Cytosar® Solution
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Cytarabinum.
Sostanze ausiliarie
Soluzione iniettabile da 100 mg/5 ml: natrii chloridum 34 mg (corresp. 13.39 mg natrium), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), natrii hydroxidum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Soluzione iniettabile da 2'000 mg/20 ml: acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), natrii hydroxidum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile (e.v./s.c./i.t.).
1 flaconcino da 5 ml di soluzione iniettabile (20 mg/ml) contiene 100 mg di cytarabinum.
1 flaconcino da 20 ml di soluzione iniettaile (100 mg/ml) contiene 2 g di cytarabinum.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Induzione e mantenimento, in combinazione con altri citostatici, della remissione nella leucemia mieloide acuta di adulti e bambini.
·Trattamento della leucemia linfocitica acuta, della crisi blastica linfoide della leucemia mieloide cronica e della eritroleucemia. Cytosar Solution può essere utilizzato da solo o in combinazione con altri citostatici.
·Nei bambini con linfoma di non-Hodgkin in combinazione con altri citostatici.
·Terapia ad alto dosaggio nella leucemia acuta.
·Profilassi intratecale e terapia della leucemia meningea somministrato da solo o in combinazione con idrocortisone sodio succinato e metotrexato.
Posologia/Impiego
Cytosar Solution deve essere impiegato solo da medici con esperienza in materia di chemioterapia oncologica.
Raccomandazioni posologiche generali
Il piano di trattamento e il modo di somministrazione variano a seconda del programma terapeutico previsto. Cytosar Solution può essere somministrato mediante infusione o iniezione endovenosa per via sottocutanea o intratecale (vedere anche «Farmacocinetica»).
Per gli attuali schemi posologici negli adulti occorre consultare la letteratura.
Posologia abituale
Leucemia mieloide
La terapia di induzione della leucemia mieloide acuta normalmente avviene con citarabina in combinazione con altri citostatici. La dose standard di citarabina è rispettivamente di 100-200 mg/m2/die somministrati con infusione endovenosa continua nell'arco di 7 giorni. A dosi elevate di 2-3 g/m2, Cytosar Solution viene somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-3 ore a intervalli di 12 ore e per 2-6 giorni.
Somministrazione intratecale
Il dosaggio terapeutico nella leucemia mieloide acuta o linfocitica varia da 5 mg/m2 a 75 mg/m2 di superficie corporea. La frequenza della somministrazione varia da 1 volta al giorno per 4 giorni a 1 volta al giorno ogni 4 giorni. Il dosaggio più frequentemente utilizzato è di 30 mg/m2 di superficie corporea ogni 4 giorni fino alla normalizzazione dei valori del liquido cerebrospinale, seguito da un ulteriore trattamento.
Il dosaggio per la profilassi in caso di leucemia linfocitica acuta e per la terapia della leucemia meningea prevede la somministrazione di 30 mg/m2 di superficie corporea di citarabina, 15 mg/m2 di superficie corporea di idrocortisone sodio succinato e di metotrexato in base all'età (<1 anno: 6 mg, ≥1 anno: 8 mg, ≥2 anni: 10 mg, ≥3 anni: 12 mg, ≥9 anni: 15 mg, vedere anche l'informazione professionale di metotrexato). La dose singola massima assoluta di metotrexato in caso di somministrazione intratecale è di 15 mg. In seguito al successo del trattamento della patologia meningea acuta, può essere utile l'ulteriore profilassi con la summenzionata triplice combinazione.
Aggiustamento della posologia
In presenza di segni di depressione midollare grave, è necessario ridurre il dosaggio di Cytosar Solution o sospendere il preparato. Quando la conta piastrinica scende al di sotto di 50x 109/l o la conta granulocitaria scende al di sotto di 1x 109/l, occorre valutare una sospensione del medicamento. È possibile proseguire la terapia quando le conte piastriniche e leucocitarie periferiche mostrano segni di recupero e raggiungono i valori summenzionati. Queste linee guida possono essere modificate in funzione dei segni di una tossicità incipiente in altri sistemi di organi oppure in funzione della rapidità con cui si verifica una riduzione degli emocomponenti cellulari. L'attesa della completa normalizzazione ematologica prima di ripetere la terapia, può tuttavia causare la perdita di controllo della patologia.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono disponibili esperienze cliniche relative all'insufficienza epatica. In presenza di ridotta funzionalità epatica, la probabilità di sviluppare una tossicità a livello del SNC aumenta dopo la somministrazione di dosi elevate. Questo gruppo di pazienti deve quindi essere trattato con la dovuta cautela e soltanto con una dose ridotta.
Bambini e adolescenti
I dosaggi pediatrici possono essere calcolati in funzione delle dosi previste per gli adulti. Per gli attuali schemi posologici occorre consultare la letteratura.
Controindicazioni
Cytosar Solution è controindicato in caso di nota ipersensibilità a uno degli ingredienti.
Avvertenze e misure precauzionali
L'avvio del trattamento deve avvenire solo in cliniche debitamente attrezzate che possono garantire un monitoraggio continuo e un adeguato trattamento di supporto del paziente in caso di insorgenza di effetti tossici (vedere «Effetti indesiderati»).
Prima dell'avvio della terapia con citarabina, il medico curante deve ponderare attentamente i benefici previsti e i possibili effetti tossici e, di conseguenza, valutarne accuratamente l'adeguatezza.
Depressione midollare
La citarabina induce una significativa depressione midollare, la cui gravità dipende dal dosaggio e dallo schema terapeutico. Nei pazienti con preesistente depressione midollare associata a medicamenti, l'avvio della terapia deve quindi avvenire insieme all'adozione di particolari misure precauzionali. I pazienti che ricevono questo medicamento devono essere sottoposti a costante monitoraggio clinico. Durante l'induzione della remissione è necessario effettuare giornalmente il conteggio dei leucociti e delle piastrine. Dopo la scomparsa dei blasti dal sangue periferico, se necessario, devono essere effettuati esami del midollo osseo. È necessario adottare misure precauzionali idonee anche alla gestione di complicazioni più gravi e potenzialmente letali (ad es. infezioni conseguenti a granulocitopenia e altri danni al sistema immunitario nonché emorragie dovute a trombocitopenia).
Nei pazienti trattati con citarabina è necessario controllare periodicamente il conteggio delle piastrine e dei leucociti ed esaminare il midollo osseo. Qualora le piastrine scendano al di sotto di 50x 109/l o i granulociti scendano al di sotto di 1x 109/l a seguito di una depressione midollare indotta da medicamenti, occorrerà valutare la sospensione della terapia o un aggiustamento posologico. La riduzione degli emocomponenti cellulari può persistere anche dopo la sospensione della citarabina e raggiungere valori minimi soltanto tra il 12° e 24° giorno dell'intervallo senza trattamento. Ove necessario, la terapia può essere ripresa quando si manifestano segni precisi di recupero dell'attività midollare. L'attesa della completa normalizzazione ematologica prima di riprendere la terapia può causare una progressione incontrollata della malattia.
Anafilassi
Durante il trattamento con citarabina possono insorgere reazioni anafilattiche. In letteratura viene riportato un caso di shock anafilattico con insufficienza cardiopolmonare acuta per il quale è stata necessaria la rianimazione del paziente. Tale evento si è verificato subito dopo la somministrazione e.v. di citarabina.
Sindrome da lisi tumorale
Anche la citarabina, come altri citostatici, può causare un'iperuricemia secondaria a seguito della rapida lisi di cellule neoplastiche. Pertanto, occorre controllare periodicamente i valori di acido urico nel sangue e adottare misure adeguate qualora ciò si renda necessario.
Funzionalità epatica e/o renale
In caso di preesistente disturbo della funzionalità epatica o renale, può aumentare il rischio tossicità a livello del sistema nervoso centrale, specialmente ad alti dosaggi. In questi pazienti, la citarabina deve essere utilizzata solo con cautela ed eventualmente con un dosaggio adeguato.
Terapia ad alto dosaggio
Durante una terapia ad alto dosaggio con 2-3 g/m2 di citarabina è possibile sviluppare tossicità grave e talvolta fatale a carico del sistema nervoso centrale, dell'apparato gastrointestinale e dei polmoni. In tal caso possono manifestarsi le seguenti reazioni: tossicità corneale reversibile e congiuntivite emorragica; disfunzione cerebrale e cerebellare perlopiù reversibile che comprende alterazioni della personalità, sonnolenza, convulsioni e coma; gravi ulcere gastrointestinali, tra cui la pneumatosi cistoide intestinale che può portare a peritonite, sepsi, ascesso del fegato, necrosi intestinale, colite necrotizzante, danni del fegato con iperbilirubinemia. La tossicità polmonare comprende in particolare le seguenti reazioni: edema polmonare e sindrome da distress respiratorio (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)).
Molto raramente si manifesta un esantema grave con desquamazione.
Nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta, dopo la somministrazione di citarabina ad alto dosaggio con daunorubicina e asparaginasi, si sono verificati casi rari di neuropatie sensitivo-motorie periferiche. Si raccomandano un attento monitoraggio e un eventuale aggiustamento della dose al fine di evitare danni neurologici irreversibili.
Durante una terapia sperimentale ad alto dosaggio con citarabina e ciclofosfamide per la preparazione ai trapianti di midollo osseo, sono stati osservati casi di cardiomiopatia con esito talvolta fatale.
Durante una terapia ad alto dosaggio, la rapida somministrazione intravenosa può causare nausea e vomito che si protrae per ore. Somministrando il medicamento sotto forma di infusione, tali effetti possono essere attenuati.
Terapia combinata
Durante l'utilizzo di citarabina in combinazione con altri preparati possono manifestarsi dolori addominali (peritonite) e colite positiva al test al guaiaco con concomitante neutropenia e trombocitopenia, sebbene i pazienti rispondano a una terapia farmacologica.
Nei bambini con leucemia mieloide acuta vengono riportati casi molto rari di paralisi ascendente progressiva tardiva con esito fatale a seguito della somministrazione concomitante intratecale ed endovenosa di citarabina in combinazione con altri preparati.
Nei pazienti che vengono trattati con citarabina in combinazione con altri preparati può insorgere una pancreatite acuta.
Casi di effetti indesiderati neurologici gravi (dalle cefalee alle paralisi, al coma ed eventi simili all'apoplessia) sono stati osservati principalmente negli adolescenti quando è stata somministrata citarabina per via endovenosa in combinazione con metotrexato somministrato per via intratecale.
Altre misure precauzionali
Durante una terapia con citarabina è essenziale effettuare controlli periodici della funzionalità epatica e renale nonché della funzionalità midollare.
Quando la citarabina viene somministrata sia per via intratecale che per via endovenosa, il rischio di tossicità midollare aumenta.
Poiché la somministrazione intratecale di citarabina può avere effetti tossici sistemici, è indicato un controllo accurato dei parametri ematologici.
È necessario evitare lo stravaso di citarabina durante la somministrazione endovenosa, in quanto ciò potrebbe provocare gravi danni locali ai tessuti. In presenza di segni di stravaso è necessario sospendere immediatamente la somministrazione.
La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a causa di una chemioterapia (inclusa la citarabina), può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con citarabina deve essere evitata l'immunizzazione con vaccini vivi. Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe risultare ridotta.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetti di Cytosar su altri medicamenti
Glicosidi digitalici
Con la β-acetildigossina si verifica una riduzione dei livelli plasmatici del glicoside e dell'escrezione urinaria del glicoside stesso. Altri preparati digitalici non sono stati esaminati. La somministrazione di digitale deve avvenire sotto monitoraggio periodico dei livelli plasmatici nelle prime 4-6 settimane.
Gentamicina
Studi in-vitro con gentamicina e citarabina hanno evidenziato un antagonismo verso la sensibilità di Klebsiella pneumoniae. Pertanto, nei pazienti che durante la terapia con Cytosar Solution vengono trattati con gentamicina per infezioni da Klebsiella pneumoniae, in caso di mancata risposta è necessario optare per un altro antibiotico.
Fluorocitosina
Dati clinici mostrano in un paziente un possibile effetto inibitorio della citarabina sull'efficacia della fluorocitosina.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne
Le pazienti in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente affidabile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di citarabina a causa della possibile genotossicità.
I pazienti con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente affidabile durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di citarabina a causa della possibile genotossicità.
Gravidanza
Non sono disponibili studi relativi al trattamento di donne in gravidanza con citarabina. La citarabina dimostra effetti teratogeni in alcune specie animali. Durante la gravidanza la terapia deve essere avviata solo quando ciò è inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza.
In letteratura vengono riportati 32 casi in cui la citarabina è stata somministrata da sola o in combinazione con altri citostatici durante la gravidanza: 18 bambini sono nati sani e 12 di essi sono stati monitorati fino a un'età compresa tra le 6 settimane e un massimo di 7 anni, senza che ciò abbia evidenziato anomalie. Vi sono stati 2 casi di malformazioni congenite.
A causa del rischio teratogeno, specialmente nel primo trimestre di gravidanza, le pazienti in gravidanza o quelle che lo possano diventare durante la terapia con Cytosar Solution devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e consigliate sull'opportunità di continuare o meno la gravidanza. Un certo rischio permane anche in caso di avvio della terapia nel secondo o nel terzo trimestre.
Allattamento
Non è noto se la citarabina venga escreta nel latte materno. Durante l'uso di Cytosar Solution occorre interrompere l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
I pazienti sottoposti a chemioterapia con Cytosar Solution devono essere informati del fatto che la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine può risultare compromessa a causa degli effetti collaterali. Tali attività devono quindi essere evitate.
Effetti indesiderati
L'effetto collaterale più importante di Cytosar Solution è la depressione midollare con leucopenia, trombocitopenia e anemia. Effetti collaterali meno gravi sono nausea, vomito, diarrea e dolori addominali, ulcerazioni orali e disturbi della funzionalità epatica.
Terapia ad alto dosaggio
Con alti dosaggi (2-3 g/m2), diversamente da quanto avviene con schemi terapeutici convenzionali, sono state osservate complicazioni gravi e talvolta potenzialmente letali a livello di sistema nervoso centrale, occhi, tratto gastrointestinale e polmoni.
Somministrazione intratecale
La somministrazione intratecale può causare tossicità sistemica. Gli effetti collaterali più comuni associati alla somministrazione intratecale sono nausea, vomito, febbre; queste reazioni sono il più delle volte lievi e limitate.
Nei bambini sono stati riscontrati casi di leucoencefalopatia necrotizzante, talvolta con crisi convulsive, per quanto i pazienti talvolta siano stati trattati contemporaneamente con metotrexato e/o idrocortisone per via intratecale nonché con concomitante radioterapia del sistema nervoso centrale.
Sono stati inoltre osservati casi di paraplegia e neurotossicità isolata. Due pazienti hanno sviluppato cecità dopo il trattamento con chemioterapia sistemica, radioterapia profilattica del SNC e somministrazione di citarabina in fase di remissione.
I seguenti effetti collaterali sono stati osservati in relazione alla terapia con citarabina:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: sepsi (anche con esito fatale), polmonite, infezioni (sono possibili casi lievi, gravi e a volte fatali) causate da virus, batteri, funghi, parassiti o saprofiti.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: insufficienza midollare, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblastica, leucopenia, neutropenia, reticolocitopenia. La gravità dipende dal dosaggio e dallo schema terapeutico. A dosi terapeutiche, si prevede una riduzione dei leucociti e delle piastrine nell'arco di una settimana che raggiunge il nadir tra il 12-14° giorno.
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: singoli casi di reazioni anafilattiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), edema allergico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequenza non nota: anoressia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: disfunzione cerebrale e cerebellare, talvolta con alterazioni della personalità (nella terapia ad alto dosaggio), sonnolenza.
Comune: capogiro, neurite, neurotossicità, cefalee (soprattutto nella terapia ad alto dosaggio), paraplegia (nella terapia intratecale).
Non comune: nistagmo, disartria, atassia, disturbi del pensiero, coma, crisi convulsive.
Molto raro: neuropatia sensitivo-motoria periferica.
Singoli casi di paraplegia, encefalite necrotica.
Patologie dell'occhio
Comune: danni corneali reversibili e congiuntivite (può manifestarsi con esantema; possibile insorgenza di congiuntivite emorragica nella terapia ad alto dosaggio). La congiuntivite può essere evitata o attenuata mediante la somministrazione preventiva di colliri contenenti corticosteroidi.
Molto raro: cecità.
Patologie cardiache
Raro: pericardite.
Molto raro: cardiomiopatie con esito fatale ad alte dosi.
Frequenza non nota: bradicardia sinusale.
Patologie vascolari
Comune: tromboflebite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: sindrome da distress respiratorio acuto (Respiratory Distress Syndrome) con edema polmonare in rapida progressione dovuto all'aumento della permeabilità dei capillari alveolari e marcata cardiomegalia all'esame radiologico (10-30% nella terapia ad alto dosaggio, non comune dopo dosi convenzionali). Tali complicazioni polmonari sono perlopiù reversibili.
Raro: polmonite, dispnea, dolori toracici.
Molto raro: polmonite interstiziale diffusa durante il trattamento con 1 g/m2 di Cytosar Solution con o senza altri medicamenti chemioterapici (senza correlazione diretta con Cytosar Solution).
Frequenza non nota: dolore orofaringeo.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea e vomito che persistono per alcune ore dopo la somministrazione (specialmente dopo iniezione endovenosa rapida), colite necrotizzante (terapia ad alto dosaggio), stomatite, infiammazioni o ulcerazioni orali e anali, diarrea, dolori addominali, esofagite, dolore faringeo.
Raro: nella terapia ad alto dosaggio, gravi necrosi gastrointestinali o ulcerazioni compresa la pneumatosi cistoide intestinale che può causare peritonite, sepsi o ascessi del fegato.
Casi di ulcera esofagea. Singoli casi di pancreatite acuta durante la somministrazione di citarabina in combinazione con altri preparati.
Patologie epatobiliari
Molto comune: disturbi della funzionalità epatica, danni del fegato con aumento degli enzimi della colestasi e iperbilirubinemia nella terapia ad alto dosaggio (25-50%).
Raro: ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia (un'alopecia totale insorge più spesso durante una terapia ad alto dosaggio rispetto a una terapia standard), esantema.
Comune: ulcere della cute.
Raro: prurito, orticaria, pigmentazione della cute; gravi esantemi con desquamazione (nella terapia ad alto dosaggio).
Frequenza non nota: eritema tossico da chemioterapia (inclusi i termini idrosadenite, eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome dell'orecchio rosso, eritema tossico da chemioterapia).
Patologie renali e urinarie
Raro: ritenzione di urina, disturbi della funzionalità renale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: febbre.
Raro: manifestazioni infiammatorie dolorose o cellulite in sede di iniezione dopo iniezione sottocutanea.
Esami diagnostici
Molto comune: biopsia midollare anormale, esame dello striscio di sangue anormale.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Sindrome da citarabina
La sindrome da citarabina si manifesta con febbre, dolori muscolari e ossei, occasionalmente con dolori toracici, esantema maculo-papuloso, congiuntivite e una sensazione generale di malattia e normalmente insorge 6-12 ore dopo la somministrazione. La somministrazione di corticosteroidi si è dimostrata efficace nel trattamento o nella prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi sono ritenuti trattabili, dovrebbe essere considerato l'impiego concomitante di corticosteroidi nel caso di proseguimento della terapia.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è noto alcun antidoto specifico per contrastare il sovradosaggio di Cytosar Solution. La somministrazione della durata di 1 ora di 4.5 g/m2 di superficie corporea ogni 12 ore (in totale 12 somministrazioni) ha causato sia un aumento non sostenibile di effetti tossici irreversibili a carico del sistema nervoso centrale sia decessi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01BC01
Meccanismo d'azione
Cytosar Solution contiene il principio attivo citarabina (4-amino-1-β-D-arabinofuranosil-1H-pirimidina-2-on). La citarabina è un nucleoside sintetico della pirimidina che si differenzia dai nucleosidi fisiologici citidina e deossicitidina solo per la componente di zucchero: al posto del ribosio o del desossiribosio, la molecola di citarabina presenta l'arabinosio. La citarabina è un antagonista della pirimidina.
Attraverso la deossicitidina chinasi e altre chinasi nucleotidiche, la citarabina viene metabolizzata a livello intracellulare nel corrispondente nucleotide trifosfato. Sebbene il meccanismo d'azione non sia del tutto chiaro, la citarabina fosfato sembra inibire la DNA polimerasi attraverso la rimozione del substrato fisiologico deossicitidina trifosfato. Anche l'incorporazione della citarabina trifosfato nel DNA e nell'RNA riveste un ruolo di una certa importanza. La pirimidina-nucleoside-deaminasi determina l'inattivazione e la conversione in derivato uracilico privo di tossicità. In tale contesto, l'equilibrio tra i livelli di chinasi e deaminasi sembra essere di fondamentale importanza per la sensibilità o resistenza cellulare alla citarabina.
In vitro la citarabina causa morte cellulare in un numero considerevole di cellule proliferative di mammifero. L'effetto è correlato alla specifica fase cellulare. Dopo l'esposizione di colture cellulari di roditori a citarabina sono stati osservati gravi danni cromosomiali, tra cui rotture dei cromatidi e trasformazioni maligne. La deossicitidina previene o ritarda l'effetto citotossico, ma non lo annulla. Studi su colture cellulari hanno evidenziato anche effetti antivirali. Tuttavia, nel corso di studi clinici controllati non è stato possibile accertare l'efficacia contro l'herpes zoster o il vaiolo.
Farmacodinamica
Vedere «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
In studi su tumori nei topi, la citarabina si è dimostrata più efficace nei tumori in rapida crescita. L'efficacia dipendeva dal piano terapeutico. L'efficacia è risultata ottimale quando il trattamento (più somministrazioni a intervalli ravvicinati o con infusione continua) ha assicurato il contatto del medicamento con le cellule tumorali e quando la maggior parte delle cellule si trovava nella sensibile fase S. I migliori risultati sono stati ottenuti con il trattamento ad intervalli che, tra un ciclo e l'altro, consentiva un recupero dell'organismo.
Farmacocinetica
Assorbimento
La citarabina non è efficace se somministrata per via orale, in quanto meno del 20% della dose viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare di citarabina marcata con trizio, i picchi plasmatici vengono raggiunti in 20-60 minuti; tali picchi sono decisamente più bassi rispetto a quelli rilevati dopo un'iniezione e.v. Livelli plasmatici relativamente costanti possono essere raggiunti in 8-24 ore mediante infusione endovenosa continua.
Distribuzione
Dopo una sola iniezione endovenosa, i livelli di citarabina nel liquido cerebrospinale sono bassi rispetto a quelli plasmatici. Tuttavia, in un paziente, dopo 2 ore di infusione endovenosa continua sono stati riscontrati livelli nel liquido cerebrospinale pari a circa il 40% di quelli plasmatici allo stato stazionario.
Dopo somministrazione intratecale, i livelli di citarabina nel liquido cerebrospinale si riducono secondo la cinetica di primo ordine con un'emivita di circa 2 ore. Poiché i livelli di desamina nel liquido cerebrospinale sono bassi, si osserva anche solo una scarsa conversione in 1-β-D-arabino-furanosil-uracile (ara-U).
Metabolismo
La citarabina viene principalmente metabolizzata nel metabolita inattivo 1-β-D-arabino-furanosil-uracile (ara-U). Ciò avviene in gran parte nel fegato.
Eliminazione
Dopo un'iniezione endovenosa rapida di citarabina marcata con trizio, l'eliminazione dal plasma avviene in modo bifasico. Una fase di distribuzione iniziale con un'emivita di circa 10 minuti è seguita da una fase di eliminazione con un'emivita di circa 1-3 ore. Dopo la fase di distribuzione, oltre l'80% della radioattività plasmatica viene ritrovata nel metabolita inattivo ara-U. Entro 24 ore, circa l'80% della radioattività somministrata viene eliminata nelle urine e per circa il 90% sotto forma di ara-U.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono disponibili esperienze relative alla cinetica nei pazienti con insufficienza epatica/insufficienza renale e nei pazienti pediatrici.
Dati preclinici
Tossicità
In tutte le specie studiate, la tossicità dose-limitante più frequentemente osservata è la depressione midollare, che si manifesta sotto forma di megaloblastosi, reticolocitopenia, leucopenia e trombocitopenia. Altri organi bersaglio sono il fegato, i reni e il cervello.
Mutagenicità e cancerogenicità
Negli studi sugli animali la citarabina si è dimostrata mutagena. Nell'uomo, dopo un trattamento con citarabina, sono stati osservati molteplici danni cromosomici nei linfociti periferici.
Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno. Studi della durata di oltre sei mesi su topi e ratti non hanno evidenziato un aumento del potenziale cancerogeno.
Tossicità per la riproduzione
La citarabina è embriotossica e teratogena e induce tossicità peri e postnatale in molte specie animali. Sono state riscontrate anomalie a livello di scheletro, occhi, cervello e reni. Non vi sono dati relativi a studi ufficiali sulla fertilità; tuttavia, nei topi sono state riscontrate anomalie nella testa degli spermatozoi a seguito del trattamento con citarabina. Non sono disponibili dati sufficienti relativi all'uomo. Il rischio relativo di malformazione è di circa 1:8. Le anomalie finora osservate hanno interessato gli arti, l'orecchio esterno, e il canale uditivo. L'esposizione nel 3° trimestre di gravidanza può causare o favorire un ritardo nella crescita e pancitopenia nei feti/neonati.
Altri dati
Tossicità locale
Studi sull'irritazione cutanea condotti nel coniglio hanno dimostrato che, dopo un contatto ininterrotto per 3 giorni (100 mg applicati ripetutamente), la citarabina ha causato lievi arrossamenti su una cute intatta e manifestazioni infiammatorie moderatamente gravi su una pelle piagata.
Altre indicazioni
Compatibilità/Incompatibilità
La citarabina è compatibile per 8 ore in una soluzione di glucosio 5% con le seguenti sostanze: citarabina 0.8 mg/ml con cefalotina sodica 1.0 mg/ml, citarabina 0.4 mg/ml con prednisolone sodio fosfato 0.2 mg/ml, citarabina 16 µg/ml con vincristina solfato 4 µg/ml.
La citarabina non deve essere miscelata con altri medicamenti diversi da quelli ivi raccomandati. Prima di miscelare il medicamento con un'altra sostanza è necessario accertarsi della compatibilità.
La citarabina è fisicamente incompatibile con eparina, insulina, 5-fluorouracile, penicillina come oxacillina o penicillina G e metilprednisolone sodio succinato.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Cytosar Solution non contiene conservanti. Pertanto, i flaconcini sono esclusivamente monouso. Le soluzioni devono essere utilizzate immediatamente dopo l'apertura dei flaconcini; gli eventuali residui devono essere eliminati e smaltiti correttamente.
Stabilità in soluzioni per infusione: in acqua sterile, soluzione sterile di glucosio 5% o soluzione sterile di NaCl 0.9%, la stabilità chimico-fisica di una soluzione con concentrazioni comprese tra 0.1 e 1 mg di citarabina per ml è stata dimostrata per un massimo di 4 giorni a temperatura ambiente, in una sacca per infusione in PVC e al riparo dalla luce. Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, le soluzioni per infusione devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione e conservate al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C).
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Manipolazione di citostatici
Come per tutti i citostatici, anche per la preparazione e lo smaltimento delle soluzioni Cytosar si devono seguire le linee guida convenzionali per l'uso dei citostatici.
Manipolazione di Cytosar Solution, soluzione pronta all'uso
A basse temperature il principio attivo può cristallizzare. Le soluzioni torbide e quelle che mostrano una precipitazione non devono essere utilizzate. Utilizzare solo soluzioni limpide!
Somministrazione endovenosa nella leucemia mieloide
Con il dosaggio 100-200 mg/m2/die, il volume necessario di Cytosar Solution viene diluito fino ad ottenere 1 litro o un altro volume desiderato con una soluzione NaCl 0.9% o di glucosio 5% e somministrato nell'arco di 24 ore sotto forma di infusione endovenosa continua. A dosi elevate di 2-3 g/m2, Cytosar viene aggiunto a 250-500 ml di soluzione di glucosio 5% o NaCl 0.9% e infuso nell'arco di 1-3 ore per via endovenosa. Nella terapia ad alto dosaggio non deve essere utilizzato alcun solvente contenente alcol benzilico.
Somministrazione intratecale
Cytosar Solution, soluzione pronta all'uso non contiene alcol benzilico. In caso di somministrazione intratecale occorre fare attenzione a non utilizzare soluzioni contenenti alcol benzilico. Per la diluizione si può utilizzare una soluzione NaCl 0.9%, acqua sterile o liquido cerebrospinale artificiale. La concentrazione finale deve essere selezionata in modo tale da ottenere 10 ml di soluzione per iniezione per m2 di superficie corporea oppure almeno 10 ml per l'attuale somministrazione.
Prima della somministrazione, le soluzioni preparate devono essere controllate per escludere la presenza di particelle e precipitato.
Numero dell'omologazione
54845 (Swissmedic).
Confezioni
1 flaconcino 100 mg/5 ml [A]
1 flaconcino 2 g/20 ml [A]
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Gennaio 2026
LLD V021