Caduet^®

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Amlodipinum ut amlodipini besilas, atorvastatinum ut atorvastatinum calcicum trihydricum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: calcii carbonas, carmellosum natricum conexum (E468), cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, polysorbatum 80, hydroxypropylcellulosum (E463), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Film di rivestimento 5 mg/10 mg: poly(alcoholvinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000, talcum.

Film di rivestimento 10 mg/10 mg: poly(alcoholvinylicus), titanii dioxidum (E171), indigotinum aluminium pigmentum (E132), macrogolum 3000, talcum.

Contenuto di sodio: 0,42 mg per compressa rivestita con film.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

5 mg/10 mg

Compressa rivestita con film: amlodipina 5 mg sotto forma di amlodipina besilato 6,94 mg/atorvastatina 10 mg sotto forma di atorvastatina calcio triidrato 10,85 mg.

Compressa rivestita con film di colore bianco e forma ovale, con la scritta «CDT 051» su un lato e senza scritta sull'altro, priva di linea di frattura, non divisibile.

10 mg/10 mg

Compressa rivestita con film: amlodipina 10 mg sotto forma di amlodipina besilato 13,87 mg/atorvastatina 10 mg sotto forma di atorvastatina calcio triidrato 10,85 mg.

Compressa rivestita con film di colore blu e forma ovale, con la scritta «CDT 101» su un lato e senza scritta sull'altro, priva di linea di frattura, non divisibile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Caduet viene utilizzato nei pazienti con ipertensione e altri tre fattori di rischio cardiovascolare per ridurre gli eventi coronarici quando è indicato l'uso combinato di amlodipina e atorvastatina (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Il suo uso è indicato in aggiunta a misure non farmacologiche (ad es. dieta a basso contenuto di grassi e di colesterolo, aumento dell'attività fisica in condizioni aerobiche, cessazione del fumo) se queste misure da sole non producono effetti sufficienti.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose iniziale abituale è di 5 mg/10 mg (amlodipina/atorvastatina) una volta al giorno.

Nei pazienti con una riduzione insufficiente della pressione arteriosa, si possono somministrare 10 mg/10 mg (amlodipina/atorvastatina) una volta al giorno.

Può essere assunto in qualsiasi momento della giornata e indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Terapia combinata

Caduet può essere utilizzato da solo o in combinazione con altri antipertensivi.

La combinazione di atorvastatina con vari medicamenti (ad es. ciclosporina, claritromicina, itraconazolo e vari inibitori della proteasi) aumenta il rischio di sviluppare miopatia. Pertanto, è importante osservare le diverse raccomandazioni di posologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura»).

L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti trattati con la combinazione di letermovir e ciclosporina (cfr. «Interazioni»).

Le interazioni farmacocinetiche quando l'atorvastatina è associata a diversi medicinali sono riportate nella rubrica «Farmacocinetica».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'impiego nei pazienti con patologia epatica attiva è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Il medicamento deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (Child-Pugh Classe B).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una dose iniziale di 5 mg/10 mg.

Bambini e adolescenti

La tollerabilità e l'efficacia non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, l'impiego del medicamento in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

Controindicazioni

Ipersensibilità alle diidropiridine (amlodipina è un calcioantagonista diidropiridinico), all'amlodipina, all'atorvastatina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Pazienti con malattia epatica attiva o con inspiegabili aumenti persistenti delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il valore normale, colestasi e miopatie.

Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, Allattamento»).

In combinazione con gli antivirali glecaprevir/pibrentasvir per il trattamento di un'infezione da epatite C (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Grave ipotensione.

Stato di shock (incluso shock cardiogeno).

Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Avvertenze e misure precauzionali

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV (senza sintomi clinici o riscontri obiettivi che suggerissero una malattia ischemica di base), a dosi stabili di ACE-inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare. Nella stessa popolazione, durante il trattamento con amlodipina si è manifestato edema polmonare con una frequenza significativamente superiore, sebbene non sussistesse alcuna differenza significativa nell'incidenza di peggioramenti dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Effetto sul fegato

Devono essere effettuati test di funzionalità epatica per AST(GOT) e ALT(GPT) prima di iniziare il trattamento e periodicamente in seguito. Nei pazienti che mostrano segni o sintomi di danno epatico durante il trattamento deve essere eseguito un test della funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione di questa anomalia. Se l'aumento di ALT(GPT) o AST(GOT) oltre 3 volte il valore normale persiste, si raccomanda l'interruzione della terapia.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, con l'atorvastatina sono stati osservati aumenti moderati dei valori delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni si sono manifestate poco dopo l'inizio della terapia, sono stati dose-dipendenti e spesso transitori, non sono stati accompagnati da sintomi e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Negli studi clinici, meno dell'1% dei pazienti ha manifestato aumenti degli enzimi notevoli (oltre 3 volte il limite normale superiore) persistenti. Gli aumenti non erano generalmente accompagnati da ittero o altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, l'interruzione o la sospensione del medicamento, le transaminasi sono tornate ai valori precedenti l'inizio del trattamento.

Per la presenza del principio attivo atorvastatina, il medicamento deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità considerevoli di alcol e/o che hanno un'anamnesi di malattia epatica.

Effetto sulla muscolatura

L'assunzione di atorvastatina (così come l'assunzione di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi), può aumentare il rischio di insorgenza di mialgia, miosite o miopatia. Sono stati descritti rari casi di rabdomiolisi, inclusa insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria. Un'anamnesi di funzionalità renale ridotta sembra essere un fattore di rischio per l'insorgenza di rabdomiolisi. Pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio clinico particolarmente attento.

In casi molto rari è stata riportata l'insorgenza di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Le caratteristiche cliniche di una IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei valori di creatinchinasi sierica che perdura nonostante l'interruzione del trattamento a base di statine.

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente l'insorgenza di disturbi muscolari, in particolare se tali disturbi sono accompagnati da febbre e/o spossatezza. Il trattamento con atorvastatina deve essere immediatamente interrotto qualora vengano rilevati aumenti significativi dei valori di creatinfosfochinasi (CPK) o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di sviluppare una miopatia è maggiore qualora atorvastatina venga utilizzata in concomitanza con medicamenti che aumentano le concentrazioni sistemiche di atorvastatina. Se risulta necessaria la somministrazione concomitante di atorvastatina con tali medicamenti, la dose di atorvastatina non deve essere superiore alla dose di 10 mg contenuta in Caduet (cfr. «Interazioni/Interazioni in combinazione con atorvastatina»).

I medici che prendono in considerazione la terapia combinata con atorvastatina e inibitori dell'HCV NS5A/NS5B devono valutare attentamente i potenziali benefici e rischi e monitorare scrupolosamente i pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di dolore, sensibilità alla pressione o debolezza muscolare, soprattutto durante i primi mesi di terapia e nei periodi in cui il dosaggio di uno dei due medicamenti viene titolato in aumento.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina può aumentare il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi (cfr. «Interazioni»). Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere temporaneamente Caduet nei pazienti in trattamento con daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, i livelli di CK devono essere misurati due o tre volte alla settimana e i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni o sintomi che possano indicare una miopatia.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), compreso Caduet, non devono essere utilizzati insieme a preparati a base di acido fusidico per uso sistemico.

È stata riportata rabdomiolisi (compresi alcuni casi di morte) in pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento con Caduet deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è inevitabile. I pazienti devono essere informati di consultare immediatamente un medico qualora notino segni di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

La terapia a base di statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In situazioni eccezionali, qualora sia necessario proseguire il trattamento sistemico con acido fusidico, la somministrazione concomitante di Caduet e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe di sostanze, possono aumentare la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete mellito in futuro, causare un'iperglicemia che richiede un adeguato trattamento antidiabetico. Questo rischio tuttavia è compensato dalla riduzione del rischio vascolare conseguito con l'uso di statine e pertanto non deve portare all'interruzione del trattamento a base di statine. In accordo con le linee guida nazionali, i pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico sia in relazione ai valori di laboratorio rilevanti.

Miastenia gravis

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Caduet deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Determinazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di altre possibili cause di aumento della CPK, in quanto ciò rende difficile l'interpretazione dei valori rilevati. Se i valori della CPK risultano aumentati in misura significativa (oltre 5 volte il limite normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per un controllo.

Valutazione prima dell'inizio del trattamento

Questo medicamento deve essere prescritto con cautela a pazienti che presentano fattori predisponenti all'insorgenza di rabdomiolisi. La creatinfosfochinasi deve essere misurata prima di iniziare un trattamento in presenza delle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale;

·ipotiroidismo;

·anamnesi personale o familiare di miopatie ereditarie;

·anamnesi di tossicità muscolare associata alla somministrazione di una statina o di un fibrato;

·abuso di alcol;

·pazienti anziani (>70 anni). In questi pazienti, la necessità di effettuare questo tipo di misurazione deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti all'insorgenza di rabdomiolisi.

In tali situazioni è necessaria un'attenta analisi dei rischi-benefici e deve essere effettuato un monitoraggio clinico. Se i valori della CPK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normal superiore) prima dell'inizio del trattamento, la terapia non deve essere iniziata.

Monitoraggio durante la terapia

Se un paziente lamenta dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari durante il trattamento, devono essere misurati i livelli di CPK. Se i livelli ematici risultano significativamente elevati (oltre 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono meno di 5 volte il limite normale superiore, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK si rinormalizzano, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento, effettuando un accurato monitoraggio.

Ulteriori misure precauzionali

Non sono disponibili esperienze sul trattamento di bambini e adolescenti die età inferiore ai 18 anni.

Nei pazienti con insufficienza epatica, l'emivita di amlodipina risulta prolungata, come accade con tutti i calcioantagonisti. Poiché non esistono raccomandazioni posologiche per questi pazienti, il medicamento deve essere impiegato con cautela in caso di insufficienza epatica.

I calcio antagonisti a breve durata d'azione del tipo 1,4-diidropiridina con rapida insorgenza d'azione sono controindicati in caso di infarto miocardico acuto e nei 30 giorni successivi a causa dell'aumentata mortalità. Alla luce dei dati oggi disponibili, non è certo se ciò riguardi anche la terapia con diidropiridine a lunga durata d'azione con insorgenza d'azione ritardata. Pertanto il medico deve decidere quando avviare la terapia in tale lasso di tempo e monitorare inizialmente i pazienti con particolare cura.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni dovute alla combinazione di principi attivi

I risultati di uno studio di interazione con 10 mg di amlodipina e 80 mg di atorvastatina in volontari sani mostrano che la farmacocinetica dell'amlodipina è invariata quando i medicamenti vengono somministrati contemporaneamente. Amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla C_max di atorvastatina. Tuttavia, in presenza di amlodipina, l'AUC di atorvastatina è aumentata del 18% (IC_90% [da 109 a 127%]).

Non sono stati condotti studi di interazione tra la combinazione di principi attivi amlodipina/atorvastatina e altri medicamenti. Tuttavia, sono stati condotti studi sui singoli componenti dell'amlodipina e dell'atorvastatina, come descritto di seguito.

Interazioni riguardanti amlodipina

Amlodipina può essere somministrata con diuretici tiazidici, alfabloccanti, betabloccanti, ACE-inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.

A causa dell'effetto sinergico di amlodipina e altri antipertensivi, è possibile si manifesti una maggiore riduzione della pressione arteriosa in caso di terapia combinata.

I calcioantagonisti possono interferire con il metabolismo dipendente dal citocromo-P450 della teofillina e dell'ergotamina. Poiché sino a oggi non sono disponibili studi di interazione né in vitro, né in vivo con teofillina o ergotamina e amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici della teofillina o dell'ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

Studi in vitro su plasma umano hanno evidenziato che amlodipina non ha effetto sul legame alle proteine di digossina, fenitoina, cumarina, warfarin o indometacina.

Succo di pompelmo: L'utilizzo concomitante di amlodipina in dose orale singola da 10 mg e 240 ml di succo di pompelmo in 20 volontari sani non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di amlodipina. Nello studio non è stata eseguita la valutazione del polimorfismo genetico del CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo di amlodipina; per questo motivo, l'utilizzo di amlodipina con il pompelmo o il succo di pompelmo generalmente non è raccomandato, poiché può incrementare la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti e intensificare così l'effetto antipertensivo.

Dantrolene (infusione): Nel modello animale sono stati osservati fibrillazione ventricolare fatale e collasso circolatorio associati a iperkaliemia dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come l'amlodipina in pazienti con rischio notoriamente aumentato di ipertermia maligna o in trattamento per un'ipertermia maligna.

Effetto di amlodipina su altri medicamenti

Simvastatina: L'utilizzo ripetuto di 10 mg di amlodipina in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dei livelli plasmatici di simvastatina rispetto al solo uso di simvastatina. La posologia di simvastatina in pazienti che ricevono amlodipina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Digossina: Esami condotti su volontari sani hanno mostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non ha causato alterazioni dei livelli plasmatici di digossina, né della sua clearance renale.

Etanolo (alcol): Dosi singole e multiple di amlodipina (10 mg) non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin: L'azione di warfarin sul tempo di protrombina in volontari sani di sesso maschile non è stata alterata significativamente con la somministrazione concomitante di amlodipina.

Ciclosporina: Non sono stati condotti studi sull'interazione di ciclosporina e amlodipina in volontari sani, né in altre popolazioni (fatta eccezione per i pazienti che hanno subito un trapianto di rene). Diversi studi su pazienti con trapianto di rene hanno mostrato che la somministrazione concomitante di ciclosporina e amlodipina influisce sulla concentrazione residua di ciclosporina (l'effetto varia dall'assenza di alterazioni a un incremento medio del 40%). Nei pazienti con trapianto di rene trattati con amlodipina, occorre prestare particolare attenzione ai valori della ciclosporina.

Tacrolimus: La somministrazione concomitante con amlodipina determina un maggiore rischio d'aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per prevenire la tossicità di tacrolimus, durante la somministrazione di amlodipina a pazienti trattati con tacrolimus occorre monitorare i livelli ematici di tacrolimus e, all'occorrenza, aggiustarne la dose.

Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR): Gli inibitori di mTOR quali sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A4. Amlodipina è un debole inibitore del CYP3A4. Se somministrata in concomitanza con inibitori di mTOR, amlodipina può aumentare la loro esposizione.

Effetto di altri medicamenti su amlodipina

Cimetidina: La somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina non altera la farmacocinetica di amlodipina.

Alluminio/magnesio (antiacidi): La somministrazione concomitante di antiacidi a base di alluminio/magnesio e una dose singola di amlodipina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di amlodipina.

Sildenafil: Una dose singola di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha influito sui parametri farmacocinetici di amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil vengono somministrati in combinazione, ciascun principio attivo esercita indipendentemente il proprio effetto antipertensivo.

Inibitori del CYP3A4: L'utilizzo concomitante di 180 mg di diltiazem al giorno e 5 mg di amlodipina in pazienti ipertesi anziani (tra i 69 e gli 87 anni) ha portato a un aumento del 57% della disponibilità sistemica di amlodipina. L'utilizzo concomitante di eritromicina in volontari sani (tra i 18 e i 43 anni) non ha alterato significativamente la disponibilità sistemica di amlodipina (aumento dell'AUC del 22%). Anche se la rilevanza clinica delle osservazioni citate non è chiara, le variazioni farmacocinetiche possono essere più pronunciate nei pazienti anziani.

Gli inibitori forti del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono aumentare i livelli plasmatici di amlodipina in misura maggiore che diltiazem. Tuttavia amlodipina, in combinazione con inibitori del CYP3A4, deve essere utilizzata con particolare cautela.

Claritromicina: Poiché claritromicina è un inibitore del CYP3A4, nei pazienti che ricevono claritromicina in concomitanza con amlodipina, vi è un rischio aumentato di ipotensione. Durante la somministrazione concomitante di amlodipina e claritromicina è indicato un attento monitoraggio dei pazienti.

Induttori del CYP3A4: Non sono disponibili dati sull'azione degli induttori del CYP3A4 su amlodipina. L'utilizzo concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) potrebbe determinare ridotti livelli plasmatici di amlodipina. Amlodipina pertanto deve essere utilizzata con cautela quando la somministrazione avviene in concomitanza con induttori del CYP3A4.

Interazioni riguardanti atorvastatina

Il rischio di miopatia durante la terapia con inibitori della HMG-CoA reduttasi è maggiore in caso di uso concomitante di ciclosporina e altri immunosoppressori, fibrati, acido nicotinico (niacina), inibitori del citocromo P450 3A4/dei trasportatori o di antimicotici di tipo azolico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura» e «Farmacocinetica»).

Inibitori del citocromo P450 3A4: Atorvastatina è metabolizzata dal CYP450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina e inibitori del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. L'entità dell'interazione e del potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4.

·Eritromicina/claritromicina: In soggetti sani, l'assunzione concomitante di eritromicina 500 mg 4 volte al giorno o claritromicina 500 mg 2 volte al giorno ha portato a un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

·Inibitori della proteasi: L'uso concomitante di atorvastatina 10-40 mg e inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) o inibitori della proteasi dell'epatite C (ad es. telaprevir) è stato associato a un aumento significativo della concentrazione plasmatica di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

·Diltiazem: Con la somministrazione concomitante di una singola dose di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg al giorno allo stato stazionario) è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

·Cimetidina: In uno studio di interazione con atorvastatina e cimetidina non sono state osservate interazioni clinicamente significative (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

·Itraconazolo: L'uso concomitante di atorvastatina (20-40 mg) e itraconazolo (200 mg) è stato associato a un aumento dell'AUC di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

·Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e può causare un aumento dei livelli plasmatici dei medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP3A4, specialmente in caso di consumo eccessivo (>1,2 l al giorno) (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

Si raccomanda pertanto cautela in caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 (antibiotici macrolidici, incluse eritromicina e claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi, diltiazem e ciclosporina). Vedere «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura».

Inibitori dei trasportatori: Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici (cfr. «Farmacocinetica»). L'uso concomitante di 10 mg di atorvastatina e 5,2 mg/kg/d di ciclosporina ha portato a un aumento dell'esposizione ad atorvastatina (rapporto AUC: 8,7; cfr. «Farmacocinetica»). La ciclosporina è un inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), di OATP1B3, della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), nonché del CYP3A4; pertanto, aumenta l'esposizione ad atorvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura»).

Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP; pertanto, aumentano l'esposizione ad atorvastatina. L'uso concomitante di preparati contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir (480 mg al giorno) ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (rapporto AUC: 3,29; cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»). Letermovir inibisce i trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 nonché i trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3, il che porta a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. L'entità delle interazioni causate da CYP3A e OATP1B1/1B3 può variare se letermovir è utilizzato in concomitanza con ciclosporina. Pertanto, l'uso di atorvastatina non è consigliato in pazienti trattati con la combinazione di letermovir e ciclosporina.

Elbasvir e grazoprevir sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP; pertanto, aumentano l'esposizione ad atorvastatina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura»).

Induttori del citocromo P450 3A4: L'uso concomitante di atorvastatina e induttori del CYP3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione di entità variabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del CYP3A4 e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda l'assunzione simultanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto un'assunzione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»).

Digossina: L'assunzione concomitante di dosi ripetute di digossina e 10 mg di atorvastatina non ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica della digossina allo stato stazionario. La concentrazione plasmatica della digossina è invece aumentata a seguito dell'assunzione concomitante di digossina e 80 mg di atorvastatina al giorno (rapporto AUC: 1,15; cfr. «Farmacocinetica/Tabella 2»). I pazienti che assumono digossina devono pertanto essere opportunamente monitorati.

Gemfibrozil/fibrati: Con la somministrazione concomitante di fibrati può aumentare il rischio di insorgenza di una miopatia indotta da atorvastatina. In base ai risultati di studi in vitro, gemfibrozil inibisce la glucuronidazione di atorvastatina. Ciò può potenzialmente portare a un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»). L'uso concomitante di gemfibrozil e atorvastatina deve essere evitato. L'uso concomitante di altri fibrati e atorvastatina deve avvenire con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura»).

Azitromicina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg 1 volta al giorno) e azitromicina (500 mg 1 volta al giorno) non ha portato ad alcuna variazione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Contraccettivi orali: L'assunzione concomitante di atorvastatina e contraccettivi orali contenenti noretindrone ed etinilestradiolo ha portato a un aumento dei valori dell'AUC del noretindrone (rapporto AUC: 1,28) e dell'etinilestradiolo (rapporto AUC: 1,19) (cfr. «Farmacocinetica/Tabella 2»). Ciò deve essere tenuto in considerazione nella scelta del dosaggio del contraccettivo orale.

Inibitori della glicoproteina-P: Atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono substrati della glicoproteina-P. Gli inibitori della glicoproteina-P (ad es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.

Colestipolo: I livelli plasmatici di atorvastatina sono risultati diminuiti con l'assunzione concomitante di colestipolo (rapporto di concentrazione: 0,74; cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1»). Tuttavia, la riduzione dei livelli lipidici è risultata maggiore con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo rispetto alla somministrazione dei singoli medicamenti da soli.

Antiacidi: L'assunzione concomitante di una sospensione antiacida contenente magnesio e idrossido di alluminio come principi attivi e atorvastatina ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di atorvastatina (rapporto AUC: 0,66; cfr. «Farmacocinetica/Tabella 1: Maalox TC^®»). La riduzione del colesterolo LDL è risultata invariata.

Fenazone: Atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica del fenazone, per cui è improbabile che possano verificarsi interazioni con medicamenti metabolizzati dagli stessi isoenzimi del citocromo.

Derivati cumarinici (warfarin): La somministrazione concomitante di atorvastatina e warfarin ha causato una lieve riduzione del tempo di protrombina all'inizio della terapia, che tuttavia si è normalizzata nell'arco di 2 settimane di trattamento. I pazienti in trattamento con warfarin devono comunque continuare a essere regolarmente monitorati qualora venga avviata una terapia concomitante con atorvastatina. In casi isolati, con la terapia concomitante con atorvastatina e warfarin sono stati segnalati prolungamenti del tempo di protrombina e dell'INR.

Daptomicina: Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi in relazione alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, si consiglia un adeguato monitoraggio clinico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulfonilurea: Singoli casi di iperglicemia sono stati osservati con la somministrazione concomitante di atorvastatina e sulfoniluree.

Preparati a base di acido fusidico per uso sistemico: Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. La combinazione di statine, incl. Caduet, con l'acido fusidico può causare rabdomiolisi potenzialmente fatali. È stata riportata rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di morte) in pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con Caduet deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è inevitabile.

Il trattamento con Caduet può essere ripreso sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

Colchicina (non omologato in Svizzera): Sebbene non siano stati condotti studi di interazione farmacologica tra atorvastatina e colchicina, sono stati descritti casi di miopatia quando atorvastatina è stata somministrata insieme alla colchicina. Pertanto, questi medicamenti devono essere combinati solo con cautela.

Gravidanza, allattamento

Caduet è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Ad oggi non esistono studi sulla sicurezza d'uso di atorvastatina e amlodipina in donne in gravidanza e in allattamento.

Gravidanza

L'aterosclerosi è un processo cronico e la sospensione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza può avere, nel lungo termine, un effetto solo limitato sull'esito del trattamento dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altre componenti della biosintesi del colesterolo rappresentano delle componenti essenziali per lo sviluppo fetale. Ciò vale per la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Come inibitore della HMG-CoA reduttasi, atorvastatina, somministrata durante la gravidanza, può danneggiare il feto riducendo la biosintesi del colesterolo.

Studi sulla funzione riproduttiva negli animali hanno mostrato effetti sul parto e sul travaglio solo a livelli che superavano più volte la posologia umana massima raccomandata. Gli effetti sulla madre e sullo sviluppo attribuibili all'atorvastatina sono stati osservati a dosi superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (vedere «Dati preclinici - Dati su amlodipina e su atorvastatina - Tossicità per la riproduzione»).

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate (cfr. «Controindicazioni»). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, il medicamento deve essere interrotto e la paziente deve essere avvertita dell'esistenza del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la componente atorvastatina in questo medicamento o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Le esperienze nell'uomo mostrano che amlodipina è escreta nel latte materno. In 31 madri in allattamento con ipertensione indotta dalla gravidanza si è evidenziato un rapporto mediano della concentrazione di amlodipina dello 0,85 (latte/plasma) a seguito della somministrazione di amlodipina. Le pazienti sono state trattate con una dose iniziale di 5 mg di amlodipina una volta al giorno, aggiustata al bisogno. La dose media giornaliera aggiustata in base al peso corporeo era di 6 mg o 98,7 µg/kg. Per il lattante si è stimata con l'allattamento una dose giornaliera di amlodipina di 4,17 µg/kg.

A causa del potenziale rischio per il lattante, le madri non devono allattare durante il trattamento con questo medicamento (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di atorvastatina o amlodipina sulla fertilità nell'uomo. Gli studi su animali non hanno mostrato evidenze di effetti dannosi (cfr. «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, di condurre veicoli e utilizzare macchine potrebbe risultare compromessa.

Effetti indesiderati

La tollerabilità della combinazione di medicamenti amlodipina/atorvastatina è stata testata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, su 1092 pazienti affetti da ipertensione e dislipidemia concomitante. Negli studi clinici condotti con amlodipina/atorvastatina non sono stati osservati effetti indesiderati specifici di questa combinazione. Gli effetti indesiderati non hanno superato quelli precedentemente segnalati con l'amlodipina e/o l'atorvastatina (cfr. la tabella sottostante).

Gli effetti indesiderati sono classificati, suddivisi per amlodipina e atorvastatina, secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza discendente. Le indicazioni della frequenza corrispondono alle seguenti stime dell'incidenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti della classe delle statine

Per le statine sono state descritte le seguenti reazioni avverse:

·disturbi del sonno, compresi incubi;

·amnesia;

·disfunzione sessuale;

·depressione;

·casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in caso di terapia a lungo termine;

·diabete mellito: La frequenza dipende dalla presenza e/o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², valori dei trigliceridi aumentati, ipertensione in passato);

·sindrome da ipersensibilità, inclusa sindrome simil-lupoide, vasculite, porpora, anemia emolitica, epatite cronica attiva, raramente cirrosi e necrosi epatica fulminante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esistono informazioni sulla posologia eccessiva nell'uomo.

I dati disponibili suggeriscono che un forte sovradosaggio di amlodipina possa causare marcata vasodilatazione periferica e possibile tachicardia di riflesso. È stata descritta un'evidente ipotensione sistemica prolungata fino a shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di una posologia eccessiva di amlodipina, che può manifestarsi in ritardo (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere un supporto ventilatorio. Le misure di rianimazione tempestive (compresa la somministrazione di un eccesso di liquidi) per mantenere il flusso sanguigno e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Trattamento

Con la somministrazione di carbone attivo a volontari sani direttamente o sino a due ore dopo l'assunzione di 10 mg di amlodipina, è stato possibile ridurre significativamente l'assorbimento di amlodipina.

In determinati casi può risultare utile la lavanda gastrica, che è raccomandata nel rispetto delle consuete precauzioni di sicurezza.

Un'ipotensione clinicamente significativa, dovuta a sovradosaggio di amlodipina/atorvastatina, richiede l'adozione di misure immediate a supporto del sistema cardiovascolare: monitoraggio frequente delle funzioni cardiache e respiratorie, del volume circolante e dell'escrezione renale, unitamente all'elevazione degli arti inferiori. La somministrazione di medicamenti vasocostrittori può risultare utile a supporto del tono vascolare e della pressione arteriosa, purché i vasocostrittori non siano controindicati. La somministrazione per via endovenosa di gluconato di calcio può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti dei calcioantagonisti.

Dal momento che amlodipina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti efficace.

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. Devono essere eseguite test di funzionalità epatica e devono essere controllati i livelli sierici di CPK. A causa dell'elevato legame di atorvastatina alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi acceleri significativamente la clearance di atorvastatina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10BX03

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Caduet è costituito da 2 componenti: il componente calcioantagonista diidropiridinico amlodipina e il componente di inibizione della HMG-CoA reduttasi atorvastatina. Il componente amlodipina inibisce l'afflusso transmembrana di ioni calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e nelle cellule muscolari cardiache. Il componente atorvastatina è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione dell'HMG-CoA (3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima-A) in mevalonato, il precursore degli steroli, compreso il colesterolo.

L'amlodipina contenuta in Caduet ha lo stesso effetto sulla pressione arteriosa sistolica della sola amlodipina. Lo stesso vale per l'efficacia di atorvastatina sul colesterolo LDL.

Efficacia clinica

Braccio ipolipemizzante dello studio «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)

Nello studio in doppio cieco e controllato verso placebo ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), i pazienti con ipertensione trattata o non trattata sono stati randomizzati a una terapia con amlodipina o con un betabloccante. I pazienti con colesterolo totale ≤6,5 mmol/l (o 251 mg/dl) rispondevano al criterio per il braccio ipolipemizzante dello studio (ASCOT-LLA) e sono stati randomizzati a due bracci per ricevere rispettivamente 10 mg di atorvastatina o placebo. Il periodo mediano di follow-up in questo braccio dello studio è stato di 3,3 anni.

I pazienti dovevano presentare almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni specifiche all'ECG (tipo sinistro, onde Q, blocco di branca sinistra, alterazioni del tratto ST-T indicative di cardiopatia ischemica), diabete di tipo 2, malattia vascolare aterosclerotica periferica, precedente evento cerebrovascolare, sesso maschile, età ≥55 anni, proteinuria/albuminuria, tabagismo (>20 sigarette a settimana), rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL >6, anamnesi di malattia coronarica in un familiare di primo grado.

Sono stati arruolati nello studio 19'342 pazienti; 10'305 sono stati assegnati al braccio ipolipemizzante (strato con colesterolo totale ≤6,5 mmol/l). Un quinto dei pazienti era rappresentato da donne. Il tasso di interruzioni premature dello studio è stato del 16,1% per atorvastatina e del 20,3% per il placebo.

All'endpoint primario (combinazione di malattia coronarica fatale e infarto miocardico non fatale) è emersa una differenza altamente significativa nell'hazard ratio pari allo 0,64 (IC 95% 0,50-0,83) (p=0,0005; atorvastatina 1,9%, placebo 3,0%). Il rischio di infarto miocardico sintomatico non fatale è risultato significativamente ridotto (p=0,0001; atorvastatina 0,9%, placebo 1,8%). Il numero di eventi coronarici con esito fatale è stato pari a 41 nel gruppo trattato con atorvastatina, rispetto ai 46 del gruppo placebo. Il numero di eventi non fatali occorsi con atorvastatina è stato pari a 60, 108 con il placebo. Atorvastatina ha inoltre ridotto, nella misura significativa del 20%, la frequenza complessiva degli eventi cardiovascolari e le misure di rivascolarizzazione (p=0,0008; atorvastatina 7,6%, placebo 9,5%), con una riduzione del 42% del numero di interventi di rivascolarizzazione (p=0,0002; atorvastatina 1,4%, placebo 2,5%). Anche la frequenza degli eventi coronarici è risultata complessivamente ridotta nella misura significativa del 29% (p=0,0006; atorvastatina 3,5%, placebo 4,8%).

Gli ictus con esito fatale e non fatale si sono verificati tendenzialmente più di rado nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. La mortalità complessiva e la mortalità per cause cardiovascolari non sono risultate ridotte in misura significativa.

L'NNT è stato di 90-100 per 3,3 anni.

Farmacocinetica

Dati per amlodipina

Assorbimento

Dopo l'assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con concentrazioni di picco plasmatiche raggiunte entro le 6-12 ore. La biodisponibilità stimata è pari al 64-80% circa e non dipende dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Esiste un effetto di primo passaggio (First Pass) epatico. Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Negli studi in vitro è stato possibile dimostrare che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L'emivita plasmatica terminale è pari a 35-50 ore e consente la posologia di una dose giornaliera.

I livelli plasmatici allo stato stazionario si raggiungono quando l'amlodipina viene assunta una volta al giorno per 7-8 giorni consecutivi. Non sono disponibili risultati di studi sul ricircolo enteroepatico.

L'amlodipina viene ampiamente scomposta nel fegato in metaboliti inattivi. Vengono eliminati nell'urina il 10% della sostanza immodificata e il 60% dei metaboliti.

Dati per atorvastatina

Assorbimento

Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo assunzione orale; i livelli plasmatici massimi si raggiungono dopo 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in misura proporzionale alla dose del principio attivo. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa del 14% e le forme attive disponibili a livello sistemico sono circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Il cibo non influisce sull'assorbimento.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina si lega alle proteine plasmatiche per ≥98%.

Metabolismo

Atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e paraidrossilati e in vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il principio attivo sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.

Nell'uomo, l'emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore, il che è riconducibile al contributo dei metaboliti attivi persistenti. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose di atorvastatina viene recuperata nelle urine.

Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 OATP1B3. I metaboliti di atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è inoltre ritenuta un substrato dei trasportatori di efflusso MDR1 e BCRP, il che può limitare l'assorbimento di atorvastatina nell'intestino (assorbimento intestinale) e la sua eliminazione nella bile (clearance biliare).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, l'emivita di amlodipina risulta prolungata, come accade con tutti i calcioantagonisti. Poiché non esistono raccomandazioni posologiche per questi pazienti, Caduet deve essere impiegato con cautela in caso di insufficienza epatica.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina appaiono significativamente aumentate (circa 16 volte per la C_max e circa 11 volte per l'AUC) in pazienti con malattia epatica alcolica cronica (Child-Pugh B).

Pertanto Caduet risulta controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale. Pertanto, i pazienti con disturbi della funzionalità renale possono ricevere la dose iniziale abituale di amlodipina.

La malattia renale non ha alcun effetto sui livelli plasmatici di atorvastatina o sui suoi effetti sui lipidi. Pertanto, l'aggiustamento della dose di atorvastatina non è necessario nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani

Il tempo di raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime è uguale nei pazienti anziani e giovani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina appare ridotta, con conseguente aumento dell'AUC (superficie sottesa dalla curva di concentrazione) di circa il 50% e dell'emivita di eliminazione terminale.

L'aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione terminale nei pazienti con insufficienza cardiaca è risultato in linea con quanto atteso rispetto alla fascia d'età esaminata. A dosi confrontabili, amlodipina è ugualmente ben tollerata da pazienti anziani e giovani.

Nei pazienti anziani può essere necessaria una dose iniziale inferiore.

I livelli plasmatici di atorvastatina negli anziani sani di età ≥65 anni sono più alti rispetto a quelli dei i giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi nei pazienti anziani sono simili a quelli osservati nei pazienti giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sesso

Le concentrazioni di atorvastatina nella donna differiscono da quelle dell'uomo (C_max più alta del 20% circa e valore dell'AUC più basso del 10% circa). Queste differenze non sono apparse di alcuna significatività clinica, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative negli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Tabella 1: Effetti di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

^& Rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina da sola.

^# Per la significatività clinica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Effetto sulla muscolatura» e «Interazioni».

* Con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (≥750 ml-1,2 l al giorno) sono stati riportati aumenti più marcati dell'AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della C_max (rapporto C_max fino a 1,71).

** Rapporto basato su un singolo valore, 8-16 h dopo la somministrazione.

^† A causa del duplice meccanismo d'interazione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione simultanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto un'assunzione di atorvastatina dopo la rifampicina è associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

^‡ La dose di saquinavir/ritonavir impiegata in questo studio non corrisponde alla dose utilizzata clinicamente. L'aumento dei valori di atorvastatina dopo dosaggio clinico è probabilmente maggiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, la somministrazione deve avvenire con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicamenti somministrati in concomitanza

^& Rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina da sola.

^# Per la significatività clinica, cfr. «Interazioni».

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi con la combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina.

Dati per amlodipina

Mutagenicità

Studi sulla mutagenicità non hanno mostrato alcun effetto correlato al principio attivo né a livello genetico, né cromosomico.

Carcinogenicità

Dopo due anni di trattamento con amlodipina nel cibo a concentrazioni che fornivano una dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno, nei ratti e nei topi non si sono rilevati segni di carcinogenicità. La dose massima (per i topi analoga alla dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m², per i ratti il doppio*) era prossima alla dose massima di tolleranza nei topi, ma non nei ratti.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla funzione riproduttiva, ratti trattati con amlodipina (con 50 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) hanno mostrato ritardo nel parto e un prolungamento del travaglio.

La fertilità dei ratti non è risultata influenzata dal trattamento con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi massime di 10 mg/kg/giorno (8 volte* la dose umana massima raccomandata di 10 mg su base mg/m²).

* In base a un peso del paziente di 50 kg.

Dati per atorvastatina

Mutagenicità

Atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in quattro test in vitro, con o senza attivazione metabolica, e in un sistema di test in vivo.

Carcinogenicità

Atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima testata è stata 63 volte maggiore della dose massima prevista per l'uomo (80 mg/d), calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo, e da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori dell'AUC (0-24), determinati in base all'attività inibente totale. In uno studio della durata di 2 anni nel topo, l'incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata nel gruppo trattato alla dose massima che era 250 volte maggiore rispetto alla dose massima prevista per l'uomo, calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo. L'esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sui valori dell'AUC (0-24).

Tossicità per la riproduzione

Studi di fertilità negli animali indicano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo degli embrioni o dei feti. Atorvastatina ha compromesso la vitalità postnatale e la crescita dei giovani ratti quando somministrata nelle madri a dosaggi superiori a 20 mg/kg/d (corrispondenti all'esposizione sistemica clinica).

In studi sugli animali volti a valutare lo sviluppo dell'embrione e del feto, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/d, rispettivamente, e non è risultata teratogena.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

57633 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 5 mg/10 mg: 98. [B]

Compresse rivestite con film da 10 mg/10 mg: 98. [B]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Aprile 2025.

[Version 106 I]