Yuvanci^®, compresse rivestite con film

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Macitentan, tadalafil.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polisorbato 80, povidone K30, carbossimetilamido sodico (tipo A), sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento

Idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, talco, titanio diossido (E171), triacetina.

Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/40 mg contiene 253 mg di lattosio monoidrato e massimo 2,16 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Yuvanci (10 mg macitentan/40 mg tadalafil) è una compressa rivestita con film di colore da bianco a bianco-crema, di forma oblunga, con impresso «1040» su un lato e «MT» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Yuvanci, una combinazione di macitentan, un antagonista del recettore dell'endotelina (ERA), e tadalafil, un inibitore di fosfodiesterasi 5 (PDE5i), è indicato per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH, gruppo 1 dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS]) in pazienti adulti in classe funzionale (FC) OMS da II a III per ridurre la morbilità.

Yuvanci deve essere usato in pazienti in trattamento con dosi stabili di macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) in compresse separate.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Posologia abituale

Adulti

La dose di mantenimento raccomandata di Yuvanci, come terapia combinata in compressa singola, è di una compressa rivestita con film da 10 mg/40 mg da assumere per via orale una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Yuvanci non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave, definita da un punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≥19. L'uso di Yuvanci non è raccomandato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderata o grave, con o senza cirrosi (Child-Pugh classe B o C). Il trattamento con Yuvanci non deve essere avviato in pazienti con aumenti clinicamente significativi delle aminotransferasi epatiche superiori a tre volte il limite superiore della norma (> 3 × ULN).

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) attualmente trattati con dosi stabili di macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) come compresse separate, la dose raccomandata è la stessa degli adulti (cfr. «Posologia abituale»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'uso di Yuvanci non è raccomandato in pazienti dializzati o in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) a causa dell'aumento dell'esposizione (AUC) a tadalafil, della limitata esperienza clinica e dell'impossibilità di influenzare la clearance con la dialisi.

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderata attualmente trattati con dosi stabili di macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) come compresse separate, la dose raccomandata è la stessa degli adulti (cfr. «Posologia abituale»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Yuvanci in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.

Modo di somministrazione

Yuvanci deve essere assunto per via orale una volta al giorno, a digiuno o con i pasti. Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con dell'acqua e non devono essere masticate, divise o frantumate.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al macitentan, tadalafil o a una delle sostanze ausiliarie.

·Gravidanza.

·Donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati.

·Aminotransferasi epatiche aumentate, ovvero aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) oltre tre volte il limite superiore della norma (ULN) prima dell'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Pazienti con infarto miocardico acuto negli ultimi 90 giorni.

·Pazienti con ipotensione grave (< 90/50 mmHg).

·Negli studi clinici è stato dimostrato che tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di tadalafil nella via meabolica dell'ossido di azoto/cGMP. Pertanto, l'uso di Yuvanci è controindicato nei pazienti che assumono qualsiasi forma di derivato organico del nitrato.

·La terapia concomitante con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica.

·Pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore di PDE5 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, devono essere rispettate le avvertenze e le misure precauzionali per i singoli principi attivi. Le informazioni sui singoli principi attivi sono riportate nelle rispettive informazioni professionali.

Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)

Casi di edema polmonare sono stati riportati in pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva in seguito all'uso di vasodilatatori (principalmente prostaglandine). Pertanto, se in pazienti con PAH compaiono segni di edema polmonare dopo la somministrazione di Yuvanci, deve essere considerata la possibilità di una malattia polmonare veno-occlusiva. Non essendo disponibili dati clinici sull'uso di tadalafil in pazienti con malattia veno-occlusiva, l'uso di Yuvanci non è raccomandato in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca

Nella parte in doppio cieco dello Studio A DUE (cfr. «Efficacia clinica»), che ha incluso sia pazienti naïve al trattamento sia pazienti in monoterapia con ERA o PDE5i, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (n = 4) in pazienti di età superiore a 65 anni non precedentemente trattati con medicamenti specifici per la PAH (n = 16) entro un mese dall'inizio del trattamento con Yuvanci. In due dei quattro casi, l'insufficienza cardiaca è risultata reversibile durante il trattamento; negli altri due casi, è stato necessario interrompere il trattamento a causa di altri effetti collaterali (una malattia polmonare veno-occlusiva di nuova diagnosi (criterio di esclusione in base al protocollo dello studio) e anemia).

Macitentan

Funzionalità epatica

Aumenti dei livelli delle aminotransferasi epatiche (AST, ALT) sono correlati alla PAH e agli antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA).

Se prima dell'inizio del trattamento il livello delle aminotransferasi epatiche risulta già elevato (> 3 × ULN), non si deve iniziare la terapia con Yuvanci. La terapia con Yuvanci non è raccomandata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica grave. Per mancanza di dati sull'uso di macitentan in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica, il trattamento con Yuvanci non può essere raccomandato in questa popolazione di pazienti.

I valori degli enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e successivamente monitorati, se clinicamente indicato.

In caso dei livelli delle aminotransferasi persistentemente elevati, non chiari e clinicamente rilevanti, o qualora l'aumento di questi livelli sia accompagnato da un aumento di bilirubina > 2 × ULN, o in presenza di sintomi clinici di danno epatico, bisogna interrompere l'assunzione di Yuvanci. Nei pazienti senza sintomi clinici di danno epatico, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento, non appena si siano normalizzati gli enzimi epatici. Si raccomanda di consultare un epatologo.

Concentrazione di emoglobina

Come con altri ERA, il trattamento con macitentan può essere associato ad una diminuzione della concentrazione di emoglobina. Negli studi controllati con placebo, la diminuzione della concentrazione di emoglobina associata a macitentan si è verificata all'inizio del trattamento e si è mantenuta stabile durante il trattamento a lungo termine.

Con macitentan e altri ERA sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche.

Il trattamento con Yuvanci non è raccomandato in caso di anemia grave.

Si raccomanda di determinare la concentrazione di emoglobina prima dell'inizio del trattamento e di controllarla successivamente durante il trattamento, se clinicamente indicato.

Funzionalità renale

Il trattamento con macitentan può aumentare il rischio di ipotensione e anemia nei pazienti con disturbo moderato o grave della funzionalità renale. Pertanto, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della pressione sanguigna e dell'emoglobina. Non si hanno esperienze con l'uso di macitentan in pazienti con disturbo grave della funzionalità renale e pazienti dializzati. Pertanto, l'uso di Yuvanci in questi pazienti non è raccomandato.

Ipertensione arteriosa polmonare associata a infezione da HIV, medicamenti e tossine

L'esperienza clinica con Yuvanci nel trattamento della PAH associata a pazienti con HIV o medicamenti e tossine è limitata.

Impiego nelle donne in età fertile

Cfr. «Gravidanza, allattamento».

Fertilità maschile

In seguito a trattamento cronico con macitentan nei ratti sono state osservate atrofie dei tubuli testicolari negli animali maschi. Nei pazienti che assumono ERA è stata osservata una riduzione della conta spermatica. Come altri ERA, Yuvanci può avere effetti negativi sulla spermatogenesi negli uomini.

Uso concomitante di altri medicamenti

Cfr. «Interazioni».

Tadalafil

Effetti cardiovascolari

Il tadalafil ha proprietà vasodilatatorie che inducono una riduzione lieve e transitoria della pressione sanguigna (cfr. «Proprietà/effetti»), aumentando in tal modo l'effetto ipotensivo dei nitrati (cfr. «Controindicazioni»). I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti con determinate condizioni di base, come ad es. ostruzione grave dal deflusso ventricolare sinistro, disidratazione, ipotensione autonomica o ipotensione a riposo, possono avere conseguenze negative dovute a questi effetti vasodilatatori.

Gli stimolanti della guanilato-ciclasi (come il riocig uat) inducono, come gli inibitori di PDE5, variazioni del GMP ciclico intracellulare. Pur agendo conmeccanismi d'azione diversi, entrambe le classi di sostanze esercitano un effetto vasodilatatore. Quando il tasso di GMP ciclico aumenta, per effetto della combinazione di questi due principi attivi, è prevedibile un effetto additivo sulla pressione sanguigna sistemica con aumento del rischio di un'ipotensione sintomatica (cfr. anche «Interazioni»). Pertanto, tadalafil non deve essere usato unitamente a stimolanti della guanilato ciclasi.

Nei pazienti che assumono alfa-bloccanti, l'assunzione concomitante di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica (cfr. «Interazioni»). La combinazione di Yuvanci e doxazosina non è raccomandata.

Rischi oculari

Un ampio studio epidemiologico ha evidenziato un rischio aumentato di distacco della retina in caso di somministrazione regolare di inibitori della PDE5.

In due studi epidemiologici di ampio respiro (con disegno case-crossover), il rischio di NAION è stato valutato in pazienti che assumevano inibitori di PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile entro 5 emivite post-assunzione. Entrambi gli studi hanno riscontrato un raddoppiamento del rischio durante questo periodo (per tadalafil ciò corrisponde a circa 4 giorni).

La NAION è un evento raro. Nella popolazione generale, la frequenza è stimata in 2,3-10,2 casi per 100 000 persone all'anno in soggetti di età ≥50 anni. Sulla base dei risultati del suddetto studio, si stima che negli uomini che usano un inibitore di PDE5 settimanalmente per il trattamento della disfunzione erettile si debbano considerare 3 casi aggiuntivi ogni 100'000 uomini all'anno. Non sono disponibili dati epidemiologici corrispondenti sull'uso di inibitori di PDE5 nell'indicazione di PAH, vale a dire in caso di uso giornaliero continuo.

Casi di NAION sono stati segnalati anche dalla sorveglianza post-marketing di tadalafil. La NAION è associata ad una riduzione dell'acuità visiva, talvolta fino alla perdita permanente della vista. Pertanto, in caso di disturbi visivi in un paziente trattato con tadalafil nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione l'eventualità di una NAION, in particolare nei pazienti che presentano altri fattori di rischio per la NAION. Tali fattori includono l'età superiore a 50 anni, l'ipertensione arteriosa, il diabete, l'iperlipidemia, il fumo, le angiopatie coronariche e un esiguo cup/disc ratio («crowded disc»). Nei pazienti presso cui è già insorta una NAION in un occhio, il rischio di una NAION nell'altro occhio è elevato.

I pazienti devono essere informati di questo rischio e della necessità di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di disturbo visivo improvviso a carico di uno o entrambi gli occhi.

Non è stata valutata la sicurezza di tadalafil nei pazienti con patologie ereditarie degenerative della retina note, come la retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici associati alla fosfodiesterasi retinica). Pertanto, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata.

Riduzione dell'udito

Con l'uso degli inibitori di PDE5 è stata riportata improvvisa riduzione dell'udito o sordità, che può essere accompagnata da tinnito. Il paziente deve essere invitato a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa riduzione dell'udito o sordità.

Altre misure precauzionali

È stato segnalato priapismo associato all'assunzione di inibitori della PDE5. I pazienti con erezioni che durano più di 4 ore devono cercare assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, si possono verificare danni al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.

Yuvanci deve essere usato con cautela in pazienti con patologie predisponenti al priapismo (ad es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia) o nei pazienti con deformazione anatomica del pene (ad es. deviazione, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie).

L'assunzione di Yuvanci non è raccomandata in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori potenti di CYP3A4 come ketoconazolo o ritonavir (cfr. «Interazioni»).

L'assunzione di Yuvanci non è raccomandata in pazienti che assumono inibitori potenti di CYP3A4 come rifampicina per periodi prolungati (cfr. «Interazioni»).

La sicurezza e l'efficacia di tadalafil in combinazione con altri inibitori di PDE5 o altri medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile non sono state esaminate. I pazienti devono essere informati che non devono assumere Yuvanci con questi medicamenti.

L'efficacia e la sicurezza della somministrazione concomitante di tadalafil con prostaciclina o i suoi analoghi non sono state esaminate in studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela quando essi si somministrano in concomitanza con Yuvanci..

I pazienti con le seguenti malattie cardiovascolari sono stati esclusi dagli studi clinici sulla PAH:

·malattie della valvola aortica e mitralica clinicamente rilevanti

·pericardite costrittiva

·cardiomiopatia restrittiva o congestizia

·importante disfunzione ventricolare sinistra

·aritmie pericolose per la vita

·malattia coronarica sintomatica

·ipotensione (<90/50 mmHg) o ipertensione non controllata.

Disturbi della funzionalità renale o epatica

L'uso di tadalafil non è raccomandato in pazienti con disturbo grave della funzionalità renale a causa dell'aumento dell'esposizione (AUC) a tadalafil, della limitata esperienza clinica e dell'impossibilità di influenzare la clearance con la dialisi. I pazienti con cirrosi epatica moderata o grave (Child-Pugh classe B o C) non sono stati esaminati; pertanto, la somministrazione di Yuvanci non è raccomandata.

Sostanze ausiliarie

Yuvanci contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

A causa delle caratteristiche note di macitentan e tadalafil, non sono attese interazioni farmacocinetiche tra i singoli componenti di Yuvanci.

Sulla base dei dati relativi ai singoli principi attivi, l'esposizione a Yuvanci potrebbe essere aumentata in presenza di inibitori potenti di CYP3A4. L'uso concomitante di Yuvanci con inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e saquinavir) deve essere evitato.

Sulla base dei dati relativi ai singoli principi attivi, l'esposizione a Yuvanci e la sua efficacia potrebbero essere ridotte in presenza di induttori potenti di CYP3A4. L'uso concomitante di Yuvanci con induttori potenti di CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitato.

Poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, occorre prendere in considerazione le interazioni per i singoli principi attivi.

Macitentan

La metabolizzazione di macitentan nel suo metabolita attivo è catalizzato principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP2C19.

Macitentan e il suo metabolita attivo non sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti e il macitentan non è un substrato di P-gp e MDR-1.

Macitentan e il suo metabolita attivo non inibiscono gli enzimi del citocromo P450 (CYP) a concentrazioni clinicamente rilevamenti, né sono inibitori della maggior parte dei trasportatori di medicamenti epatici o renali, inclusi P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 e OAT3.

In vitro, macitentasn inibisce la BCRP a concentrazioni intestinali clinicamente rilevanti.

Studi specifici sulle interazioni tra medicamenti hanno evidenziato quanto segue:

Warfarin

La somministrazione multipla di 10 mg di macitentan una volta al giorno dopo una dose singola di 25 mg di warfarin non ha influito sulla disponibilità di S-warfarin (substrato del CYP2C9) o di R-warfarin. L'effetto farmacodinamico di warfarin sull'INR (rapporto internazionale normalizzato) non è stato compromesso dal macitentan.

Non sono disponibili dati corrispondenti per l'acenocumarolo e il fenprocumone.

Sildenafil

Allo stato di equilibrio dinamico (steady-state), l'esposizione a sildenafil 20 mg 3 volte al giorno è risultata aumentata del 26 % % in termini di AUC e del 15 % % in termini di C_max durante l'uso concomitante di 10 mg di macitentan una volta al giorno. L'esposizione al metabolita attivo di sildenafil, quando usato in concomitanza con macitentan, è aumentata dell'8 % in termini di AUC e del 10 % in termini di C_max. Sildenafil, un substrato del CYP3A4, non ha influenzato la farmacocinetica di macitentan (aumento del 6 % dell'AUC e riduzione dell'1 % della C_max ), mentre l'AUC e la C_max del metabolita attivo di macitentan sono diminuite rispettivamente del 15 % e del 18 %.

Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. L'efficacia e la sicurezza di macitentan in combinazione con sildenafil sono state dimostrate in uno studio controllato con placebo in pazienti con PAH.

Ketoconazolo

In presenza di 400 mg al giorno di ketoconazolo, un inibitore potente di CYP3A4, l'esposizione (AUC) a una singola dose orale di 10 mg di macitentan è aumentata di circa il doppio. La C_max è aumentata del 28 % in presenza di ketoconazolo. L'AUC e la C_max del metabolita attivo di macitentan sono risultate ridotte rispettivamente del 26 % e del 51 %.

Si raccomanda cautela quando Yuvanci viene usato in concomitanza con inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir).

Fluconazolo

Secondo il modello farmacocinetico su base fisiologica (Physiologically Based Pharmakokinetic, PBPK), l'esposizione a macitentan può aumentare di circa 3,8 volte in caso di uso concomitante con 400 mg al giorno di fluconazolo, un doppio inibitore moderato di CYP3A4 e CYP2C9.

Si raccomanda di evitare l'uso concomitante con doppi inibitori moderati di CYP3A4 e CYP2C9 (ad es. fluconazolo e amiodarone). Si raccomanda anche di evitare l'uso concomitante con un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamil) e con un inibitore moderato di CYP2C9 (ad es. miconazolo, piperina).

Ciclosporina A

Il trattamento concomitante con 100 mg due volte al giorno di ciclosporina A, un inibitore combinato di CYP3A4 e OATP, non ha prodotto variazioni clinicamente significative dell'esposizione a macitentan (aumento del 10 % dell'AUC e riduzione del 3 % della C_max) o al suo metabolita attivo (riduzione dell'AUC e della C_max rispettivamente del 3 % e del 4 %) allo steady-state.

Rifampicina

Il trattamento concomitante con 600 mg al giorno di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha ridotto l'esposizione a macitentan allo steady-state del 79 % in termini di AUC e del 60 % in termini di C_max, ma non ha avuto effetti sull'esposizione al metabolita attivo (nessuna variazione nell'AUC e aumento della C_max del 17 %).

Deve essere considerata una riduzione dell'efficacia di macitentan quando somministrato in concomitanza con rifampicina.

Contraccettivi ormonali

La somministrazione di 10 mg di macitentan una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 35 µg di etinilestradiolo).

Principi attivi che sono substrati della BCRP: macitentan 10 mg una volta al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di riociguat o rosuvastatina somministrati per via orale (riociguat 1 mg; rosuvastatina 10 mg).

Tadalafil

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di tadalafil

Inibitori del citocromo P450

Tadalafil viente metabolizzato principalmente tramite CYP3A4.

Gli studi hanno dimostrato che gli inibitori di CYP3A4 aumentano l'esposizione a tadalafil. Pertanto, Yuvanci non è raccomandato in pazienti che fanno uso di inibitori potenti di CYP3A4 come ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina o ritonavir (nonché succo di pompelmo).

Antimicotici azolici

Ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente di CYP3A4, ha aumentato l'esposizione (AUC) di una singola dose di 20 mg di tadalafil del 312 % e la C_max del 22 % rispetto ai valori di tadalafil 20 mg somministrato da solo.

Ketoconazolo (200 mg al giorno) ha aumentato l'esposizione (AUC) di una singola dose di 10 mg di tadalafil del 107 % e la C_max del 15 % rispetto ai valori di tadalafil 10 mg somministrato da solo.

Inibitori di proteasi

Ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno allo steady-state), un inibitore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato l'esposizione (AUC) di una singola dose di 20 mg di tadalafil del 32 %, con una riduzione della C_max del 30 % rispetto ai valori di tadalafil 20 mg somministrato da solo.

Ritonavir (200 mg due volte al giorno) ha aumentato l'esposizione (AUC) di una singola dose di 20 mg di tadalafil del 124 % senza variazioni della C_max rispetto ai valori di tadalafil 20 mg somministrato da solo.

Anche se non sono state studiate ulteriori interazioni, è probabile che altri inibitori di CYP3A4 aumentino l'esposizione a tadalafil in modo simile.

Induttori del citocromo P450

Yuvanci non è raccomandato in pazienti che fanno regolarmente uso di induttori potenti di CYP3A4 (come ad es. rifampicina).

Rifampicina: l'AUC di tadalafil (10 mg) è stata ridotta dell'88 % quando somministrato in concomitanza con l'induttore di CYP3A4 rifampicina.

Bosentan: bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e del CYP3A4 e induttore moderato di CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente di CYP2C19, dopo diverse somministrazioni combinate, ha ridotto l'esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42 % e la C_max del 27 %.

Anche se non sono state studiate ulteriori interazioni, una riduzione dell'esposizione a tadalafil è attesa anche con altri induttori di CYP3A4, come ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e preparazioni a base di erba di San Giovanni.

Medicamenti che influiscono sul pH gastrico

La somministrazione concomitante di un antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) con tadalafil non ha influenzato la biodisponibilità (AUC) di tadalafil (10 mg).

Un aumento del pH gastrico causato dalla nizatidina, un H₂-antagonista, non ha inciso in misura significativa sulla farmacocinetica di tadalafil (10 mg).

Effetti di tadalafil sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Non si prevede che tadalafil inibisca o induca in misura clinicamente rilevante la clearance dei medicamenti metabolizzati dalle isoforme del citocromo P450 (CYP).

CYP1A2 (ad es. teofillina): tadalafil (10 mg) non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della teofillina, un substrato del CYP1A2.

CYP2C9 (ad es. warfarin): tadalafil (10 mg) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'AUC di S-warfarin e R-warfarin (substrato de CYP2C9), né alcun effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.

CYP3A4 (ad es. midazolam, lovastatina o bosentan): tadalafil (10 mg e 20 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sull'esposizione (AUC) a midazolam o lovastatina. Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e C_max) a bosentan, un substrato del CYP2C9 e del CYP3A4, o ai suoi metaboliti.

Substrati della P-glicoproteina (ad es. digossina): l'uso concomitante di tadalafil (40 mg una volta al giorno) per 10 giorni non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della digossina allo steady-state (0,25 mg al giorno) in volontari sani.

Contraccettivi orali: tadalafil (40 mg una volta al giorno) ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo (AUC) del 26 % allo steady-state e la C_max del 70 % rispetto ai contraccettivi orali assunti con placebo. Non è stato osservato alcune effetto statisticamente significativo di tadalafil sulla farmacocinetica del levonorgestrel.

Terbutalina: si prevede un aumento simile dell'AUC e della C_max dell'etinilestradiolo con la somministrazione orale di terbutalina, probabilmente dovuto all'inibizione della solfatazione intestinale da parte del tadalafil. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

Negli studi clinici è stato dimostrato che tadalafil (5 mg, 10 mg e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati o di altri donatori di NO. Pertanto, la somministrazione di Yuvanci è controindicata nei pazienti che assumono qualsiasi forma di nitrato organico o altri donatori di NO (cfr. «Controindicazioni»).

In uno studio clinico, 150 soggetti trattati con tadalafil 20 mg al giorno per 7 giorni hanno ricevuto nitroglicerina per via sublinguale in tempi diversi dopo l'ultima dose di tadalafil. Ad assunzione di nitroglicerina per via sublinguale nelle 24 ore successive all'assunzione di tadalafil, l'effetto ipotensivo è aumentato. Questa interazione non era più rilevabile se erano trascorse 48 ore dall'ultima dose di tadalafil. Se la somministrazione di un nitrato è considerata necessaria dal punto di vista medico in una situazione di pericolo per la vita in un paziente a cui è stato prescritto tadalafil, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima dose di tadalafil prima di prendere in considerazione la somministrazione del nitrato. In queste circostanze, l'uso dei nitrati deve essere effettuato solo sotto stretto controllo medico e con un adeguato monitoraggio emodinamico.

Stimolanti della guanilato ciclasi

Un effetto additivo sulla pressione sanguigna è stato osservato in modelli animali quando riociguat, uno stimolante della guanilato ciclasi, è stato associato a inibitori di PDE5 (sildenafil e vardenafil). A dosi molto elevate, si sono verificati in alcuni casi effetti additivi sulla pressione sanguigna sistemica. Si prevede un'interazione comparabile anche con tadalafil. Pertanto, Yuvanci non deve essere usato in concomitanza con stimolanti della guanilato ciclasi (cfr. «Controindicazioni»).

Antipertensivi

Gli inibitori di PDE5, come tadalafil, sono vasodilatatori sistemici leggeri. In studi di farmacologia clinica è stato valutato il potenziale di tadalafil di aumentare l'effetto ipotensivo di alcuni agenti antipertensivi (amlodipina, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, bendrofluazide, enalapril e metoprololo). Dopo somministrazione concomitante di tadalafil con questi principi attivi sono state osservate lievi diminuzioni della pressione sanguigna rispetto al placebo.

Alfa-bloccanti

Si raccomanda cautela con l'uso concomintante di inibitori di PDE5 e alfa-bloccanti. Gli inibitori di PDE5, come tadalafil e gli alfa-bloccanti, sono vasodilatatori con proprietà ipotensive. In caso di somministrazione concomitante di vasodilatatori è prevedibile un effetto additivo sulla pressione sanguigna. L'uso concomitante di tadalafil con doxazosina, alfuzosina e tamsulosina è stato esaminato in studi di farmacologia clinica (cfr. «Controindicazioni»).

·I pazienti devono essere in terapia stabile con un alfa-bloccante prima di iniziare la terapia con tadalafil. In pazienti instabili sotto il profilo emodinamico che assumono un alfa-bloccante in monoterapia sussiste un elevato rischio di ipotensione sintomatica in caso di somministrazione concomitante con inibitori di PDE5.

·Nei pazienti che già assumono un inibitore di PDE5 a posologia ottimale, è opportuno iniziare la terapia con un alfa-bloccante alla dose più bassa possibile. Un graduale aumento della dose dell'alfa-bloccante può essere associato a un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna, in caso di assunzione concomitante di un inibitore di PDE5.

Acido acetilsalicilico

Tadalafil non influisce sul prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico.

Alcol

Non sono state osservate variazioni delle concentrazioni di tadalafil tre ore dopo l'assunzione concomitante di alcool. Inoltre, la somministrazione di tadalafil (10 o 20 mg) non ha influenzato le concentrazioni di alcol (massima concentrazione ematica media: 0,08 %).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Yuvanci durante la gravidanza. Yuvanci è controindicato durante la gravidanza o in pazienti che potrebbero instaurare una gravidanza, a causa della teratogenicità riscontrata negli studi sugli animali con macitentan (cfr. «Dati preclinici» e «Controindicazioni»).

Macitentan

La gravidanza è controindicata nelle pazienti con PAH a causa dell'elevato rischio di mortalità materna e fetale. Finora sono disponibili dati limitati relativamente all'uso di macitentan in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l'uomo è tuttora sconosciuto. Gli studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità. Le donne che assumono macitentan devono essere avvertite del rischio di danni al feto. Macitentan è controindicato durante la gravidanza.

Il trattamento con Yuvanci in donne in età fertile deve venir intrapreso solo quando si sia esclusa una gravidanza, e si sia discusso in modo appropriato dei possibili metodi contraccettivi affidabili e venga quindi usato un contraccettivo affidabile

È importante che le donne non instaurino una gravidanza durante il mese successivo alla fine del trattamento con Yuvanci. Si raccomanda di effettuare test di gravidanza mensili durante il trattamento con Yuvanci per rilevare precocemente una gravidanza.

Tadalafil

Esistono dati limitati sull'uso di tadalafil in donne in gravidanza.

Non sono emerse evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità in ratti e topi (cfr. «Dati preclinici»).

Yuvanci non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Yuvanci sia escreto nel latte materno umano. Sulla base dei dati sui singoli principi attivi macitentan e tadalafil, Yuvanci non deve essere usato durante l'allattamento.

Macitentan

Non è noto se macitentan sia escreto nel latte materno umano. Nei ratti, macitentan e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. L'uso di macitentan non è raccomandato nelle donne in allattamento.

Tadalafil

L'eventuale escrezione di tadalafil nel latte materno non è stata esaminata nell'uomo. Il rischio per il lattante non può essere escluso. Pertanto, Yuvanci non deve essere assunto durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di Yuvanci sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato.

Poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, è necessario osservare le informazioni sulla fertilità per i singoli principi attivi.

Macitentan

Dopo il trattamento con macitentan è stato osservato lo sviluppo di atrofia dei tubuli testicolari negli animali maschi (cfr. «Dati preclinici»). Nei pazienti che assumono ERA è stata osservata una riduzione della conta spermatica. Macitentan, come altri ERA, può compromettere la spermatogenesi negli uomini.

Tadalafil

Nei cani sono stati osservati effetti che potrebbero indicare una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»). Sugli uomini sono stati condotti tre studi per esaminare il potenziale effetto di tadalafil sulla spermatogenesi alla dose giornaliera di 10 mg (uno studio di 6 mesi) o 20 mg (uno studio di 6 mesi e uno di 9 mesi). In due di questi studi è stata osservata una riduzione, probabilmente non clinicamente rilevante, della conta e della concentrazione di spermatozoi associata al trattamento con tadalafil. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri valori, come ad es. motilità, morfologia e FSH (ormone follicolo-stimolante).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, il paziente deve essere informato sui dati dei singoli principi attivi prima di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo generale di sicurezza di Yuvanci si basa sui dati dello studio di omologazione di Yuvanci e sui dati di sicurezza per i singoli principi attivi macitentan e tadalafil. Gli effetti indesiderati noti di macitentan e tadalafil che non sono stati osservati nello Studio A DUE sono riportati nella tabella degli effetti indesiderati sulla base dell'informazione professionale per i singoli principi attivi macitentan e tadalafil.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo generale di sicurezza di Yuvanci si basa sui dati di uno studio clinico di fase 3, in doppio cieco, con controllo attivo (A DUE) e di uno studio di estensione in aperto in pazienti con PAH. Nella parte in doppio cieco dello studio sono stati trattati complessivamente 107 pazienti con Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 pazienti con macitentan 10 mg in monoterapia e 44 pazienti con tadalafil 40 mg in monoterapia. La durata dell'assunzione di Yuvanci durante la fase in doppio cieco dello studio è stata di 16 settimane. 185 pazienti hanno ricevuto Yuvanci nella fase in doppio cieco o in aperto dello studio. La durata media dell'esposizione a Yuvanci durante lo studio di estensione in doppio cieco in aperto è stata di 59,9 settimane con un'esposizione media di 63,2 settimane.

Gli effetti indesiderati più comuni (verificatisi in ≥10 % dei pazienti trattati con Yuvanci) provenienti dai dati dello studio di estensione combinato in doppio cieco/in aperto sono stati anemia/emoglobina diminuita (22,2 %), edema/ritenzione di liquidi (17,3 %) e cefalea (14,1 %).

La maggior parte delle reazioni avverse al medicamento è stata da lieve a moderata.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella tabella seguente è stata determinata sulla base dei dati dello studio A DUE combinato in doppio cieco/in aperto in pazienti trattati con Yuvanci per una durata media di 59,9 settimane.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati, elencati in base alla classificazione sistemica organica MedDRA e alla frequenza, riguardano sia Yuvanci sia macitentan e tadalafil in monoterapia. Per gli effetti indesiderati osservati con più di un principio attivo e con Yuvanci viene indicata la frequenza più elevata. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Anemia

Nella fase in doppio cieco dello Studio A DUE in pazienti con PAH, l'incidenza di anemia è stata del 18,7 % nel braccio Yuvanci, del 2,9 % nel braccio macitentan in monoterapia e del 2,3 % nel braccio tadalafil in monoterapia. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto, l'incidenza dell'anemia è stata del 22,2 %.

Ipotensione

L'uso di macitentan è stato associato a ipotensione. Nella fase in doppio cieco dello Studio A DUE in pazienti con PAH, l'incidenza di ipotensione è stata del 7,5 % nel braccio Yuvanci; non sono stati riportati eventi di ipotensione nel braccio macitentan o tadalafil. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto, l'incidenza dell'ipotensione è stata del 6,5 %.

In SERAPHIN, uno studio in doppio cieco a lungo termine in pazienti con PAH, è stata riscontrata ipotensione come effetto indesiderato nel 7,0 % dei pazienti che hanno ricevuto macitentan 10 mg e nel 4,4 % dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Ciò corrisponde a 3,5 eventi/100 anni paziente con macitentan 10 mg rispetto a 2,7 eventi/100 anni paziente con placebo.

Edema/ritenzione di liquidi

La somministrazione di ERA è stata associata a edema/ritenzione di liquidi come manifestazione clinica di un'insufficienza ventricolare destra e di una PAH pre-esistente. Nella fase in doppio cieco dello Studio A DUE in pazienti con PAH, l'incidenza di edema/ritenzione di liquidi è stata del 20,6 % nel braccio Yuvanci, del 14,3 % nel braccio macitentan in monoterapia e del 15,9 % nel braccio tadalafil in monoterapia. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto, l'incidenza di edema/ritenzione di liquidi è stata del 17,3 %.

In SERAPHIN, uno studio in doppio cieco a lungo termine in pazienti con PAH, l'incidenza di edema come evento indesiderato è stata di 11,0 eventi/100 anni-paziente con macitentan 10 mg, rispetto a 12,5 eventi/100 anni-paziente con placebo. L'incidenza di edema/ritenzione di liquidi nei soggetti anziani è stata di 15,3 eventi/100 anni-paziente con macitentan 10 mg, rispetto a 17,7 eventi/100 anni-paziente con placebo.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Valori delle aminotransferasi epatiche

Nella fase in doppio cieco dello Studio A DUE in pazienti con PAH, l'incidenza di transaminasi epatiche aumentate ≥3 × ULN è stata dell'1,0 % nel braccio Yuvanci e del 4,5 % nel braccio tadalafil in monoterapia. Nessun aumento delle aminotransferasi epatiche ≥3 × ULN è stato osservato nel braccio macitentan in monoterapia. L'incidenza di aminotransferasi epatiche aumentate ≥8 × ULN è stata dell'1,0 % nel braccio di Yuvanci. Nessun aumento delle aminotransferasi epatiche ≥8 × ULN è stato osservato nel braccio macitentan in monoterapia né nel braccio tadalafil in monoterapia. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto, l'incidenza di aminotransferasi aumentate ≥3 × ULN è stata del 3,4 % e l'incidenza di aminotransferasi aumentate ≥8 × ULN è stata dell'1,1 %. L'incidenza di aumenti delle aminotransferasi (ALT/AST) > 3 × ULN in uno studio in doppio cieco in pazienti con PAH è stata del 3,4 % con macitentan 10 mg e del 4,5 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti > 5 × ULN si sono verificati nel 2,5 % dei pazienti trattati con macitentan 10 mg, rispetto al 2 % dei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di aumenti delle aminotransferasi > 8 × ULN è stata del 2,1 % con macitentan 10 mg e dello 0,4 % con il placebo.

Emoglobina

Nella fase in doppio cieco dello Studio A DUE in pazienti con PAH, la diminuzione della concentrazione emoglobinica media è stata di 1,39 g/dl nel braccio Yuvanci, di 0,68 /dl nel braccio macitentan in monoterapia e di 0,08 g/dl nel braccio tadalafil in monoterapia. Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello studio A DUE in pazienti con PAH, la diminuzione della concentrazione emoglobinica media è stata di 0,95 g/dl alla settimana 47 (106 pazienti) e di 0,56 g/dl alla settimana 120 (16 pazienti). Una riduzione emoglobinica a meno di 10 g/dl è stata osservata nel 13,8 % dei pazienti trattati con Yuvanci.

In uno studio in doppio cieco in pazienti con PAH, la somministrazione di macitentan 10 mg è stata associata a una diminuzione emoglobinica (Hb) media di 1 g/dl rispetto al placebo. Nell'8,7 % dei pazienti trattati con macitentan 10 mg e nel 3,4 % dei pazienti trattati con placebo è stata riportata una dimunuzione dei valori Hb a meno di 10 g/dl rispetto al basale.

Leucociti

Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto con Yuvanci in pazienti con PAH è stata osservata una diminuzione della conta leucocitaria al di sotto di 2 × 10⁹/l nel 2,9 % dei pazienti trattati con Yuvanci.

In uno studio in doppio cieco in pazienti con PAH, la somministrazione di macitentan 10 mg è stata associata a una diminuzione della conta leucocitaria media rispetto al basale di 0,7 × 10⁹/l, mentre non sono state osservate variazioni nel gruppo placebo.

Trombociti

Nella fase combinata in doppio cieco/in aperto dello Studio A DUE in pazienti con PAH è stata segnalata una diminuzione della conta piastrinica al di sotto di 50 × 10⁹/l nello 0,6 % dei pazienti trattati con Yuvanci. Una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 75 × 10⁹/l è stata osservata nel 2,3 % dei pazienti trattati con Yuvanci.

In uno studio in doppio cieco in pazienti con PAH, la somministrazione di macitentan 10 mg è stata associata a una diminuzione della conta piastrinica media di 17 x 10⁹/l rispetto a una diminuzione media di 11 x 10⁹/l nei pazienti trattati con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non c'è alcuna esperienza con il sovradosaggio acuto di Yuvanci nell'uomo. Poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, occorre prendere in considerazione il rischio di sovradosaggio per i singoli principi attivi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Yuvanci devono essere adottate le consuete misure di supporto, se necessario. Sulla base dei dati relativi ai singoli componenti è improbabile che la dialisi sia efficace.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C02KX54

Meccanismo d'azione

Yuvanci è una terapia combinata in compresse singole contenente due principi attivi con meccanismi d'azione sinergici che migliorano l'ipertensione arteriosa polmonare: macitentan, un antagonista del recettore dell'endotelina (ERA), e tadalafil, un inibitore di fosfodiesterasi 5 (PDE5i) (cfr. «Dati preclinici»). Poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, occorre prendere in considerazione i meccanismi d'azione di ciascun principio attivo.

Macitentan

L'endotelina (ET)-1 e i suoi recettori (ET_A ed ET_B) inducono una varietà di effetti come la vasocostrizione, la fibrosi, la proliferazione, l'ipertrofia e l'infiammazione. In presenza di condizioni patologiche come la PAH, il sistema locale dell'endotelina è sovraespresso ed è coinvolto nell'ipertrofia vascolare e nel danno d'organo.

Macitentan è un doppio antagonista, attivo per via orale, dei recettori ET_A e ET_B, che impedisce il legame dell'ET-1 al recettore. Il macitentan presenta un'elevata affinità e un legame persistente con i recettori ET delle cellule della muscolatura liscia delle arterie polmonari umane.

Le proprietà chimico-fisiche di macitentan favoriscono la penetrazione nel tessuto, in particolare nel tessuto polmonare malato.

Anche uno dei metaboliti di macitentan è farmacologicamente attivo sui recettori ET e si stima che la sua azione in vitro sia di circa il 20 % di quella della sostanza di partenza.

Nei modelli di ipertensione polmonare, macitentan ha ridotto selettivamente la pressione polmonare media senza influenzare la pressione sanguigna sistemica, ha inibito l'ipertrofia arteriosa polmonare e il rimodellamento del ventricolo destro e ha aumentato significativamente la sopravvivenza.

Tadalafil

Tadalafil è un inibitore potente e selettivo di fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), un enzima responsabile della degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP).

La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia dei vasi sanguigni e degli organi interni, nel muscolo scheletrico, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto.

L'ipertensione arteriosa polmonare è associata ad una riduzione del rilascio di ossido d'azoto dall'endotelio vascolare, con conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP nel muscolo liscio dei vasi polmonari. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari. L'inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta la concentrazione di cGMP, determinando un rilassamento delle cellule muscolari lisce dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare polmonare.

L'effetto di tadalafil sulla PDE5 è più potente che su altre fosfodiesterasi, in particolare rispetto alla PDE del sistema cardiovascolare:

·è >10'000 volte più potente che per PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa più elevata selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché l'enzima PDE3 è coinvolto nella contrattilità cardiaca

·è >10'000 volte più potente che per la PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (enzimi presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nei leucociti del fegato, nel muscolo scheletrico e in altri organi).

·è >9000 volte più potente che per la PDE8, PDE9, PDE10

·è circa 700 volte più potente che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione.

·è 14 volte più potente che per la PDE11

Farmacodinamica

Macitentan

Nei volontari sani, macitentan ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di ET-1 in modo dose-dipendente dopo somministrazione singola e multipla.

In uno studio crossover a quattro fasi, randomizzato, controllato con placebo, con controllo positivo in volontari sani, la somministrazione ripetuta di 10 mg e 30 mg di macitentan non ha avuto effetti significativi sull'intervallo QTc.

Tadalafil

L'emodinamica cardiopolmonare è stata esaminata in 93 pazienti. Tadalafil 40 mg ha aumentato la gittata cardiaca (0,6 l/min) e ha ridotto la pressione arteriosa polmonare (-4,3 mmHg) e la resistenza dei vasi polmonari (-209 dyn*s/cm⁵) rispetto al basale (p <0,05). Tuttavia, analisi post hoc mostrano che le variazioni dei parametri emodinamici cardiopolmonari rispetto al basale nel gruppo di trattamento con tadalafil 40 mg non differiscono significativamente dal placebo.

Nei volontari sani, tadalafil 20 mg non ha causato variazioni significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima diminuzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mmHg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima diminuzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mmHg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca rispetto al placebo.

In uno studio volto a valutare l'effetto di tadalafil sulla capacità visiva con l'ausilio del test di Farnsworth Munsell 100 hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità di tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. In tutti gli studi clinici, le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (<0,1 %).

Efficacia clinica

Efficacia di Yuvanci in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare

L'efficacia di Yuvanci è stata dimostrata in uno studio multinazionale, multicentrico, in doppio cieco, adattivo, randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo verso sostanza attiva [NCT03904693 (A DUE)] in 187 pazienti con PAH (OMS FC II-III). Lo studio è stato concepito per confrontare l'efficacia e la sicurezza di Yuvanci con macitentan o tadalafil in monoterapia.Pazienti con resistenza dei vasi polmonari (PVR) di almeno 240 dyn s/cm⁵ sono stati randomizzati a ricevere Yuvanci (n = 108), 10 mg di macitentan in monoterapia (n = 35) o 40 mg di tadalafil in monoterapia (n = 44) una volta al giorno.

I pazienti trattati durante la fase in doppio cieco (n = 186) erano naïve al trattamento (52,7 %) oppure ricevevano un ERA (17,2 %) o un PDE5i (30,1 %). L'efficacia è stata dimostrata in una popolazione di pazienti con PAH che comprendeva pazienti con PAH idiopatica (50,5 %), PAH ereditaria (4,8 %), PAH associata a collagenosi (34,9 %) o PAH associata a malattie cardiache congenite (3,2 %). L'età media era di 50,2 anni (range 18-80), il 20,4 % dei pazienti aveva ≥65 anni, il 22 % erano maschi e il 61,8 % erano bianchi. Al momento dell'arruolamento nello studio, il 51,1 % dei pazienti era in classe funzionale OMS II e il 48,9 % era in classe funzionale OMS III.

I pazienti che ricevevano una dose terapeutica di PDE5i al basale hanno avuto una fase di titolazione con tadalafil 20 mg (con o senza macitentan 10 mg) di una settimana.

L'endpoint primario dello studio era la variazione della PVR rispetto al basale in confronto ai singoli componenti in monoterapia dopo 16 settimane. Il test del cammino in 6 minuti (6-minute walk distance, 6MWD) era l'endpoint secondario più importante ed è stato misurato come variazione rispetto al basale alla settimana 16.

Emodinamica

Il trattamento con Yuvanci ha prodotto un effetto statisticamente molto significativo e clinicamente rilevante di 0,71 (IC 95: 0,61, 0,82, p <0,0001), corrispondente a una riduzione del 29 % della PVR rispetto a macitentan, e di 0,72 (IC 95: 0,64, 0,80, p <0,0001), corrispondente a una riduzione del 28 % della PVR rispetto a tadalafil.

L'efficacia di Yuvanci in termini di PVR è stata la stessa in tutti i sottogruppi per età, sesso, colore della pelle/etnia, regione geografica e OMS FC al basale. Inoltre, è stata osservata un'efficacia consistente nei pazienti non trattati o che avevano precedentemente ricevuto ERA o PDE5i.

L'effetto di Yuvanci sulla mortalità non è stato esaminato.

Prestazioni fisiche

L'endpoint secondario, il test del cammino in 6 minuti (6MWD), non è stato raggiunto. L'effetto del trattamento per la variazione del 6MWD rispetto al basale è stato di 16 m (IC 95 % -17; 49, p = 0,38) rispetto a macitentan e di 25 m (IC 95 % -1; 52, p =0,06) rispetto a tadalafil.

Farmacocinetica

La biodisponibilità di entrambi i principi attivi di Yuvanci è risultata simile alla co-somministrazione di macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg; la bioequivalenza è stata determinata dopo la somministrazione di una singola dose in volontari sani (N = 162). La bioequivalenza di Yuvanci (macitentan 10 mg /tadalafil 20 mg) è stata dimostrata anche in 40 partecipanti per i singoli principi attivi, macitentan 10 mg e tadalafil 20 mg. Quando Yuvanci (macitentan 10 mg /tadalafil 40 mg) è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi in volontari sani, non è stato osservato alcun effetto del cibo sulla farmacocinetica di macitentan. L'AUC di tadalafil è rimasta invariata, mentre la C_max è aumentata del 45 %. L'aumento della C_max per tadalafil non è considerato clinicamente rilevante. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di macitentan 10 mg e tadalafil 20 mg quando Yuvanci (macitentan 10 mg/tadalafil 20 mg) è stato somministrato a volontari sani dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico. Poiché Yuvanci contiene macitentan e tadalafil, occorre prendere in considerazione le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi.

Assorbimento

Macitentan

La farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo è stata testata principalmente in volontari sani.

L'esposizione a macitentan nei pazienti con PAH è stata circa 1,3 volte superiore in termini di AUC e C_max rispetto a quella dei volontari sani. L'esposizione al metabolita attivo, che è circa 5 volte meno potente di macitentan, è stata (espressa come AUC e C_max) circa 1,3 volte superiore nei pazienti rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica di macitentan non è influenzata dal livello di gravità della malattia nei pazienti con PAH. La farmacocinetica del macitentan dopo somministrazione multipla è dose-proporzionale fino a una posologia di 10 mg inclusa.

La concentrazione plasmatica massima di macitentan è stata raggiunta circa 8 ore dopo la somministrazione. Successivamente, la concentrazione plasmatica di macitentan e del suo metabolita attivo diminuivano lentamente. L'emivita di eliminazione apparente è stata rispettivamente di circa 16 e 48 ore.

Nei volontari sani, la disponibilità di macitentan e del suo metabolita attivo rimane invariata in presenza di cibo. Pertanto, macitentan può essere assunto con e senza cibo.

Tadalafil

In pazienti con ipertensione polmonare che non avevano ricevuto contemporaneamente bosentan, l'esposizione a tadalafil allo stato stazionario dopo una dose di 40 mg è risultata in media del 26 % più alta rispetto a quella osservata nei volontari sani. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella C_max rispetto a volontari sani. I risultati suggeriscono una clearance più bassa di tadalafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.

Tadalafil è ben assorbito dopo somministrazione orale e la concentrazione plasmatica massima media (C_max) è ottenuta in media 4 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

Durante la somministrazione di tadalafil 20 mg o 40 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono state raggiunte entro 5 giorni e l'esposizione era di circa 1,5 volte l'esposizione dopo una singola dose.

Nei volontari sani, l'esposizione a tadalafil (AUC) aumenta in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi compreso tra 2,5 e 20 mg. Tra 20 mg e 40 mg è stato osservato un aumento dell'esposizione minore rispetto a un aumento proporzionale.

La velocità e la durata dell'assorbimento di tadalafil non sono influenzate dal cibo; pertanto, tadalafil può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento dell'assunzione (somministrazione singola di 10 mg al mattino o alla sera) non ha effetti clinicamente rilevanti sulla velocità e sulla durata dell'assorbimento.

Distribuzione

Macitentan

Macitentan e il suo metabolita attivo ACT-132577 mostrano una buona distribuzione nei tessuti, con un volume di distribuzione apparente (Vss/F) rispettivamente di circa 50 l e 40 l.

Macitentan e il suo metabolita attivo sono altamente legati (> 99 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e, in misura minore, all'alfa-1-glicoproteina acida.

Tadalafil

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di circa 77 l, indicando che il tadalafil è distribuito nei tessuti. Il legame di tadalafil alle proteine plasmatiche è del 94 %. Il legame alle proteine non è compromesso da una funzionalità renale alterata.

Meno dello 0,0005 % della dose somministrata è stato recuperato nel liquido seminale di volontari sani.

Metabolismo

Macitentan

Il macitentan viene metabolizzato attraverso 4 vie metaboliche primarie. La depropilazione ossidativa della sulfamide produce un metabolita farmacologicamente attivo. Questa reazione dipende dal sistema del citocromo P450 e, principalmente, da CYP3A4, con una minore partecipazione di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo circola nel plasma umano e può contribuire all'effetto farmacologico.

Altre vie metaboliche determinano la formazione di prodotti farmacologicamente inattivi, con un ruolo predominante di CYP2C9 e una minore partecipazione di CYP2C8, CYP2C19 e CYP3A4.

Tadalafil

Il tadalafil viene metabolizzato prevalentemente nel fegato tramite CYP3A4 Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13'000 volte meno efficace del tadalafil sulla PDE5. Pertanto, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita.

Eliminazione

Macitentan

Macitentan è altamente metabolizzato prima dell'escrezione. La principale via di escrezione è quella urinaria, che rappresenta circa il 50 % della dose

Tadalafil

Nei volontari sani, la clearance media allo steady-state di tadalafil dopo somministrazione orale era di 3,4 l/h e l'emivita terminale media era di 16 ore. Tadalafil è escreto principalmente sotto forma di metaboliti inattivi, principalmente nelle feci (circa il 61 % della dose) e, in misura minore, nelle urine (circa il 36 % della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Yuvanci non è stata esaminata in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, esistono dati farmacocinetici per i singoli principi attivi di Yuvanci.

Macitentan

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave, i livelli plasmatici di macitentan sono diminuiti rispettivamente del 21 %, 34 % e 6 % e quelli del metabolita attivo rispettivamente del 20 %, 25 % e 25 %. Questa riduzione non è considerata clinicamente rilevante.

Tadalafil

L'AUC di tadalafil non differisce in misura clinicamente significativa tra i soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (Child Pugh A e B) e i soggetti sani. Non sono disponibili dati sull'uso di dosi di tadalafil > 10 mg in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. anche «Controindicazioni»).

I pazienti con cirrosi epatica grave (Child-Pugh classe C) non sono stati esaminati.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di Yuvanci non è stata esaminata in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, esistono dati farmacocinetici per i singoli principi attivi di Yuvanci.

Macitentan

In pazienti con insufficienza renale grave, i livelli plasmatici di macitentan e del suo metabolita attivo sono aumentati rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.

Tadalafil

In studi di farmacologia clinica con dosi singole di tadalafil (5-20 mg), è stato osservato un aumento di circa 2 volte dell'esposizione (AUC) a tadalafil nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 31-50 ml/min) e nei pazienti dializzati con insufficienza renale terminale. La C_max è stata del 41 % più alta rispetto ai soggetti sani. L'emodialisi non contribuisce in modo significativo all'eliminazione di tadalafil.

Tadalafil non è raccomandato in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave a causa dell'aumento dell'esposizione (AUC) a tadalafil, della limitata esperienza clinica e dell'impossibilità di influenzare la clearance con la dialisi.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di Yuvanci non è stata esaminata nei pazienti anziani.

Tadalafil

Uomini anziani sani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno mostrato una clearance più bassa dopo somministrazione orale di tadalafil, con un aumento del 25 % dell'AUC rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni.

Questo effetto dell'età non è clinicamente rilevante.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Yuvanci non è stata esaminata nei bambini e negli adolescenti.

Altre popolazioni di pazienti

La farmacocinetica di Yuvanci non è stata esaminata in altre popolazioni di pazienti. Tuttavia, dati provenienti da altre popolazioni di pazienti sono disponibili per i singoli principi attivi di Yuvanci.

Macitentan

Età, etnia caucasica o asiatica o sesso non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di macitentan e del suo metabolita attivo.

Tadalafil

Diabetici

L'esposizione (AUC) a 10 mg di tadalafil nei pazienti diabetici è stata di circa il 19 % inferiore rispetto ai volontari sani.

Appartenenza etnica

Gli studi non hanno mostrato differenze nell'esposizione a tadalafil in funzione dell'etnia.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione in volontari sani di sesso femminile e maschile dopo dosi singole o multiple di tadalafil.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi preclinici con Yuvanci sulla base della lunga esperienza clinica con l'uso concomitante di ERA e inibitori di PDE-5.

Macitentan

Studi di tossicità condotti nel topo, nel ratto e nel cane di durata fino a 39 settimane con somministrazione ripetuta di dosi da 2 a 6 volte superiori alla dose terapeutica umana di 10 mg al giorno non hanno evidenziato effetti nocivi.

Nei cani, macitentan ha ridotto la pressione arteriosa a concentrazioni plasmatiche simili alla concentrazione plasmatica terapeutica nell'uomo. Un ispessimento intimale delle arterie coronarie è stato osservato con una concentrazione pari a 17 volte la concentrazione plasmatica umana dopo un periodo di trattamento compreso tra 4 e 39 settimane. Visti la sensibilità specie-specifica e il margine di sicurezza, questo risultato non è considerato rilevante per l'uomo.

Tossicità a lungo termine

In studi di tossicità a lungo termine in topi, ratti e cani con una concentrazione plasmatica di 12-116 volte quella terapeutica nell'uomo, non è stata riscontrata epatotossicità.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità della durata di 2 anni non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno a concentrazioni plasmatiche in ratti e topi pari rispettivamente a 18 e 116 volte la contrazione plasmatica terapeutica umana.

In studi di tossicità cronica in ratti e cani con una concentrazione plasmatica pari rispettivamente a 7 e 23 volte la concentrazione plasmatica terapeutica umana è stata osservata una dilatazione reversibile dei tubuli testicolari. Dopo 2 anni di trattamento con concentrazioni plasmatiche 4 volte la concentrazione plasmatica terapeutica umana sono state osservate atrofie dei testicolari nei ratti.

Tossicità riproduttiva

Macitentan non ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine a concentrazioni plasmatiche da 18 a 44 volte superiore a quella terapeutica per l'uomo e non ha effetti sulla conta, la motilità e la morfologia degli spermatozoi nei ratti maschi.

Nei topi non è stato osservato alcun effetto indesiderato sui testicoli dopo 2 anni di trattamento.

Macitentan è risultato teratogeno in conigli e ratti a tutte le posologie testate. In entrambe le specie sono state riscontrate anomalie cardiovascolari e anomalie della fusione dell'arco mandibolare.

La somministrazione di macitentan a ratti femmina in avanzato stadio di gravidanza e durante l'allattamento ha ridotto la sopravvivenza della prole e la loro capacità riproduttiva a concentrazioni plasmatiche 5 volte superiori a quelle terapeutica per l'uomo.

Il trattamento di ratti giovani nel periodo tra il 4° e 114° giorno dalla nascita ha causato una riduzione dell'aumento ponderale e atrofia dei tubuli testicolari a una concentrazione plasmatica 7 volte superiore a quella terapeutica per l'uomo. La fertilità non è stata compromessa.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Macitentan non è risultato genotossico in una batteria standard di studi in vitro e in vivo. In vivo macitentan non è risultato fototossico.

Tadalafil

Genotossicità/cancerogenicità/tossicità riproduttiva

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, tossicità riproduttiva e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono state osservate evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi trattati con tadalafil fino a 1000 mg/kg al giorno. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale in ratti, la dose più alta alla quale non sono stati osservati effetti tossicologici è stata di 30 mg/kg/die. Nelle ratte gravide, l'AUC per la sostanza non legata calcolata a questa dose era circa 18 volte superiore all'AUC umana a una dose di 20 mg.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili indicano l'escrezione di tadalafil nel latte degli animali.

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata compromessa. Nei cani trattati giornalmente con tadalafil a dosi di 25 mg/kg/die e superiori sono state osservate alterazioni nell'epitelio dei tubuli seminiferi, con conseguente riduzione della spermatogenesi in alcuni cani.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69446 (Swissmedic).

Confezioni

Yuvanci 10 mg/40 mg: 30 compresse rivestite con film [B]

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zug

Stato dell'informazione

Aprile 2025