Alkeran®

Composizione

Principi attivi

Melphalanum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film: cellulosum microcristallinum, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 400.

Polvere e solvente per concentrato per soluzione iniettabile/per infusione: praeparatio cryodesiccata: polyvidonum K 12, acidum hydrochloricum.

Solvens: natrii citras (equivalente a 46,9 mg di sodio), propylenglycolum, ethanolum (96%) 0,52 ml, e aqua ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film: 2 mg di melfalan.

Polvere e solvente per concentrato per soluzione iniettabile/per infusione (e.v.): flaconcino con polvere da 50 mg di melfalan. Flaconcino con 10 mg di solvente.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Mieloma multiplo.

Carcinoma ovarico in stadio avanzato.

Carcinoma mammario.

Alkeran, in monoterapia o in terapia combinata, può avere un effetto terapeutico nel carcinoma mammario in stadio avanzato.

Perfusione arteriosa regionale nel melanoma maligno localizzato o nel sarcoma dei tessuti molli delle estremità.

Policitemia rubra vera: Alkeran si è dimostrato efficace in alcuni pazienti.

Alkeran ad alto dosaggio per via e.v. come preparazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche viene utilizzato, in monoterapia o in associazione con radioterapia e/o con altri agenti citostatici, per consolidare il risultato raggiunto con il trattamento convenzionale nel neuroblastoma in bambini e adolescenti e nel mieloma multiplo.

Posologia/impiego

Essendo un medicamento citotossico appartenente alla classe degli agenti alchilanti, Alkeran deve essere utilizzato esclusivamente da personale specializzato.

Le compresse rivestite con film di Alkeran devono essere assunte a digiuno.

Le compresse non devono essere divise né frantumate. Lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse rivestite con film. Prestare attenzione a non inspirare eventuali residui di compressa (per es. se una compressa rivestita con film è danneggiata) ed evitarne il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Eventi tromboembolici

Melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide (non omologata in Svizzera) e prednisone o desametasone è associato a un aumentato rischio di tromboembolie venose. Una tromboprofilassi va effettuata quantomeno nei primi 5 mesi di trattamento in particolare nei pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio trombogenico. La decisione di adottare misure di tromboprofilassi deve essere presa su base individuale per ogni paziente, dopo un'attenta valutazione dei fattori di rischio sottostanti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Alla comparsa di un evento tromboembolico si deve interrompere il trattamento e avviare una terapia anticoagulante standard. Non appena le condizioni del paziente in terapia anticoagulante si sono stabilizzate ed eventuali complicanze dell'evento tromboembolico sono state trattate, è possibile proseguire il trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone alla dose originariamente prescritta dopo un'opportuna valutazione del rapporto rischio-beneficio. Il paziente deve proseguire la terapia anticoagulante durante il trattamento con melfalan.

Mieloma multiplo

Somministrazione orale

Uno schema posologico tipico per via orale prevede la somministrazione di 0,15 mg/kg/die in dosi refratte per 4 giorni. Questo trattamento viene ripetuto ogni 6 settimane.

Sono stati descritti numerosi schemi posologici. Per i dettagli si rimanda alla letteratura scientifica.

La somministrazione concomitante di Alkeran e prednisone può essere più efficace della monoterapia con Alkeran. La terapia combinata prevede solitamente la somministrazione intermittente.

In pazienti che hanno risposto ad Alkeran il proseguimento della terapia oltre un anno non sembra migliorare i risultati ottenuti.

Somministrazione per via e.v.

Alkeran, in monoterapia o in associazione con altri citostatici, è stato somministrato per via e.v. a una posologia di 8-30 mg/m² di superficie corporea o 0,2-0,75 mg/kg PC a intervalli di 2-6 settimane. In alcuni schemi terapeutici è stato aggiunto anche prednisone – al riguardo consultare la letteratura. Lo schema posologico abituale per Alkeran in monoterapia è di 0,4 mg/kg (16 mg/m²) per via e.v. Il trattamento viene ripetuto a intervalli adeguati, per es. ogni 4 settimane, a condizione che nel frattempo vi sia stato un recupero dell'emocromo da sangue periferico.

Nella somministrazione ad alto dosaggio per via e.v. si impiegano dosi singole comprese tra 100 e 200 mg/m² di superficie corporea (ca. 2,5-5,0 mg/kg). Scegliendo una dose superiore a 140 mg/m², il trapianto di cellule staminali ematopoietiche diventa assolutamente necessario. In caso di compromissione della funzionalità renale la dose deve essere ridotta del 50%. Poiché Alkeran ad alto dosaggio per via e.v. può indurre grave mielosoppressione, il trattamento dovrebbe essere effettuato solo presso centri specializzati e da personale specializzato, e in genere solo fino all'età di 60 anni.

Carcinoma ovarico in stadio avanzato

Somministrazione orale

Uno schema posologico tipico per via orale prevede la somministrazione di 0,2 mg/kg/die per 5 giorni, da ripetere ogni 4-8 settimane o non appena si osservi un recupero dell'emocromo da sangue periferico.

Somministrazione per via e.v.

Se somministrato in monoterapia, la posologia consueta di Alkeran è di 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) per via e.v. a intervalli di 4 settimane, mentre nel quadro di una terapia combinata si impiegano 0,3 o 0,4 mg/kg (12-16 mg/m²) per via e.v. a intervalli di 4-6 settimane.

Carcinoma mammario

La somministrazione orale di 0,15 mg/kg o 6 mg/m² per 5 giorni viene ripetuta ogni 6 settimane. Qualora subentri tossicità del midollo osseo, la dose viene ridotta.

Perfusione arteriosa regionale in ipertermia per melanoma maligno e sarcoma dei tessuti molli

Per le posologie e le tecniche di perfusione consultare la letteratura scientifica attuale.

Policitemia rubra vera

La dose orale abituale per l'induzione della remissione è di 6-10 mg/die da somministrare per 5-7 giorni. Successivamente si somministrano 2-4 mg/die fino a ottenere un controllo soddisfacente della malattia. La terapia prosegue quindi a dosi di 2-6 mg 1 volta alla settimana.

Poiché una terapia prolungata con Alkeran può causare grave mielosoppressione, è indispensabile effettuare controlli regolari dell'emocromo aggiustando di conseguenza la dose o interrompendo la terapia.

Neuroblastoma in stadio avanzato (bambini e adolescenti)

Sono state somministrate per via e.v. dosi comprese tra 100 e 240 mg/m² di superficie corporea (talvolta suddivise in 3 giorni consecutivi) unitamente a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche in associazione con intervento chirurgico, radioterapia o altri citostatici.

Specifiche raccomandazioni posologiche

Pazienti anziani

Benché Alkeran venga impiegato frequentemente nei pazienti anziani alla posologia convenzionale, non esistono dati specifici al riguardo. Le esperienze con l'uso di Alkeran ad alto dosaggio per via e.v. in pazienti anziani sono estremamente limitate. Pertanto, prima di utilizzare Alkeran ad alto dosaggio per via e.v., occorre considerare anche lo stato generale e la funzionalità degli organi del paziente.

Posologia nell'insufficienza renale

In presenza di insufficienza renale, la clearance di Alkeran può essere ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la dose iniziale di Alkeran alla posologia convenzionale (8-40 mg/m²) per via e.v. deve essere ridotta del 50%. Le dosi successive devono essere stabilite in funzione dei risultati dei controlli dell'emocromo.

Nel regime ad alto dosaggio per via e.v. (100-240 mg/m²), la necessità di una riduzione della dose di Alkeran dipende dal grado di insufficienza renale, dall'eventuale reinfusione di cellule staminali ematopoietiche e dalla necessità terapeutica.

In generale, nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-50 ml/min) trattati con Alkeran ad alto dosaggio senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche è usuale una riduzione della dose del 50%. In caso di grave compromissione della funzionalità renale non è consigliabile un trattamento ad alto dosaggio con Alkeran senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trattamento ad alto dosaggio con Alkeran associato a trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato somministrato con successo a pazienti dializzati con insufficienza renale in stadio terminale. Per i dettagli si rimanda alla letteratura specialistica sull'argomento.

Raccomandazioni per la somministrazione parenterale

Una volta sciolta la polvere di Alkeran, è possibile somministrare la soluzione mediante iniezione o infusione endovenosa nonché mediante procedura di perfusione regionale (vedere «Altre indicazioni» – «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Alkeran non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al melfalan o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza in donne in età fertile e allattamento (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Alkeran deve essere utilizzato esclusivamente da un medico esperto nella terapia con citostatici.

Eventi tromboembolici

La terapia combinata di melfalan con sostanze immunomodulanti come lenalidomide e glucocorticoidi è associata a un aumentato rischio di tromboembolie venose.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di tromboembolia – inclusa una pregressa trombosi – devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio. Per questo motivo i pazienti devono essere avvisati che, qualora manifestino sintomi quali respiro affannoso, tosse, dolori toracici o dolori e/o gonfiori di braccia e gambe, devono richiedere assistenza medica. Si dovrebbero intraprendere misure per minimizzare tutti i fattori di rischio influenzabili (ad es. cessazione del fumo, controllo di ipertensione e iperlipidemia).

È possibile che in questi pazienti la somministrazione concomitante di sostanze stimolanti l'eritropoiesi o la presenza di eventi tromboembolici in anamnesi aumenti anche il rischio di trombosi. Pertanto, le sostanze stimolanti l'eritropoiesi o altre sostanze che possono aumentare il rischio di trombosi dovrebbero essere utilizzate con cautela.

L'utilizzo di medicamenti per la tromboprofilassi dovrebbe essere raccomandato in particolare per pazienti con ulteriori fattori di rischio tromboembolico.

Somministrazione parenterale

In caso di stravaso nella somministrazione di Alkeran per via e.v. può manifestarsi localmente una lesione dei tessuti molli. Pertanto, l'iniezione non deve essere praticata direttamente in una vena periferica. Si consiglia di iniettare la soluzione di Alkeran nella linea di un’infusione a rapido deflusso o di somministrarla diluita in NaCl allo 0,9%. Se le vene periferiche non sono in buono stato, occorre eventualmente utilizzare un catetere venoso centrale.

In considerazione dei possibili rischi e dell'assistenza necessaria, la somministrazione di Alkeran ad alto dosaggio deve essere effettuata solo da personale specializzato e in un centro specialistico. I pazienti trattati con Alkeran ad alto dosaggio devono eventualmente ricevere una profilassi contro le infezioni e una terapia sostitutiva con emoderivati.

Prima di utilizzare Alkeran ad alto dosaggio per via e.v., occorre considerare lo stato generale del paziente e la funzionalità degli organi.

Manipolazione sicura delle compresse di melfalan

Vedere «Altre indicazioni» – «Indicazioni per la manipolazione».

Nella manipolazione delle formulazioni di melfalan occorre tenere presente le direttive per la gestione dei preparati citotossici secondo le raccomandazioni e/o prescrizioni locali vigenti.

Monitoraggio

Poiché Alkeran è un potente mielosoppressore, durante e dopo la terapia con Alkeran occorre monitorare attentamente l'emocromo, al fine di prevenire un'eccessiva mielosoppressione e il rischio di aplasia midollare irreversibile.

Poiché i valori emocromocitometrici possono continuare a scendere anche dopo la conclusione del trattamento con Alkeran, la terapia deve essere interrotta già al primo segno di una riduzione insolitamente elevata della conta leucocitaria o piastrinica.

In considerazione dell'aumentata tossicità per il midollo osseo, Alkeran deve essere impiegato solo con particolare cautela in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia o chemioterapia.

Poiché l'assorbimento di Alkeran assunto per via orale è estremamente variabile, può essere necessario aggiustare la dose con cautela fino alla mielosoppressione per assicurarsi che venga raggiunta la concentrazione plasmatica terapeutica.

Vaccini vivi

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Alkeran possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate.

Mutagenicità

Nei pazienti trattati con melfalan sono state osservate aberrazioni cromosomiche (vedere rubrica «Dati preclinici»).

Cancerogenicità (secondi tumori maligni primari)

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindrome mielodisplastica (SMD)

Come altre sostanze alchilanti, melfalan è leucemogeno nell'essere umano, in particolare in pazienti in età avanzata dopo una terapia combinata e radioterapia di lungo corso. Casi di leucemie acute sono stati descritti a seguito del trattamento prolungato con Alkeran per amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, malattia da agglutinine fredde e carcinoma ovarico. Un confronto relativo all'utilizzo-non utilizzo di terapie alchilanti – incluso melfalan – nel carcinoma ovarico ha evidenziato un aumento significativo dell'incidenza di leucemie acute a seguito della terapia (vedere «Dati clinici»).

Prima di iniziare il trattamento, si dovrebbe soppesare il rischio leucemogeno (LMA e SMD) rispetto al potenziale beneficio terapeutico, soprattutto se si prende in considerazione l'impiego di Alkeran in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, poiché è stato dimostrato che tali combinazioni aumentano questo rischio. Ai fini dell'individuazione precoce di un tumore, il medico deve garantire un monitoraggio regolare prima, durante e dopo il trattamento e, se del caso, avviare una terapia.

Tumori solidi

L'utilizzo di principi attivi alchilanti è stato associato allo sviluppo di secondi tumori maligni primari (SPM, second primary malignancy). In particolare, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone e – in misura minore – talidomide e prednisone è associato a un aumentato rischio di SPM solidi in pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Prima di somministrare melfalan, si dovrebbero valutare le caratteristiche del paziente (ad es. età, origine etnica), l'indicazione primaria e le modalità terapeutiche (ad es. radioterapia, trapianto) nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. consumo di tabacco).

Programma di contraccezione

Programma per pazienti di sesso femminile

A causa del rischio di tromboembolie venose già aumentato nel trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone, non si raccomanda l'uso di contraccettivi orali combinati, poiché questi possono aumentare ulteriormente il rischio tromboembolico. Le pazienti che attualmente utilizzano contraccettivi orali combinati dovrebbero passare a un altro metodo contraccettivo affidabile (ovvero monopreparati progestinici che inibiscono l'ovulazione come desogestrel, metodo di barriera ecc.). Il rischio di tromboembolia venosa si mantiene per 4-6 settimane dopo l'interruzione di un contraccettivo orale combinato.

Qualora non sia possibile utilizzare altri metodi, si dovrebbe prendere in considerazione una tromboprofilassi nel corso dell'ulteriore uso dei contraccettivi orali combinati. La paziente dovrebbe essere informata adeguatamente del rischio di tromboembolia venosa.

Programma per pazienti di sesso maschile

Alkeran può compromettere la fertilità. Pertanto, agli uomini trattati con Alkeran si raccomanda di utilizzare preservativi durante i rapporti sessuali nel corso del trattamento con Alkeran e di non concepire figli per un periodo successivo fino a 6 mesi. Data la possibilità di una sterilità irreversibile conseguente al trattamento con melfalan, prima di iniziare un trattamento si raccomanda una consulenza riguardante la conservazione dello sperma (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Si raccomanda l'uso di contraccettivi da parte delle donne fino al termine della relativa esposizione sistemica o fino a 6 mesi dopo tale termine (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Fertilità»).

Pazienti con danni renali

In pazienti con insufficienza renale, che possono presentare anche una mielosoppressione uremica, la clearance di Alkeran può essere ridotta. Pertanto può rendersi necessaria una riduzione della dose e questi pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere «Posologia/impiego» – «Posologia nell'insufficienza renale»).

L’uso di melfalan ad alto dosaggio può potenzialmente causare danni renali acuti nei pazienti, in particolare in caso di insufficienza renale sottostante.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Alkeran per soluzione iniettabile/per infusione

Sodio

Questo medicamento contiene 46,9 mg di sodio per flaconcino da 10 ml di solvente, equivalente a 2,35% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Alkeran per soluzione iniettabile/per infusione è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Etanolo

Questo medicamento contiene 0,4 g di alcool (etanolo) in ogni flaconcino da 10 ml di solvente, che è equivalente a 0,04 g/ml (4 % w/v). La quantità in 10 ml di questo medicamento è equivalente a meno di 10 ml di birra o 4 ml di vino.

Interazioni

Vaccini vivi

Si sconsigliano vaccinazioni con vaccini vivi nei pazienti immunodepressi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acido nalidixico

L'uso concomitante di acido nalidixico con Alkeran ad alto dosaggio per via endovenosa nei bambini ha provocato enterocolite emorragica con esito fatale.

Ciclosporina

Dopo trapianto di midollo osseo in pazienti pretrattati con Alkeran ad alto dosaggio è stata osservata insufficienza renale, quando è stata somministrata ciclosporina per la prevenzione della reazione «graft versus host».

Busulfan

Nei bambini e negli adolescenti, per lo schema busulfan-melfalan è stato riferito che la somministrazione di melfalan entro 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan può avere un effetto sulla comparsa di tossicità. Nei pazienti è stata osservata una ridotta frequenza della malattia veno-occlusiva epatica e di altre tossicità correlate al trattamento, quando tra l'ultima dose di busulfan e la prima dose di melfalan sono trascorse almeno 24 ore.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’esecuzione di un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con Alkeran.

Contraccezione maschile e femminile

Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di ambo i sessi che ricevono melfalan devono impiegare metodi contraccettivi efficaci e affidabili per un periodo di sei mesi dopo il termine del trattamento. Se una paziente dovesse iniziare una gravidanza nel corso della terapia, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di melfalan in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi sugli animali nonché della similarità con altre sostanze alchilanti con potenziale teratogeno, non può essere escluso il rischio di malformazioni nell'essere umano. Alkeran è controindicato nel corso della gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Ulteriori studi sugli animali hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati clinici»).

Allattamento

Durante la terapia con Alkeran non si deve allattare al seno (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato un effetto sulla fertilità (vedere rubrica «Dati clinici»). Come per tutte le chemioterapie citotossiche, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi, se uno dei partner è in trattamento con Alkeran (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. A causa degli effetti indesiderati come nausea e vomito, è richiesta prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

L'incidenza degli effetti indesiderati dipende dall'indicazione, dalla posologia scelta e dalla terapia concomitante.

Gli effetti indesiderati osservati sono stati classificati come segue in base alla loro frequenza. Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Non nota: leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali – Cancerogenicità»)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (≥10%), trombocitopenia (≥10%) e anemia (≥10%).

Raro: anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (vedere rubrica «Effetti indesiderati – Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo») con sintomi come orticaria, edemi, esantemi cutanei e shock anafilattico dopo somministrazione della dose iniziale o di mantenimento, in particolare in seguito a somministrazione endovenosa.

In relazione alla somministrazione endovenosa sono stati riferiti anche casi rari di arresto cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi a decorso fatale).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea e vomito (30% ciascuno alla dose convenzionale), diarrea (≥10%), stomatite ad alto dosaggio (≥10%).

Raro: stomatite alla posologia convenzionale.

Nei pazienti trattati con Alkeran ad alto dosaggio in associazione con un trapianto di midollo osseo autologo, l'aumentata incidenza di diarrea, vomito e stomatite costituisce il fattore limitante la dose. Un pretrattamento con ciclofosfamide può attenuare le patologie gastrointestinali associate ad Alkeran ad alto dosaggio (per i dettagli consultare la letteratura).

Patologie epatobiliari

Raro: disturbi della funzionalità epatica di varia natura, da valori anormali ai test di funzionalità epatica fino a manifestazioni cliniche come epatite e ittero; malattia veno-occlusiva (VOD) epatica a posologie parenterali elevate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia ad alto dosaggio (≥10%).

Comune: alopecia alla posologia convenzionale.

Raro: eruzione cutanea maculopapulare, prurito (vedere «Effetti indesiderati – Disturbi del sistema immunitario»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

In caso di perfusione arteriosa regionale

Molto comune: atrofia muscolare (≥10%), fibrosi muscolare (≥10%), mialgia (≥10%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (≥10%).

Comune: sindrome compartimentale.

Molto raro: necrosi muscolare, rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: significativo aumento transitorio dell'urea ematica all'inizio di una terapia con melfalan in pazienti con mieloma e danno renale preesistente.

Non noto: danno renale acuto.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: inibizione della funzione ovarica che causa amenorrea nella maggioranza delle pazienti trattate in premenopausa, azoospermia.

Patologie vascolari

Molto raro: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Gli effetti collaterali clinicamente rilevanti associati al melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e, in misura minore, al melfalan con lenalidomide e prednisone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere rubrica «Posologia/impiego» e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sensazione di calore soggettiva e transitoria e/o lieve bruciore in sede di iniezione (66%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni di un sovradosaggio acuto

Compresse

A seguito di sovradosaggio orale si manifestano effetti collaterali gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea.

Iniezione

Gli effetti collaterali immediati di un sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Possono insorgere anche danno della mucosa gastrointestinale e diarrea, talvolta emorragica.

Iniezione e compresse

Tuttavia, il principale effetto collaterale è una mielosoppressione, che può provocare leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Trattamento di un sovradosaggio acuto

Devono essere istituite misure generali di supporto e, se necessario, vanno somministrate trasfusioni di sangue e di piastrine. Occorre poi prendere in considerazione l'ospedalizzazione, la profilassi con antibiotici e l'utilizzo di fattori di crescita emopoietici.

Non esiste un antidoto specifico. Occorre controllare attentamente l'emocromo fino al recupero.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01AA03

Il melfalan è un derivato della azotiprite e appartiene alla classe degli alchilanti bifunzionali.

Meccanismo d’azione

Grazie all'attivazione dei due gruppi 2-cloroetilici si forma un legame covalente con l'azoto in posizione 7 della guanina del DNA. Il cross-link tra i due filamenti di DNA blocca la replicazione cellulare.

Farmacodinamica

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulatori, sostanze alchilanti, analoghi della mostarda azotata.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento orale di melfalan varia in misura notevole da persona a persona. La biodisponibilità assoluta è del 56-85%. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 0,5-2 ore. Se Alkeran viene somministrato immediatamente dopo un pasto, il tempo al picco di concentrazione plasmatica aumenta e l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione/tempo diminuisce del 39-54%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario varia notevolmente in base alla posologia ed è di ca. 40 ± 18 l. Il passaggio nel liquido cerebrospinale è minimo. Il legame con le proteine plasmatiche è del 69-78% e si forma principalmente con l'albumina (55-60%) e in misura minore con l'α₁-glicoproteina acida (20%). Il 30% circa del principio attivo è legato in maniera irreversibile alle proteine plasmatiche (alchilazione) e alla posologia standard il legame con le proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione. In caso di terapia ad alte dosi può essere dipendente dalla concentrazione. Non è noto se il melfalan attraversi la barriera placentare o venga escreto nel latte materno.

Metabolismo

Dopo l'iniezione di melfalan sono stati rilevati monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan nel plasma dei pazienti. Il picco di concentrazione plasmatica di questi metaboliti è stato raggiunto dopo rispettivamente 60 e 105 minuti.

Una simile emivita (vedere «Eliminazione») è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (a 37 °C) al siero di pazienti, il che indica che il principale fattore dell'emivita nell'uomo è la degradazione spontanea piuttosto che il metabolismo enzimatico.

Eliminazione

L'emivita plasmatica terminale media dopo somministrazione orale di 0,6 mg/kg PC di melfalan è risultata di 90 ± 57 min, con l'11% del principio attivo ritrovato immodificato nelle urine entro 24 ore. Dopo somministrazione orale di 0,2-0,25 mg/kg PC, l'emivita di eliminazione media è risultata di 1,12 ± 0,15 h.

Per descrivere nel modo migliore la farmacocinetica del melfalan per via e.v. somministrato alla posologia convenzionale e ad alto dosaggio si ricorre a un modello bi-compartimentale bi-esponenziale.

A seguito di perfusione ipertermica (39 °C) e dopo una posologia di 1,75 mg/kg, l'emivita iniziale media è risultata di 3,6 ± 1,5 min e l'emivita terminale di 46,5 ± 17,2 min.

In diversi studi, i valori della clearance variano in funzione della posologia. In regimi ad alto dosaggio per via e.v. (140 mg/m²), la clearance media è risultata di 564 ± 159 ml/min. Il valore di Q₀ è indicato a 0,9.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In presenza di insufficienza renale, la clearance del melfalan può essere ridotta.

Pazienti anziani

La cinetica in pazienti anziani e alla posologia convenzionale è immodificata; per Alkeran ad alto dosaggio per via e.v. non sono finora disponibili dati.

Dati preclinici

Mutagenicità

Alkeran è risultato mutageno negli studi sugli animali. In pazienti trattati sono state osservate aberrazioni cromosomiche.

Cancerogenicità

Il melfalan iniettato per via intraperitoneale è stato esaminato in test di cancerogenicità su ratti e topi. Il trattamento ha causato sarcomi peritoneali nei ratti e ha provocato linfosarcomi e un'aumentata incidenza dose-dipendente di tumori polmonari nei topi.

Tossicità per la riproduzione

Nell'ambito di studi sulla riproduzione nei ratti, il trattamento con melfalan ha determinato embriotossicità e teratogenicità, caratterizzate da un'aumentata incidenza di malformazioni a carico del cervello (sottosviluppo, deformazione, meningocele ed encefalocele) e dell'occhio (anoftalmia e microftalmia), nonché una ridotta lunghezza della mandibola ed epatocele.

Nei topi, il melfalan per via intraperitoneale a una dose di 7,5 mg/kg ha presentato effetti a carico della riproduzione, riconducibili in esemplari maschi a effetti citotossici in determinate fasi della spermatogenesi, e ha indotto mutazioni letali dominanti e traslocazioni ereditabili in cellule germinali post-meiotiche, in particolare nelle fasi intermedia e tardiva della spermatogenesi.

È stato effettuato uno studio per misurare gli effetti del melfalan sulla capacità riproduttiva di topi femmina. Gli esemplari femmina hanno ricevuto una singola dose da 7,5 mg/kg di melfalan per via intraperitoneale e in seguito hanno trascorso la maggior parte della loro vita riproduttiva (almeno 347 giorni dopo il trattamento) con maschi non trattati. Nel primo intervallo post-trattamento è stata osservata una marcata riduzione del numero dei cuccioli, seguita da un recupero quasi completo. Successivamente è stato osservato un calo graduale del numero dei cuccioli. Contemporaneamente è stato osservato un calo della percentuale delle femmine produttive, associato a una riduzione indotta del numero dei piccoli follicoli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La polvere deve essere sciolta esclusivamente con il solvente incluso nella confezione e la soluzione ricostituita deve essere miscelata solo con il medicamento specificato in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Le soluzioni (diluite e non diluite) hanno una stabilità limitata, pertanto devono essere preparate immediatamente prima dell'uso. Il tempo che intercorre tra la preparazione della soluzione per infusione diluita e la fine dell'infusione non deve superare 1,5 ore. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Compresse rivestite con film: conservare in frigorifero (2-8 °C).

Polvere e solvente per concentrato per soluzione iniettabile/per infusione: conservare nella confezione originale, a temperature non superiori a 30 °C e al riparo dalla luce. Non conservare in frigorifero, in quanto nella preparazione della soluzione per infusione il melfalan può subire flocculazione.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione iniettabile di Alkeran

La soluzione iniettabile di Alkeran viene preparata a una temperatura di circa 25 °C. Se il solvente/diluente viene usato a temperature più fredde, è possibile che la polvere di Alkeran non si sciolga bene e possono rimanere particelle non disciolte. Sciogliere la polvere con il solvente, aggiungendo rapidamente alla polvere 10 ml di solvente in una porzione sola e agitando subito vigorosamente (per almeno 50 secondi) fino a completa dissoluzione. Ricostituire singolarmente ogni flaconcino seguendo questa procedura. Se il diluente viene aggiunto lentamente e agitato in ritardo, possono formarsi particelle insolubili. Va anche tenuto presente che, quando si agita la soluzione, può formarsi una grande quantità di minuscole bolle d'aria. Possono essere necessari 2 o 3 minuti prima che le bolle scompaiano, in quanto la soluzione ottenuta è molto viscosa. Ciò potrebbe rendere più difficile valutare la limpidità della soluzione.

La soluzione così preparata contiene 5 mg/ml di melfalan e ha un valore di pH di ca. 6,5. La soluzione ha una stabilità limitata, pertanto deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata dopo un'ora. La soluzione preparata non deve essere raffreddata per evitare una flocculazione.

Uso endovenoso

A eccezione dei casi in cui è indicata una perfusione arteriosa regionale, l'uso di Alkeran è previsto esclusivamente per via e.v. È consigliabile iniettare lentamente Alkeran per via e.v. nella linea di un’infusione e.v. a rapido deflusso. Se ciò non è possibile, Alkeran deve essere somministrato aggiungendolo a un’infusione e.v. La soluzione ricostituita deve essere diluita con una soluzione per infusione con NaCl allo 0,9% in modo da non superare la concentrazione di melfalan di 0,45 mg/ml. Come soluzione per infusione si deve usare solo NaCl allo 0,9% e non soluzioni glucosate. Se Alkeran viene ulteriormente diluito con una soluzione per infusione, la sua stabilità diminuisce e la degradazione aumenta rapidamente all'aumentare della temperatura. Se l'infusione di Alkeran viene somministrata a temperatura ambiente (ca. 25 °C), il tempo che intercorre tra la preparazione e la fine dell'infusione non deve superare 1,5 ore.

Qualora, dopo la dissoluzione o la diluizione, Alkeran per via e.v. presenti intorbidimento o flocculazione, la soluzione non deve essere utilizzata. La soluzione deve essere somministrata esclusivamente per via e.v., evitando stravasi. Se le vene periferiche non sono in buono stato, occorre eventualmente utilizzare un catetere venoso centrale. In regimi ad alto dosaggio per via e.v., con o senza trapianto autologo di midollo osseo, è consigliabile ricorrere a un catetere venoso centrale.

Perfusione arteriosa regionale

Per la procedura di perfusione arteriosa periferica consultare la letteratura.

Manipolazione sicura di Alkeran

Per la manipolazione di Alkeran, la preparazione della soluzione iniettabile/per infusione e lo smaltimento osservare le direttive per i citostatici (per le compresse rivestite con film vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Numero dell’omologazione

30897, 52193 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film 2 mg: 25. (A)

Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione:

1 flaconcino con polvere da 50 mg di melfalan

1 flaconcino con 10 mg di solvente (A)

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell’informazione

Agosto 2024