli effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Singole dosi fino a 480 mg (4 volte la dose massima giornaliera raccomandata) e dosi multiple fino a 300 mg al giorno per 5 giorni sono state ben tollerate negli studi condotti su volontari sani. Non esiste un antidoto specifico per tolvaptan. I segni e sintomi di un sovradosaggio acuto comprendono gli effetti marcati prevedibili in base al profilo farmacologico: aumento delle concentrazioni di sodio nel siero, poliuria, sete e disidratazione/ipovolemia.

Non è stata osservata mortalità in ratti o cani dopo la somministrazione di singole dosi orali da 2'000 mg/kg (dose massima dose possibile). Una dose orale singola da 2'000 mg/kg è risultata letale nei topi e i sintomi di tossicità nei topi colpiti hanno incluso ridotta attività locomotoria, andatura instabile, tremore e ipotermia.

Trattamento

Nei pazienti con sospetto di posologia eccessiva di tolvaptan si raccomanda il monitoraggio dei parametri vitali, delle concentrazioni degli elettroliti, dell’ECG e della volemia. Un’adeguata integrazione di acqua e/o elettroliti deve essere somministrata fino alla risoluzione dell’acquaresi. A causa dell’elevata affinità di legame alle proteine plasmatiche umane (>98%), tolvaptan probabilmente non può essere eliminato dal corpo con la dialisi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

C03XA01

Meccanismo d’azione

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti della vasopressina

Tolvaptan è un antagonista della vasopressina che blocca in modo specifico il legame dell’arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone. L’affinità di tolvaptan per il recettore V2 umano è 1,8 superiore rispetto a quella dell’AVP nativa.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di tolvaptan sono stati stabiliti in volontari sani e in pazienti con ADPKD associata a malattia renale cronica (CKD) di stadio da 1 a 4. Gli effetti sulla clearance dell’acqua libera e sul volume urinario sono evidenti in tutti gli stadi di CKD, con effetti inferiori osservati negli stadi più avanzati, il che è coerente con la riduzione del numero di nefroni pienamente funzionanti. Riduzioni acute del volume renale totale medio sono state inoltre osservate dopo tre settimane di terapia in tutti gli stadi di CKD; tali riduzioni oscillavano tra il −4,6% per CKD di stadio 1 e −1,9% per CKD di stadio 4.

Efficacia clinica

Il programma clinico di sviluppo di tolvaptan compresse per il trattamento dell’ADPKD si è concentrato prevalentemente su un singolo studio principale di fase 3, multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, nel quale la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di un regime terapeutico orale con tolvaptan a dosi frazionate (titolate tra 60 mg/die e 120 mg/die) sono state confrontate con placebo in 1'445 pazienti adulti con ADPKD. In totale sono stati completati in tutto il mondo 14 studi clinici su tolvaptan nel trattamento dell’ADPKD, 8 dei quali negli Stati Uniti, 1 nei Paesi Bassi, 3 in Giappone, 1 in Corea, oltre allo studio multinazionale registrativo di fase 3.

Lo studio cardine di fase 3 (TEMPO 3:4; 156-04-251) ha visto la partecipazione di soggetti provenienti da 129 centri in Nord e Sudamerica, Giappone, Europa e altri Paesi. Obiettivo primario di questo studio è stato quello di valutare l’efficacia a lungo termine di tolvaptan nell’ADPKD in termini di tasso di variazione (%) del volume renale totale (TKV) nei soggetti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo. In questo studio, un totale di 1'445 pazienti adulti (di età compresa tra 18 e 50 anni) con segni di ADPKD in stadio iniziale e in rapida progressione (conforme ai criteri modificati di Ravine, volume renale totale ≥750 ml, clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min) è stato randomizzato in un rapporto di 2:1 al trattamento con tolvaptan o al placebo. I pazienti sono stati trattati per un periodo fino a tre anni.

I gruppi tolvaptan (n = 961) e placebo (n = 484) sono risultati ben bilanciati in termini di genere, con un’età media di 39 anni. In base ai criteri di inclusione sono stati identificati i pazienti che presentavano una progressione precoce della malattia al basale. Al basale, i pazienti avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata media (eGFR) di 82 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI), il 79% presentava ipertensione e il volume renale totale medio era di 1'692 ml (aggiustato per l’altezza a 972 ml/m). Il 35% circa dei pazienti presentava una CKD allo stadio 1, il 48% una CKD allo stadio 2 e il 17% una CKD allo stadio 3 (eGFR_CKD-EPI). Tali criteri si sono rivelati utili per arricchire la popolazione in studio con pazienti con malattia in rapida progressione. Le analisi dei sottogruppi basate su criteri di stratificazione (età, volume renale totale, GFR, albuminuria, ipertensione), invece, hanno consentito di concludere che la presenza di tali fattori di rischio nelle fasce di età più giovani è predittiva di una più rapida progressione della malattia.

I risultati dell’endpoint primario, il tasso di variazione del volume renale totale nel gruppo di partecipanti randomizzati a tolvaptan (normalizzato come percentuale) rispetto al tasso di variazione dei soggetti randomizzati al placebo sono stati altamente significativi dal punto di vista statistico. Il tasso di incremento del volume renale totale nell’arco di tre anni è risultato significativamente inferiore nei soggetti trattati con tolvaptan rispetto ai soggetti che ricevevano un placebo: 2,80% l’anno contro 5,51% l’anno, rispettivamente (rapporto di media geometrica 0,974; IC 95%: da 0,969 a 0,980; p < 0,0001).

Gli endpoint secondari prespecificati sono stati testati sequenzialmente. L’endpoint chiave composito secondario (progressione dell’ADPKD) è stato il tempo ai diversi eventi di progressione clinica:

1) Peggioramento della funzionalità renale (definita come riduzione persistente [continuativa per almeno due settimane] pari al 25% del reciproco della creatinina sierica durante il trattamento [dal termine della titolazione all’ultima visita durante la fase di trattamento]);

2) Dolore renale clinicamente significativo (definito come una condizione che impone un congedo per malattia, il ricorso ad analgesici di ultima istanza, narcotici e antinocicettivi, interventi radiologici o chirurgici);

3) Peggioramento dell’ipertensione;

4) Peggioramento dell’albuminuria.

Il tasso relativo degli eventi correlati all’ADPKD è diminuito del 13,5% nei pazienti trattati con tolvaptan (hazard ratio: 0,87; IC 95%: da 0,78 a 0,97; p = 0,0095).

Il risultato dell’endpoint chiave composito secondario è attribuito principalmente agli effetti del peggioramento della funzionalità renale e al dolore renale clinicamente significativo. Gli eventi correlati alla funzionalità renale sono stati del 61,4% meno probabili con tolvaptan rispetto al placebo (hazard ratio: 0,39; IC 95%: da 0,26 a 0,57; p nominale < 0,0001), mentre gli eventi correlati al dolore renale sono stati del 35,8% meno probabili nei pazienti trattati con tolvaptan (hazard ratio: 0,64; IC 95%: da 0,47 a 0,89; p nominale = 0,007). Tolvaptan non ha invece evidenziato alcun effetto sulla progressione dell’ipertensione o sull’albuminuria.

Attualmente non sono disponibili dati che mostrino se la terapia a lungo termine con tolvaptan rallenti il tasso di perdita della funzionalità renale e influisca sull’esito clinico dell’ADPKD, anche ritardando l’insorgenza di malattia renale terminale.

Non è stata condotta una genotipizzazione dei pazienti per distinguere tra ADPKD di tipo 1 e 2 e non è noto se l’efficacia di tolvaptan sia comparabile fra i due sottogruppi.

Nello studio di sospensione di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco 156‑13‑210, l’efficacia e la sicurezza di tolvaptan (da 45 mg/die a 120 mg/die) sono state confrontate con il placebo in pazienti in grado di tollerare tolvaptan durante un periodo di titolazione e di run‑in di cinque settimane. Lo studio ha utilizzato un disegno a sospensione randomizzato per includere pazienti in grado di tollerare tolvaptan in un periodo di prerandomizzazione in singolo cieco di 5 settimane, composto da un periodo di titolazione di 2 settimane e da un periodo di run‑in di 3 settimane. Il disegno è stato utilizzato per ridurre al minimo l’impatto dell’interruzione anticipata e, quindi, dei dati mancanti sugli endpoint dello studio.

Complessivamente, 1'370 pazienti (età 18‑65 anni) con malattia renale cronica (CKD) con una eGFR tra 25 ml/min/1,73 m² e 65 ml/min/1,73 m², se al di sotto dei 56 anni di età, o con una eGFR tra 25 ml/min/1,73 m² e 44 ml/min/1,73 m², oltre a un declino dell’eGFR >2,0 ml/min/1,73 m²/anno, se di età compresa tra 56 e 65 anni, sono stati randomizzati a tolvaptan (n = 683) o placebo (n = 687) e sono stati trattati per un periodo di 12 mesi.

Nei soggetti randomizzati, la velocità di filtrazione glomerulare stimata media (eGFR) al basale era di 41 ml/min/1,73 m² (formula CKD-EPI) e il volume totale anamnestico del rene (Total Kidney Volume, TKV), disponibile per 318 soggetti (23%) era in media di 2'026 ml. All’incirca il 5%, il 75% e il 20% aveva una eGFR rispettivamente di 60 ml/min/1,73 m² o superiore (CKD allo stadio 2) oppure inferiore a 60 ml/min/1,73 m² ma superiore a 30 ml/min/1,73 m² (CKD allo stadio 3) oppure inferiore a 30 ml/min/1,73 m² ma superiore a 15 ml/min/1,73 m² (CKD allo stadio 4). La CKD allo stadio 3 può essere ulteriormente suddivisa in un 30% allo stadio 3a (eGFR tra 45 ml/min/1,73 m² e meno di 60 ml/min/1,73 m²) e un 45% allo stadio 3b (eGFR fra 30 ml/min/1,73 m² e meno di 45 ml/min/1,73 m²).

L’endpoint primario dello studio era la variazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) dai livelli basali pre-trattamento alla valutazione post-trattamento. Nei pazienti trattati con tolvaptan, la riduzione della eGFR è risultata significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,0001). La differenza in termini di variazione della eGFR indotta dal trattamento osservata in questo studio è di 1,27 ml/min/1,73 m², che equivale a una riduzione del 35% delle medie dei minimi quadrati (least squares, LS) della eGFR di -2,34 ml/min/1,73 m² nel gruppo tolvaptan rispetto a ‑3,61 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo osservata nell’arco di un anno. L’endpoint secondario chiave era un confronto dell’efficacia di tolvaptan rispetto al placebo nel ridurre il declino della eGFR annualizzata lungo tutti i punti temporali misurati nello studio. Questi dati hanno dimostrato anche un beneficio significativo di tolvaptan rispetto al placebo (p < 0,0001).

L’analisi per sottogruppi degli endpoint primari e secondari in base allo stadio della CKD ha rilevato effetti del trattamento simili e costanti rispetto al placebo nei soggetti che al basale erano allo stadio 2, 3a, 3b e 4.

Un’analisi per sottogruppi specificata a priori ha suggerito che tolvaptan è stato meno efficace nei pazienti di età superiore a 55 anni. Questi pazienti rappresentano un piccolo sottogruppo con un declino della eGFR notevolmente più lento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, tolvaptan viene assorbito rapidamente; le concentrazioni plasmatiche di picco si registrano dopo circa 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è del 56% circa.

La somministrazione concomitante di tolvaptan con un pasto ricco di grassi ha aumentato le concentrazioni di picco di tolvaptan fino a 2 volte, lasciando però invariata la AUC. Sebbene la rilevanza clinica di tale reperto non sia nota, per non accrescere inutilmente il rischio di aumento della concentrazione massima, la dose del mattino deve essere assunta in condizioni di digiuno (vedere rubrica «Posologia / impiego»).

Dopo singole dosi orali da ³ 300 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco sembrano raggiungere un plateau, da attribuire forse alla saturazione dell’assorbimento.

Distribuzione

Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente di tolvaptan è dose-dipendente. In base ai modelli di popolazione a tutti i dosaggi, il Vc/F è stimato a 142 L (CV 36%) e la stima per la dose giornaliera da 120 mg è pari a 163 L (CV 34%).

Metabolismo

Tolvaptan viene eliminato prevalentemente per via metabolica, in gran parte ad opera del CYP3A. Sono stati identificati quattordici metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci; tutti eccetto uno sono metabolizzati dal CYP3A. Esistono inoltre altri metaboliti non identificati, seppur in piccole quantità. In uno studio di bilancio di massa, il principale metabolita identificato nel plasma è stato l’acido ossobutirrico, che ha contribuito per il 52,5% alla radioattività totale, mentre tolvaptan ha contribuito solo per il 2,8% alla radioattività totale nel plasma. Tutti gli altri metaboliti sono presenti nel plasma in concentrazioni inferiori rispetto a tolvaptan.

Tutti i metaboliti identificati presentano un’attività antagonistica debole o nulla per i recettori V2 umani rispetto a tolvaptan.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale di tolvaptan è di circa 8 ore e le concentrazioni allo stato stazionario di tolvaptan vengono raggiunte dopo la prima dose. Il metabolita principale acido ossobutirrico ha un’emivita di circa 180 ore e pertanto si accumula in misura consistente allo stato stazionario.

In uno studio di bilancio di massa con tolvaptan radiomarcato, il 40% della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine. Meno dell’1% della dose è stato escreto nelle urine sotto forma di principio attivo intatto; il resto è stato escreto sotto forma di metaboliti. Il 59% della dose radioattiva è stato recuperato nelle feci. Il 13,7% della dose è stato escreto nelle feci sotto forma di principio attivo immodificato, il 9% della dose sotto forma del metabolita principale acido idrossibutirrico e il resto sotto forma di altri metaboliti.

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione di singole dosi orali, i valori della C_max hanno evidenziato un incremento meno che proporzionale a dosi da 30 mg a 240 mg, raggiungendo un plateau a dosi da 240 mg a 480 mg. La AUC aumenta in modo lineare.

Dopo diverse dosi da 300 mg una volta al giorno, la AUC di tolvaptan è risultata aumentata solo di 6,4 volte rispetto alla dose da 30 mg. Per i regimi a dose frazionata da 30 mg/die, 60 mg/die e 120 mg/die in pazienti con ADPKD, la concentrazione di tolvaptan (AUC) aumenta in modo lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato valutato in 87 pazienti con malattia epatica di diverse eziologie. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 mg a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con severa insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, i valori AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica severa (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) è risultata 3,1 e 2,3 volte superiore a quella di volontari sani.

Disturbi della funzionalità renale

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con ADPKD, le concentrazioni di tolvaptan sono risultate aumentate, rispetto ai volontari sani, con il ridursi della funzionalità renale al di sotto di una eGFR di 60 ml/min/1,73 m². Una riduzione del valore eGFR_CKD-EPI da 72,2 a 9,79 (ml/min/1,73 m²) è stata associata a una riduzione del 32% della clearance corporea totale.

Pazienti anziani

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.

Dati preclinici

Studi sui ratti hanno mostrato l'escrezione di Tolvaptan nel latte materno.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Tossicità per la riproduzione

È stata rilevata teratogenicità nei conigli che hanno ricevuto 1'000 mg/kg/die (2,6 volte l’esposizione alla massima dose raccomandata nell’uomo di 120 mg/die). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli trattati a dosi di 300 mg/kg/die (1,2 volte l’esposizione alla massima dose raccomandata nell’uomo di 120 mg/die).

In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1'000 mg/kg/die sono stati osservati ossificazione ritardata e ridotto peso corporeo nei cuccioli.

Due studi di fertilità nel ratto hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (ridotto consumo di cibo, minore aumento ponderale, salivazione), ma tolvaptan non ha influito sulle prestazioni riproduttive dei maschi e non sono stati rilevati effetti sui feti. Nelle femmine sono stati osservati in entrambi gli studi anomalie nei cicli estrali.

La dose NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, la dose massima senza effetti dannosi osservati) per la riproduzione nelle femmine di ratto (100 mg/kg/die) è risultata circa 4,4 volte l’esposizione alla massima dose raccomandata nell’uomo di 120 mg/die.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Numero dell’omologazione

65676 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse da 15 mg: confezioni da 28 compresse triangolari (A)

Compresse da 30 mg: confezioni da 28 compresse rotonde (A)

Compresse da 45 mg + 15 mg: confezioni da 56 compresse (28 quadrate + 28 triangolari) (A)

Compresse da 60 mg + 30 mg: confezioni da 56 compresse (28 rettangolari + 28 rotonde) (A)

Compresse da 90 mg + 30 mg: confezioni da 56 compresse (28 pentagonali + 28 rotonde) (A)

Titolare dell’omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon

Stato dell’informazione

Agosto 2025