Jivi^® 1000, 2000, 3000 UI

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principio attivo

Damoctocog alfa pegol (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante con delezione del dominio B, PEGilato [PEG-BDD-rFVIII]).

Sostanze ausiliarie

Polvere: saccharum, histidinum, glycinum, natrii chloridum 4.7 mg, calcii chloridum dihydricum, polysorbat 80 (prodotto da mais geneticamente modificato, Zea mays), acidum aceticum glaciale q.s. ad pH.

Solvente

2,5 ml di aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile da 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI per flaconcino. Dopo la ricostituzione, la soluzione pronta all'uso contiene 400 UI/ml, 800 UI/ml o 1200 UI/ml. L'attività (UI) viene determinata sulla base del test cromogenico descritto nella Farmacopea europea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia e profilassi delle emorragie in pazienti pretrattati (PTP) ≥12 anni affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).

Jivi non contiene il fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato per la malattia di von Willebrand.

Posologia/Impiego

La posologia e la durata della sostituzione del fattore VIII dipendono dal fabbisogno individuale del paziente (a seconda del peso del paziente, del grado di deficit di fattore VIII, della sede e dell'entità dell'emorragia e del livello del fattore VIII desiderato nel plasma).

Il calcolo della posologia necessaria di fattore VIII si basa sull'osservazione empirica che la somministrazione di 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma dell'1,5-2,5% in rapporto al valore normale.

L'effetto clinico del fattore VIII è l'elemento principale per la valutazione dell'efficacia del trattamento. La dose massima raccomandata per iniezione è di circa 6000 UI.

In determinate circostanze, per ottenere risultati clinici soddisfacenti è possibile che siano necessarie più unità di Jivi di quelle calcolate. Se il livello atteso di fattore VIII non viene raggiunto o se l'emorragia non viene controllata con la dose calcolata, occorre considerare la presenza di un inibitore del fattore VIII o di un anticorpo anti-PEG.

Trattamento al bisogno

La dose necessaria viene calcolata in base alla formula seguente:

unità necessarie (UI) = peso corporeo (kg) × aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) × l'inverso del recupero atteso/osservato.

La posologia necessaria per raggiungere l'emostasi dipende dal tipo e dalla gravità dell'episodio emorragico.

Nei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII nel periodo corrispondente non deve scendere al di sotto del valore di attività plasmatica indicato (in [% della norma] [UI/dl]). La tabella seguente (tabella 1) può essere utilizzata come linea guida posologica per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici.

Tabella 1

Monitoraggio della terapia

Durante il trattamento si raccomanda di determinare in maniera appropriata il livello di fattore VIII per confermare che siano stati raggiunti valori adeguati di fattore VIII. La reazione al fattore VIII può variare di paziente in paziente con differenti emivite e differente recupero. In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli posologici più brevi o dosi più elevate. Nel caso di una posologia basata sul peso corporeo può essere necessario un aggiustamento per pazienti sottopeso o sovrappeso. In particolare in caso di interventi di chirurgia maggiore è necessario un monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante determinazione dello stato della coagulazione (attività del fattore VIII).

Profilassi

Tutte le decisioni terapeutiche per la determinazione dello schema di profilassi appropriato devono basarsi sulla valutazione clinica tenendo conto delle caratteristiche e della risposta alla terapia del singolo paziente.

La profilassi iniziale raccomandata è di 30-40 UI/kg 2 volte alla settimana. A seconda della frequenza con cui le emorragie si manifestano nel paziente, è possibile utilizzare 45-60 UI/kg ogni 5 giorni.

In seguito Jivi può essere titolato individualmente a una posologia meno frequente, ad es. 60 UI/kg ogni 7 giorni.

Durata e modo di somministrazione

Una volta ricostituito con il solvente fornito, Jivi viene somministrato per via endovenosa. La velocità di iniezione dovrebbe basarsi sulla risposta clinica di ogni singolo paziente.

Posologia in gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Jivi non deve essere usato in pazienti non precedentemente trattati né in pazienti di età inferiore a 12 anni.

Pazienti non precedentemente trattati:

Jivi non deve essere usato in pazienti non precedentemente trattati (PUP).

Compromissione della funzionalità renale/epatica:

Un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale/epatica non è stato esaminato nell'ambito di studi clinici.

Test di coagulazione

Con l'uso di un test di coagulazione a una fase sulla base del tempo di tromboplastina (activated partial thromboplastin time, aPTT) per la determinazione dell'attività del fattore VIII in campioni ematici del paziente, i risultati relativi all'attività del fattore VIII possono essere notevolmente influenzati sia dal tipo di reagente usato per l'aPTT sia dallo standard di riferimento in uso, il che può portare a una sovravalutazione o sottovalutazione dell'attività del fattore VIII.

Per la corretta misurazione dell'attività del fattore VIII è possibile impiegare test cromogenici (secondo la Farmacopea europea) ma possono verificarsi differenze significative tra i risultati del test di coagulazione a una fase basato su aPTT e del test cromogenico. Ciò è importante per il monitoraggio dell'attività del fattore VIII di Jivi e in caso di cambiamento del laboratorio e/o dei reagenti usati per il test.

Nel caso di prodotti a base di fattore VIII modificato con emivita prolungata, i risultati del test di coagulazione a una fase dipendono in grande misura dallo standard di riferimento e dal reagente aPTT usato, il che può portare a una sovravalutazione o sottovalutazione dell'attività del fattore VIII. Uno studio sul campo ha mostrato che una determinazione precisa dell'attività del fattore VIII di Jivi nel plasma è possibile con un test con substrato cromogenico validato o con un test della coagulazione a una fase. In questo studio sul campo, l'attività del fattore VIII di Jivi in campioni di plasma è stata sottovalutata quando sono stati impiegati specifici test a una fase a base di silicio (ad es. APTT-SP [tempo di tromboplastina parziale attivata/fosfolipide sintetico], STA-PTT [STA-PTT Automate 5 di Stago]).

Per assicurare la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Allergie note alle proteine di topo o di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Con l'utilizzo di Jivi possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi.

I pazienti devono essere avvisati dei potenziali segni precoci di reazioni di ipersensibilità come sensazione di costrizione toracica, capogiri, lieve ipotensione e nausea durante l'iniezione, che possono evolvere in reazioni anafilattiche. Si dovrebbe avviare un trattamento sintomatico della reazione di ipersensibilità in forma adeguata. Le reazioni allergiche o anafilattiche richiedono un'interruzione immediata dell'iniezione. Per l'anafilassi si dovrebbero osservare le regole della terapia standard corrente in caso di shock.

Le reazioni di ipersensibilità possono essere provocate anche da anticorpi anti-PEG (cfr. la rubrica «Risposta immunitaria al polietilene glicole (PEG)»).

Inibitori

La formazione di anticorpi (inibitori) neutralizzanti contro il fattore VIII è una complicanza nota del trattamento di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, quantificate in unità Bethesda (UB) modificate. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'esposizione al fattore VIII della coagulazione e ad altri fattori genetici e ambientali, per cui tale rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. In rari casi possono svilupparsi inibitori dopo più di 100 giorni di esposizione. I pazienti trattati con fattore VIII dovrebbero essere tenuti sotto attento monitoraggio clinico e sottoposti ad appropriati test di laboratorio per rilevare lo sviluppo di inibitori.

Risposta immunitaria al polietilene glicole (PEG)

Nei primi 4 giorni di esposizione è stata osservata una risposta immunitaria clinica associata ad anticorpi anti-PEG, soprattutto in pazienti sotto i 6 anni (10 di 44), che si manifesta con sintomi di un'ipersensibilità acuta e/o con la perdita di efficacia clinica.

Tra i pazienti di età pari o superiore a 7 anni, un paziente ha sviluppato una reazione da ipersensibilità con associato aumento degli anticorpi IgM anti-PEG al 4° giorno di esposizione. Dopo il 2° giorno di esposizione, un altro paziente ha evidenziato una perdita di efficacia clinica associata a titoli elevati di anticorpi IgM anti-PEG.

Questa risposta immunitaria clinica è stata transitoria e si è manifestata in assenza di inibitori del fattore VIII. I pazienti hanno potuto riprendere la loro precedente terapia a base di fattore VIII che era efficace.

Qualora vi sia il sospetto clinico di una perdita di efficacia del medicamento, si raccomanda di verificare mediante test la presenza di inibitori di FVIII e il recupero di FVIII.

Un basso livello di fattore VIII post-iniezione in assenza di inibitori di FVIII rilevabili è indicativo del fatto che la perdita di efficacia è probabilmente da ricondurre a titoli elevati di anticorpi IgM anti-PEG. Jivi deve essere interrotto e i pazienti dovrebbero passare immediatamente a un prodotto a base di fattore VIII non PEGilato efficace, già utilizzato in precedenza.

Data la natura transitoria degli anticorpi IgM anti-PEG, che scompaiono nell'arco di 4-6 settimane, è possibile prendere in considerazione la ripresa del trattamento con Jivi. In quel momento è necessario verificare i valori di recupero («Recovery») del fattore VIII.

In nessun caso è stato osservato un passaggio di classe delle immunoglobuline da IgM a IgG.

Infezioni da catetere

Se Jivi viene somministrato mediante un catetere centrale (accesso venoso centrale, AVC), possono verificarsi infezioni da catetere, che non sono correlate al medicamento in sé.

Patologie cardiovascolari

È possibile che i pazienti emofilici con fattori di rischio cardiovascolare o con patologie cardiovascolari presentino lo stesso rischio di sviluppare un evento cardiovascolare dei pazienti non emofilici non appena la loro coagulazione si sia normalizzata con il trattamento a base di fattore VIII.

Altre indicazioni

Jivi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono state riferite interazioni di prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano con altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza e allattamento

Non sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione negli animali con il fattore VIII.

Poiché l'incidenza di emofilia A nelle donne è rara, non sono disponibili esperienze sull'utilizzo del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto il fattore VIII dovrebbe essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo in caso di una chiara indicazione.

Fertilità

Non è noto l'effetto sulla fertilità umana. In studi sugli animali, somministrazioni ripetute di Jivi non hanno evidenziato effetti del trattamento sull'apparato riproduttivo maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Jivi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La popolazione di sicurezza complessiva ha compreso 256 pazienti (148 pazienti di età ≥12 anni, 108 pazienti <12 anni) di quattro studi di fase 1 e 3 (uno studio di fase 1 e tre studi di fase 3) rilevanti per l'omologazione: PROTECT VIII (la popolazione di sicurezza non comprende i casi prettamente chirurgici, salvo vi sia stato sviluppo di inibitori), e PROTECT Kids e Alfa PROTECT]. Per i 208 pazienti di età ≥7 anni, il tempo mediano di permanenza nello studio è stato di 497 giorni. I giorni di esposizione sono stati in totale 21516 con una mediana di 92 giorni di esposizione (intervallo: 1-309) per paziente; per i pazienti pediatrici di età <7 anni, il tempo mediano di permanenza nello studio è stato di 212 giorni con un totale di 1845 giorni di esposizione e una mediana di 52 giorni di esposizione (intervallo: 1-68) per paziente.

Gli effetti indesiderati descritti più frequentemente (≥5%) nell'ambito degli studi clinici con PTP sono stati cefalea (15,5%), tosse (8,6%) e febbre (9,0%).

Gli effetti indesiderati insorti nell'ambito di studi clinici sono riepilogati di seguito per classificazione sistemica organica e per frequenza. La frequenza viene definita sulla base delle seguenti indicazioni: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri.

Non comune: disgeusia.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema (comprende eritema ed eritema multiforme), eruzione cutanea (comprende eruzione cutanea ed eruzione cutanea papulosa).

Non comune: prurito.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni locali in sede d'iniezione (comprende prurito in sede d'iniezione, eruzione cutanea in sede d'iniezione, dolore in sede d'iniezione e prurito in sede di puntura vascolare), febbre.

Non comune: vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Studi a lungo termine sulla sicurezza (studi di estensione)

In PROTECT VIII hanno proseguito nello studio di estensione 121 pazienti, adulti e adolescenti (di età >12 anni). La durata complessiva mediana di partecipazione allo studio (principale e di estensione) è stata di 3,9 anni (intervallo 0,8-7,0 anni). L'esposizione cumulativa mediana è stata di 224 giorni (intervallo 23-698 giorni) per singolo paziente. Trentasei (36) pazienti sono stati trattati per almeno 5 anni. L'esposizione cumulativa per il totale dei pazienti inclusi nello studio principale e di estensione è stata di 33'437 giorni.

In PROTECT Kids hanno proseguito nello studio di estensione 59 di 73 pazienti di età inferiore a 12 anni. La durata complessiva mediana di partecipazione allo studio (principale e di estensione) è stata di 5,8 anni (intervallo 1,0-6,6 anni), con una mediana di 430 giorni di esposizione (intervallo 98-671 giorni) per paziente. Trentanove (39) pazienti sono stati trattati per almeno 5 anni.

Il numero mediano di giorni di esposizione per paziente è stato di 237 giorni (min-max: 1-698 giorni) per tutti i pazienti partecipanti agli studi clinici con Jivi.

In entrambi gli studi di estensione sono stati monitorati in totale 75 pazienti per una durata del trattamento di oltre 5 anni.

Durante gli studi di estensione PROTECT VIII e PROTECT Kids (pazienti pediatrici) non sono emerse variazioni del profilo di sicurezza di Jivi.

Immunogenicità

L'immunogenicità è stata valutata nell'ambito di studi clinici con Jivi in 158 pazienti (inclusi casi chirurgici), segnatamente adolescenti precedentemente trattati (≥12 anni) e adulti con emofilia A grave (attività di fattore VIII <1%) e ≥150 giorni di esposizione precedenti.

Inibitori del fattore VIII

Non sono stati osservati né formazione de novo né casi confermati di un inibitore del fattore VIII. È stato riferito un singolo risultato positivo non confermato con un basso livello di inibitori del fattore VIII (1,7 UB/ml) in un paziente adulto che si è sottoposto a un intervento chirurgico.

Anticorpi anti-PEG

L'immunogenicità verso PEG è stata valutata mediante screening anti-PEG e test specifici IgM anti-PEG con metodo ELISA. Dopo 4 giorni di esposizione in seguito a un'iniezione di Jivi, un paziente (19 anni) con asma ha sviluppato una reazione di ipersensibilità clinica. Il paziente ha riferito cefalea, dolori addominali, dispnea e vampate di calore; tutti i sintomi si sono risolti dopo una terapia standard per l'asma. Non sono stati necessari ulteriori interventi medici. L'evento è stato associato a un aumento transitorio del titolo degli anticorpi IgM anti-PEG; il risultato a un test ripetuto nell'ambito di un follow-up è stato negativo.

Dal 5° giorno di esposizione fino al termine degli studi di estensione non sono state osservate risposte immunitarie cliniche a PEG che avrebbero determinato una perdita di efficacia del medicamento o ipersensibilità.

Informazioni su popolazioni di pazienti particolari

Bambini (pazienti pediatrici (108 PTP <12 anni))

Nello studio clinico PROTECT Kids sono state osservate reazioni indesiderate dovute a una risposta immunitaria transitoria come una reazione di ipersensibilità a PEG in bambini di età <6 anni. In 10 dei 44 pazienti (23%) di età <6 anni è stata osservata una perdita di efficacia del medicamento dovuta ad anticorpi neutralizzanti anti-PEG nei primi 4 giorni di esposizione. In 3 dei 44 pazienti (7%) la perdita di efficacia del medicamento era associata a reazioni da ipersensibilità (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). Non è stato possibile identificare fattori scatenanti o predittivi di una risposta immunitaria al PEG. Cfr. anche la rubrica «Proprietà, efficacia clinica, bambini e adolescenti sotto i 12 anni».

Nello studio clinico Alfa PROTECT, un bambino di età >7 anni ha sviluppato un titolo elevato di anticorpi IgM neutralizzanti anti-PEG entro i primi 4 giorni di esposizione con associata perdita di efficacia clinica. Gli anticorpi sono scomparsi dopo l'interruzione di Jivi. Il paziente ha ripreso il trattamento con Jivi dopo 2 mesi.

In alcuni pazienti pediatrici sono stati osservati anticorpi IgM anti-PEG transitori a titolo basso entro i primi 4 giorni di esposizione, con conseguente lieve riduzione del Recovery di Jivi.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio di Jivi non sono finora noti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Jivi è una proteina del fattore VIII della coagulazione ricombinante (rFVIII), coniugata, con delezione del dominio B (BDD), PEGilata [PEG-VIII-rFVIII]). Il peso molecolare della proteina è pari a ca. 230 kDa. Jivi sostituisce temporaneamente il fattore VIII della coagulazione mancante, necessario per l'emostasi nei pazienti con emofilia A congenita. Per via della PEGilazione, Jivi ha un'emivita terminale prolungata (t_1/2) e una maggiore area sotto la curva (AUC). La PEGilazione nel dominio A3 con PEG ramificato da 60 kDa (2 catene da 30 kDa) riduce il legame con i recettori fisiologici della clearance del fattore VIII mantenendo le normali funzioni della molecola di fattore VIII.

Nell'emofilia il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è prolungato. Per determinare l'aPTT si usa un test in vitro convenzionale per l'attività biologica del fattore VIII.

Il trattamento con fattore VIII ricombinante determina una normalizzazione dell'aPTT comparabile all'aPTT conseguito con il fattore VIII ottenuto dal plasma. Con la somministrazione di Jivi, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, permettendo una correzione temporanea del deficit di fattore VIII e della tendenza al sanguinamento.

Efficacia clinica

Studi clinici

Nell'ambito del programma di studi clinici, comprendente uno studio di fase 1 e due studi di fase 2/3, sono stati trattati in totale 232 pazienti con emofilia A grave. Centocinquantanove (159) pazienti avevano almeno 12 anni.

Fase 2/3: la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Jivi nel trattamento al bisogno, nella profilassi con tre schemi di trattamento (30-40 UI/kg due volte alla settimana, 45-60 UI/kg ogni 5 giorni e 60 UI/kg ogni 7 giorni) e nell'emostasi durante interventi di chirurgica maggiore sono state valutate in uno studio multinazionale, in aperto, non controllato, parzialmente randomizzato. In uno studio di estensione sono stati inclusi i pazienti che avevano completato lo studio principale. L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dal tasso annuale di emorragie (ABR). Centotrentaquattro (134) pazienti (inclusi 13 di età compresa tra 12 e 17 anni) di sesso maschile precedentemente trattati hanno ricevuto almeno un'iniezione di Jivi a scopo di profilassi (n = 114) o come trattamento al bisogno (n = 20) per un periodo di 36 settimane. Nel corso dell'estensione dello studio, con durata mediana di 3,2 anni (intervallo 0,1-6,3 anni), sono stati trattati in totale 121 pazienti. Trentasei (36) pazienti sono stati trattati per almeno 5 anni, 110 pazienti per almeno 100 giorni di esposizione. Nella parte chirurgica, nell'ambito di 20 interventi di chirurgia maggiore, è stata esaminata l'emostasi in 17 pazienti.

Fase 3 (bambini e adolescenti, PROTECT Kids): la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Jivi in tre schemi di trattamento di profilassi (due volte alla settimana, ogni 5 e ogni 7 giorni) e il trattamento delle emorragie intercorrenti sono stati valutati in uno studio multinazionale, non controllato, in aperto con 73 pazienti pediatrici (età <12 anni) precedentemente trattati per un periodo di 50 giorni di esposizione e per almeno 6 mesi. Sessantuno (61) pazienti hanno completato lo studio principale e 59 pazienti hanno partecipato allo studio di estensione facoltativo.

Uno studio multinazionale di fase 3 in aperto condotto su 35 bambini di età compresa tra 7 e <12 anni (Alfa PROTECT) con trattamento di profilassi due volte alla settimana e trattamento delle emorragie di breakthrough ha valutato la sicurezza delle iniezioni di Jivi in bambini precedentemente trattati con emofilia A grave. È stato esaminato il potenziale rischio di ipersensibilità e di mancanza di efficacia del medicamento associati a una risposta immunitaria al PEG durante le prime 4 esposizioni a Jivi nei bambini di questa fascia di età. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di profilassi per un periodo di 6 mesi e hanno avuto la possibilità di partecipare a uno studio di estensione della durata di 18 mesi.

Trattamento di profilassi in pazienti a partire da 12 anni

Nel corso dello studio principale i pazienti hanno ricevuto Jivi in trattamento di profilassi 2 volte alla settimana (n = 24) o dopo la randomizzazione ogni 5 giorni (n = 43) o ogni 7 giorni (n = 43) oppure nell'ambito di un trattamento al bisogno (n = 20). Novantanove (99) pazienti su 110 (90%) hanno proseguito lo schema di trattamento loro assegnato. Undici pazienti nel braccio di somministrazione di Jivi ogni 7 giorni hanno aumentato la frequenza di iniezione. La dose mediana somministrata in tutti i regimi di profilassi è stata di 46,9 UI/kg/iniezione. La mediana (Q1; Q3) del tasso annuale di emorragie nel braccio di profilassi è risultata pari a 2,09 (0,0; 6,1) per tutte le emorragie e a 0,0 (0,0; 4,2) per le emorragie spontanee rispetto a 23,4 (18; 37) per il totale delle emorragie osservate nel gruppo di trattamento al bisogno. In 42 dei 110 pazienti nel braccio di profilassi (38,3%) non sono stati osservati episodi emorragici.

Durante lo studio di estensione, 23 pazienti sono stati trattati 2 volte alla settimana, 33 pazienti ogni 5 giorni e 23 pazienti ogni 7 giorni di cui 28 pazienti hanno cambiato schema di trattamento. La dose mediana nel braccio di profilassi è stata di 47,8 UI/kg. In totale la mediana (Q1; Q3) del tasso complessivo annuale di emorragie è risultata pari a 1,49 (0,4; 4,8) e a 0,75 (0,0; 2,9) per le emorragie spontanee nei gruppi di profilassi combinata, mentre il tasso complessivo annuale di emorragie nel gruppo trattato al bisogno è risultato pari a 34,1.

Va tenuto presente che non è possibile operare un confronto del tasso annuale di emorragie tra concentrati di fattore differenti e tra studi clinici differenti.

Trattamento delle emorragie

Dei 702 episodi emorragici trattati con Jivi durante lo studio principale, 636 (90,6%) sono stati trattati con 1 o 2 iniezioni, con necessità di 1 iniezione nell'81,1% dei casi. La dose mediana (intervallo) per iniezione è stata di 31,7 (14; 62) UI/kg. Delle 1902 emorragie trattate con Jivi durante lo studio di estensione, il 94,0% è stato controllato con 1 o 2 iniezioni, di cui solo 1 iniezione nell'84,9% dei casi. La dose mediana (intervallo) per iniezione è stata di 37,9 (15; 64) UI/kg.

Trattamento perioperatorio

Sono stati effettuati e valutati in totale 20 interventi di chirurgia maggiore su 17 pazienti. La dose totale mediana per gli interventi di chirurgia maggiore è stata di 219 UI/kg (intervallo: 50-1500 UI/kg, inclusa la fase post-operatoria di durata fino a 3 settimane). L'efficacia emostatica nel perioperatorio è stata valutata come buona o eccellente in tutti gli interventi di chirurgia maggiore.

Inoltre, in 19 pazienti sono stati effettuati 34 interventi di chirurgia minore. L'emostasi è stata valutata come buona o eccellente in tutti i casi disponibili.

Bambini e adolescenti sotto i 12 anni

Jivi non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 12 anni (cfr. la rubrica «Posologia in gruppi di pazienti speciali/Bambini e adolescenti»).

In due studi pediatrici con 108 pazienti pediatrici precedentemente trattati di età <12 anni (44 PTP di età <6 anni, 64 PTP di età compresa tra 6 e <12 anni), nei bambini di età <6 anni e in un bambino di età >7 anni sono state osservate reazioni avverse dovute a una risposta immunitaria a PEG. Nel 23% dei pazienti del gruppo d'età <6 anni è stata osservata una perdita di efficacia dovuta ad anticorpi IgM anti-PEG neutralizzanti nei primi 4 giorni di esposizione. Nel 7% dei pazienti la perdita di efficacia è risultata associata a reazioni di ipersensibilità. La risposta immunitaria è stata transitoria. Non è stato possibile individuare fattori scatenanti o predittivi della risposta immunitaria a PEG.

11 pazienti nella fascia di età <6 anni hanno cessato lo studio a causa di una risposta immunitaria al PEG associata a perdita di efficacia e/o a una reazione da ipersensibilità nei primi quattro giorni di esposizione. Per 59 pazienti che hanno partecipato allo studio di estensione, il tasso annualizzato mediano (Q1; Q3) complessivo di emorragie durante il periodo di estensione era pari a 1,64 (0,5; 3,1). Per 30 pazienti di età ≥12 anni, il tasso annualizzato mediano (Q1; Q3) di emorragie alla fine dello studio di estensione era pari a 1,76 (0,5; 3,3).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non pertinente, in quanto la somministrazione è per via endovenosa.

Distribuzione

In uno studio di fase 1, la farmacocinetica (PK) di Jivi è stata determinata in due coorti, ciascuna costituita da 7 pazienti precedentemente trattati, dopo una singola dose da 25 UI/kg o 60 UI/kg o dopo somministrazione ripetuta di 25 UI/kg due volte alla settimana o di 60 UI/kg una volta alla settimana per 8 settimane. Il profilo PK dopo 8 settimane di somministrazione ripetuta è risultato comparabile con il profilo PK dopo la prima somministrazione.

In uno studio di fase 2/3, la PK è stata esaminata in 22 pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave (≥12 anni) dopo somministrazione di una singola dose di 60 UI/kg di Jivi (prima di iniziare il trattamento di profilassi).

Nella tabella 2 sono riepilogati i parametri PK dopo una singola dose, sulla base dell'attività del fattore VIII misurata sia mediante test cromogenico sia mediante test di coagulazione a una fase.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici (media aritmetica ± deviazione standard) per Jivi dopo una singola dose sulla base del test di coagulazione cromogenico e a una fase

AUC: area sotto la curva attività di fattore VIII-tempo; C_max: concentrazione (attività) plasmatica massima di principio attivo dopo singola dose; t_½: emivita terminale; MRT_IV: tempo medio di permanenza dopo un uso e.v.; V_SS: volume di distribuzione allo stato stazionario; CL: clearance

¹ Dati combinati degli studi di fase 1 e 2/3

² Per un paziente non è stato possibile calcolare il valore di recupero.

Metabolismo

Cfr. tabella 2.

Eliminazione

Cfr. i valori di «CL» nella tabella 2.

Linearità/non linearità

Cfr. i valori di «AUC» e «Recovery» nella tabella 2.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati farmacocinetici su gruppi di pazienti speciali.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità in giovani esemplari di ratto e coniglio non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano e non sono emerse evidenze di un accumulo di PEG o altri effetti associati all'uso di Jivi.

Non sono stati condotti studi per valutare la genotossicità, la cancerogenicità e la tossicità per la riproduzione di Jivi. Una serie standard di studi di genotossicità in vivo e in vitro con il PEG utilizzato in Jivi non ha evidenziato alcun potenziale genotossico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Jivi non deve essere miscelato con altri medicamenti e soluzioni iniettabili.

Stabilità

La data indicata con «EXP» sulla confezione non deve mai essere superata. La soluzione pronta all'uso deve essere somministrata quanto prima. Qualora ciò non sia possibile, la soluzione pronta all'uso può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 3 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Entro il periodo di validità, la confezione può essere conservata fino a 6 mesi a temperature fino a 25°C o fino a 3 mesi a temperature fino a 30°C.

Se Jivi viene conservato fuori dal frigorifero, si dovrebbe annotare la data in cui è stato prelevato dal frigorifero e apporre sulla confezione e sul flaconcino la nuova data di scadenza. In questo caso il prodotto ha una scadenza di 6 mesi (a 25°C) o di 3 mesi (a 30°C). Tuttavia questa nuova data di scadenza non deve in alcun caso superare la data indicata con «EXP» sulla confezione. Una volta conservato a temperatura ambiente, Jivi non può essere più riposto in frigorifero.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se uno dei componenti della confezione risultasse aperto o danneggiato, questo componente non deve essere usato.

Nella ricostituzione e nella successiva somministrazione endovenosa della soluzione occorre prestare attenzione a rispettare condizioni di asepsi.

Prima dell'uso, i medicamenti destinati all'utilizzo parenterale dovrebbero essere esaminati per rilevare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Non usare Jivi se dopo la preparazione della soluzione si nota la presenza di particelle o torbidità.

Prima dell'utilizzo, la soluzione pronta all'uso deve essere filtrata con l'adattatore con filtro integrato incluso nella confezione per trattenere eventuali particelle.

Il kit per iniezione incluso nella confezione non deve essere usato per effettuare prelievi di sangue poiché contiene un filtro in linea. Qualora sia necessario effettuare un prelievo di sangue prima di un'iniezione di Jivi, occorre usare un kit per iniezione senza filtro.

Per l'uso del set per infusione occorre attenersi anche alle indicazioni riportate alla fine dell'informazione professionale.

Manipolazione dell'adattatore e del kit per iniezione (adattatore)

Non tutti i passaggi sono rappresentati nelle figure. Osservare scrupolosamente il testo scritto.

1.Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone. Lavorare su una base pulita.

2.Riscaldare il flaconcino di prodotto ancora chiuso e la siringa riempita con il solvente tra le mani per portarli vicino alla temperatura corporea (non superare i 37°C).

3.Rimuovere il cappuccio di protezione dal flaconcino del prodotto (A) e pulire il tappo di gomma con un tampone imbevuto d'alcol (o usare uno spray disinfettante) avendo cura di non toccare il tappo di gomma.

4.Posizionare il flaconcino su una superficie stabile e non scivolosa. Togliere la pellicola protettiva in carta dell'involucro dell'adattatore, ma non tirare fuori l'adattatore. Tenendo l'involucro dell'adattatore, posizionarlo sopra il flaconcino con la polvere e premere saldamente l'adattatore sul flaconcino (B). L'adattatore si innesta sul cappuccio del flaconcino. Per il momento non rimuovere ancora l'involucro dell'adattatore.

5.Afferrare la siringa per il corpo e rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta (C). La punta non deve essere toccata e non deve entrare a contatto con alcuna superficie. Mettere da parte la siringa per l'uso successivo.

6.Ora rimuovere l'involucro dell'adattatore e smaltirlo (D).

7.Collegare ora la siringa con la filettatura dell'adattatore ruotando una volta in senso orario (E).

8.Afferrare lo stantuffo per la testa ed estrarlo dalla scatola. Non toccare né i lati né la filettatura dello stantuffo. Avvitare immediatamente lo stantuffo ruotandolo energicamente in senso orario nella filettatura del tappo della siringa (F).

9.Premere lentamente per far fluire il solvente nel flaconcino del prodotto (G).

10.Sciogliere la polvere effettuando movimenti circolari (H). Non agitare! Assicurarsi che la polvere sia completamente sciolta. Non usare soluzioni con particelle visibili o torbidità.

11.Tenere il flaconcino con l'adattatore e la siringa rivolti verso l'alto (I) e riempire la siringa tirando il pistone in maniera lenta e uniforme. Assicurarsi di trasferire l'intero contenuto del flaconcino nella siringa. Far fuoriuscire l'aria dalla siringa.

12.Qualora sia necessaria più di una dose, preparare la quantità desiderata di prodotto. A questo scopo, ripetere i passaggi 2-11. In questo caso le soluzioni preparate separatamente seguendo i passaggi 2-11 possono essere combinate in una siringa più grande (non inclusa nella confezione).

13.Staccare la siringa con lo stantuffo dall'adattatore (l'adattatore deve restare collegato al flaconcino). Collegare la siringa al kit per iniezione accluso ed effettuare l'iniezione endovenosa (J).

Numero dell'omologazione

66882 (Swissmedic).

Confezioni

Jivi 1000 UI

1 flaconcino con relativo adattatore e polvere con 1000 UI di damoctocog alfa pegol.

1 siringa preriempita con solvente (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili) e stantuffo separato.

1 kit per iniezione (B)

Jivi 2000 UI

1 flaconcino con relativo adattatore e polvere con 2000 UI di damoctocog alfa pegol.

1 siringa preriempita con solvente (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili) e stantuffo separato.

1 kit per iniezione (B)

Jivi 3000 UI

1 flaconcino con relativo adattatore e polvere con 3000 UI di damoctocog alfa pegol.

1 siringa preriempita con solvente (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili) e stantuffo separato.

1 kit per iniezione (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Stato dell'informazione

Aprile 2025

Istruzioni per l'uso del set per infusione

Sono essenziali una tecnica asettica, una corretta preparazione della pelle e una protezione continua del sito della puntura. Rispettare le Precauzioni universali con TUTTI i pazienti.

PRECAUZIONE: Tenere sempre le mani dietro l'ago durante l'utilizzo e lo smaltimento.

PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE

1. Aprire la confezione.

2. Collegare una siringa o un altro dispositivo compatibile/ idoneo e fissarlo.

3. Procedere con lo spurgo (priming) e accertarsi che il liquido di somministrazione fuoriesca dall'ago.

VENIPUNTURA E SOMMINISTRAZIONE

4. Far scorrere indietro la schermatura di sicurezza dall'ago verso il tubo. Afferrare le alette.

5. Rimuovere la protezione dell'ago.

Attenzione: Prestare attenzione a non toccare l'ago.

6. Eseguire la venipuntura e accertarsi della corretta posizione nel vaso (Fig. 1).

7. Seguire il protocollo dell'istituto per il posizionamento del set infusionale a farfalla.

DOPO L'USO

8. Togliere l'adesivo, se presente, dalle alette.

9. Far scorrere la schermatura di sicurezza in avanti verso l'ago (Fig. 2). Afferrare le alette tenendo il pollice sopra la schermatura e l'indice sotto l'aletta. Rimuovere completamente l'ago dal sito di venipuntura e applicare una pressione con le dita sul sito usando una garza sterile (Fig. 3).

10. Mantenendo sempre la presa sul dispositivo (come al precedente punto 9), attivare la funzione di sicurezza secondo uno dei metodi seguenti:

·Metodo raccomandato (a una sola mano):
(Riferimento OSHA 1910.1030 (d)(2)(vii)(B))
Far scorrere il pollice in avanti sulla schermatura premendo insieme indice e pollice (o premendo la schermatura di sicurezza contro una superficie dura come un comodino) finché non si sente un click che conferma visivamente l'attivazione della funzione di sicurezza (Fig. 4a).

OPPURE

·Metodo alternativo (a due mani):
Tenendo entrambe le mani dietro l'ago, afferrare una delle linguette dell'aletta con la mano libera per stabilizzare il dispositivo. (Se necessario, tornare alla posizione iniziale come da punto 9 facendo attenzione a non premere contro un'area esposta dell'ago). Quindi, far scorrere il pollice in avanti sopra la schermatura premendo insieme pollice e indice finché non si sente un click che conferma visivamente l'attivazione della funzione di sicurezza (Fig. 4b).
Attenzione: L'ago deve essere posizionato attentamente e stabilmente nella posizione di blocco della schermatura di protezione.

11. Non tentare di disattivare la protezione separando l'ago 13 dalla schermatura di protezione.

12. Smaltire in sicurezza come rifiuto medico secondo le normative delle istituzioni sanitarie (Fig. 5).