Tivicay

ViiV Healthcare GmbH

Composizione

Principi attivi

Dolutegravir (come dolutegravir sodico, equivalente a 0,30 mg di sodio per compressa da 5 mg e a 2,58 – 3,05 mg per compressa da 50 mg).

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato (equivalente a 0,59 - 0,88 mg di sodio per compressa da 50 mg), sodio stearilfumarato (equivalente a 0,35 mg di sodio per compressa da 50 mg).

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), titanio diossido, macrogol/PEG, talco, ossido di ferro giallo.

Il contenuto complessivo di sodio è di 3,52 - 4,29 mg di sodio per compressa da 50 mg).

Compresse dispersibili

Nucleo della compressa: D-mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone K29/32, sodio amido glicolato (equivalente a 0,11 mg di sodio per compressa), cellulosa microcristallina silicizzata, crospovidone, sodio stearilfumarato (equivalente a 0,08 mg di sodio per compressa), calcio solfato diidrato, sucralosio, aroma artificiale di fragola.

Rivestimento della compressa: titanio diossido (E171), ipromellosa, polietilenglicole.

Il contenuto complessivo di sodio è di 0,49 mg di sodio per compressa.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico).

Compresse dispersibili da 5 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) in associazione con altri medicamenti antiretrovirali negli adulti e negli adolescenti e nei bambini INSTI-naive di almeno 4 settimane di età e almeno 3 kg di peso corporeo.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Tivicay va avviato da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Il dolutegravir è disponibile in compresse rivestite con film per i pazienti di almeno 6 anni di età e almeno 20 kg di peso corporeo. Il dolutegravir è anche disponibile in compresse dispersibili per i pazienti di almeno quattro settimane di età e almeno 3 kg di peso corporeo o per i pazienti per i quali le compresse rivestite con film non sono adatte. La biodisponibilità delle compresse rivestite con film e delle compresse dispersibili non è comparabile, pertanto non sono intercambiabili (cfr. «Farmacocinetica»). Ad esempio, la dose raccomandata negli adulti per le compresse rivestite con film è di 50 mg, rispetto a 30 mg per le compresse dispersibili. I pazienti che passano dalle compresse rivestite con film alle compresse dispersibili e viceversa devono seguire le raccomandazioni di dosaggio specifiche della rispettiva formulazione (vedere sotto).

Tivicay può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Compresse dispersibili

Le compresse dispersibili possono essere inghiottite intere con acqua o disperse in acqua. Se disperse in acqua, la quantità di acqua dipende dal numero delle compresse prescritte. Le compresse devono essere completamente disperse prima dell'assunzione. Le compresse non devono essere masticate, divise o schiacciate (cfr. Istruzioni per l'uso nella confezione).

Posologia abituale

Compresse rivestite con film

Adulti

Pazienti con HIV-1 senza resistenza agli inibitori dell'integrasi: la dose raccomandata di Tivicay compresse rivestite con film è di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta): la dose raccomandata di Tivicay compresse rivestite con film è di 50 mg due volte al giorno. La decisione di utilizzare Tivicay in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell'integrasi (cfr. «Efficacia clinica»).

Compresse dispersibili

Adulti

Pazienti con HIV-1 senza resistenza agli inibitori dell'integrasi: la dose raccomandata di Tivicay compresse dispersibili è di 30 mg una volta al giorno.

Pazienti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta): la dose raccomandata di Tivicay compresse dispersibili è di 30 mg due volte al giorno. La decisione di utilizzare Tivicay in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell'integrasi (cfr. «Efficacia clinica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Tuttavia in questi pazienti vanno monitorati i parametri epatici clinico-chimici come per i pazienti con epatite B o C, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali». Non sono disponibili dati nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh grado C) (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve, moderata o severa della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min, non in dialisi) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Sono disponibili dati molto limitati riguardanti i pazienti in dialisi; non si prevedono però scostamenti riguardanti la farmacocinetica in questo gruppo di pazienti (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Sull'uso di Tivicay nei pazienti a partire dai 65 anni di età sono disponibili solo dati limitati. Tuttavia, non ci sono evidenze che indichino la necessità di un dosaggio diverso nei pazienti più anziani rispetto agli adulti più giovani (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Compresse rivestite con film

Nella seguente tabella 1a è riportata la raccomandazione posologica per i bambini dai 6 anni d'età e almeno 20 kg di peso corporeo e per gli adolescenti.

Tabella 1a: Raccomandazione posologica per le compresse rivestite con film nei bambini dai 6 anni d'età e almeno 20 kg di peso corporeo e per gli adolescenti

* Nei pazienti pediatrici, la dose quotidiana sopra riportata deve essere somministrata due volte al giorno nella somministrazione concomitante con uno dei seguenti induttori: efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, rifampicina, etravirina senza inibitore della proteasi potenziato.

A causa di dati insufficienti non possono essere fatte raccomandazioni posologiche di Tivicay nei bambini con HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi.

Compresse dispersibili

Adolescenti, bambini e lattanti di almeno quattro settimane di età con un peso corporeo di almeno 3 kg

Pazienti con HIV-1 senza resistenza agli inibitori dell'integrasi: la dose raccomandata di Tivicay compresse dispersibili è basata sul peso e sull'età ed è riportata nella tabella sottostante.

Tabella 1b: Raccomandazioni posologiche per le compresse dispersibili negli adolescenti, nei bambini e nei lattanti di almeno quattro settimane di età con un peso corporeo di almeno 3 kg

* Nei pazienti pediatrici, la dose quotidiana sopra riportata deve essere somministrata due volte al giorno in caso di somministrazione concomitante con uno dei seguenti induttori: efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, rifampicina, etravirina senza inibitore della proteasi potenziato.

**Se si ingeriscono le compresse dispersibili intere con acqua, non ingerire più di una compressa alla volta, per ridurre il rischio di soffocamento.

A causa di dati di sicurezza ed efficacia insufficienti, non si possono fare raccomandazioni posologiche per Tivicay compresse dispersibili nei bambini sotto le 4 settimane di età o con peso inferiore ai 3 kg.

Pazienti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi: a causa dei dati insufficienti, non si possono fare raccomandazioni posologiche per Tivicay compresse dispersibili negli adolescenti, nei bambini e nei lattanti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Controindicazioni

Tivicay è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al dolutegravir o a uno degli altri componenti di Tivicay.

Tivicay non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti a spettro terapeutico stretto che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), quali dofetilide, pilsicainide (entrambi non omologati in Svizzera) o fampridina (nota anche come dalfampridina; cfr. Interazioni).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Con gli inibitori dell'integrasi, tra cui il dolutegravir, sono state riportate reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni sono state caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi generali e talvolta disfunzioni d'organo, tra cui danni epatici. All'insorgenza di segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità (tra cui eruzione cutanea severa o associata a febbre, sensazione generale di malessere, abbattimento, dolori muscolari o articolari, formazione di vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema), si deve sospendere immediatamente Tivicay e gli altri medicamenti da prendere in considerazione. Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche. Se necessario, bisogna avviare un trattamento appropriato. Se il trattamento con Tivicay o gli altri medicamenti da prendere in considerazione viene interrotto troppo tardi dopo l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità, ciò può portare a una reazione pericolosa per la vita.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (ART) può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali che causa gravi condizioni cliniche o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio della ART. Esempi corrispondenti sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio va subito accertato e, se necessario, va avviato il trattamento. Sono stati riportati disturbi autoimmunitari (quali morbo di Basedow, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo all'insorgenza dei sintomi è variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Effetto sui valori di funzionalità epatica nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o C

All'inizio del trattamento con Tivicay, in alcuni pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C si è osservato un aumento dei valori di funzionalità epatica, che è indice di una sindrome da riattivazione immunitaria. Si raccomanda di monitorare i parametri epatici clinico-chimici prima dell'inizio e durante la terapia con Tivicay nei pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C. Si raccomanda la dovuta cautela nell'avviare un efficace trattamento o nella terapia di mantenimento contro l'epatite B (osservando le pertinenti linee guida per il trattamento), nel caso in cui nei pazienti con una coinfezione da virus dell'epatite B venga iniziato un trattamento con dolutegravir (cfr. «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con una terapia contenente dolutegravir sono stati riportati effetti collaterali epatici (cfr. Effetti indesiderati). I pazienti con epatite B o C sottostante o con aumenti pronunciati delle transaminasi prima del trattamento possono presentare un aumentato rischio di peggioramento o aumenti del livello delle transaminasi. Inoltre, in alcuni pazienti che avevano ricevuto terapie contenenti dolutegravir, l'aumento delle transaminasi era associato a una sindrome da ricostituzione immunitaria o alla riattivazione dell'epatite B, in particolare in una situazione in cui la terapia anti-epatite era stata interrotta. Casi di tossicità epatica, tra cui valori epatici elevati nel siero ed epatite, sono stati riportati anche nei pazienti che avevano ricevuto un regime a base di dolutegravir e non presentavano malattie epatiche preesistenti o altri fattori di rischio identificabili. Un danno epatico da medicamenti che porta a insufficienza epatica acuta è stato riportato con regimi a base di dolutegravir, fino al trapianto di fegato e all'esito fatale con Triumeq (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Si raccomanda il monitoraggio dell'epatotossicità. Nei pazienti che sviluppano segni di scompenso epatico va presa in considerazione una terapia alternativa.

Infezioni opportunistiche

Come con qualsiasi altra terapia antiretrovirale, anche con Tivicay sussiste sempre il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di queste patologie associate all'HIV.

Trasmissione dell'infezione

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Lamivudina e dolutegravir

Il regime a due medicamenti (dolutegravir 50 mg una volta al giorno + lamivudina 300 mg una volta al giorno) è appropriato solo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti adulti naive alla terapia o in sostituzione di una terapia antiretrovirale nei pazienti virologicamente soppressi da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile, senza fallimento virologico all'anamnesi e in cui non sussistono mutazioni di HIV-1 associate notoriamente a resistenze alla classe degli inibitori dell'integrasi o degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni con altri medicamenti

È necessaria prudenza nella somministrazione in concomitanza con altri medicamenti (soggetti o non soggetti ad obbligo di prescrizione) che potrebbero influire sull'esposizione al dolutegravir o con medicamenti la cui esposizione può essere influenzata dal dolutegravir (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Tivicay non va somministrato assieme ad antiacidi contenenti cationi polivalenti. Si raccomanda la somministrazione di Tivicay 2 ore prima o 6 ore dopo questi medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Si raccomanda la somministrazione di Tivicay 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di integratori contenenti calcio o ferro (cfr. «Interazioni»).

Il dolutegravir ha causato un aumento delle concentrazioni di metformina. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di dolutegravir, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina, per mantenere il controllo della glicemia (cfr. «Interazioni»).

Interazioni

Effetto di Tivicay su altri medicamenti

In vitro, il dolutegravir ha mostrato effetti inibitori diretti assenti o solo deboli (IC50>50 μM) sugli enzimi citocromo-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, sull'uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 o UGT2B7 e sui trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 o MRP4. In vitro, il dolutegravir non ha prodotto alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sul midazolam, un substrato del CYP3A4. Quindi, non si prevede che il dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati degli enzimi o dei trasportatori citati.

Negli studi di interazione, il dolutegravir non ha presentato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: tenofovir, ritonavir, metadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclatasvir e contraccettivi orali a base di norgestimato ed etinilestradiolo.

Il dolutegravir ha inibito in vitro il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) (IC50 = 1,93 µM), i multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Considerata la sua esposizione in vivo, il dolutegravir presenta un basso potenziale di influenzare il trasporto dei substrati MATE2-K in vivo. In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti per i quali l'escrezione è dipendente da OCT2 o MATE-1 (ad es. dofetilide, pilsicainide, fampridina [nota anche come dalfampridina] o metformina) (cfr. Tabella 2).

Il dolutegravir ha inibito in vitro i trasportatori basolaterali renali: trasportatori di anioni organici (OAT) 1 (IC50: 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). L'inibizione in vivo di OATP1 è improbabile, perché la somministrazione di dolutegravir non ha avuto alcun effetto riconoscibile sulla farmacocinetica dei substrati di OAT tenofovir e acido para-aminoippurico. I possibili effetti di un'inibizione di OAT3 non sono stati studiati in vivo, quindi è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di un principio attivo eliminato attraverso OAT3.

Effetto di altri medicamenti su Tivicay

Il dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica dell'UGT1A1. Il dolutegravir è, inoltre, un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP, per cui gli induttori di questi enzimi o trasportatori possono teoricamente ridurre la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico del dolutegravir.

La somministrazione concomitante di Tivicay e altri medicamenti che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/o Pgp può causare un aumento della concentrazione plasmatica di dolutegravir (cfr. Tabella 2).

In vitro, il dolutegravir non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici umani (OATP)1B1, OATP1B3 o OCT1, pertanto i medicamenti che modulano solo queste molecole di trasporto non dovrebbero influenzare le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir in associazione con ritonavir hanno causato una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir; in questi casi è necessario quindi un aggiustamento della dose di Tivicay alla dose raccomandata due volte al giorno. L'effetto dell'etravirina è stato indebolito dalla somministrazione concomitante degli inibitori del CYP3A4 lopinavir/ritonavir e darunavir/ritonavir; questa interazione è attesa anche con la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir. Per questo motivo, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Tivicay quando viene co-somministrato con etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir. Un altro induttore, il fosamprenavir in combinazione con il ritonavir, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, ma non rende necessario alcun aggiustamento della dose di dolutegravir (cfr. Tabella 2). Uno studio sulle interazioni con l'atazanavir, inibitore di UGT1A1, ha messo in evidenza un aumento (+ 90% AUC) delle concentrazioni plasmatiche di dolutegravir, che però probabilmente non richiede alcun aggiustamento della dose. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutina, daclatasvir e omeprazolo non hanno avuto effetti, o questi sono stati solo minimi, sulla farmacocinetica del dolutegravir; nella somministrazione concomitante con questi medicamenti non è necessario, quindi, alcun aggiustamento della dose di Tivicay.

Nella tabella 2 si riportano alcune interazioni con altri medicamenti. Le raccomandazioni si basano sugli studi di interazione o sulle previsioni di interazione in ragione dell'attesa entità dell'interazione e sul potenziale di eventi indesiderati gravi o di perdita di efficacia.

Tabella 2: Interazioni con altri medicamenti

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = riduzione; ↔ = nessuna variazione significativa; AUC = area sotto la curva concentrazione/tempo; C_max = massima concentrazione plasmatica osservata, Cτ = concentrazione alla fine dell'intervallo tra le dosi.

* Stima dell'effetto sulla concentrazione del principio attivo somministrato in concomitanza, basata sul confronto storico.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso di Tivicay in gravidanza. Tivicay va usato in gravidanza solo se i benefici attesi per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Due studi osservazionali sugli esiti della gravidanza condotti in Botswana (Tsepamo) ed Eswatini su oltre 14 000 donne che al momento del concepimento ricevevano trattamenti contenenti dolutegravir, non hanno messo in evidenza alcuna differenza statisticamente significativa riguardante il rischio di difetti del tubo neurale in neonati le cui madri al momento del concepimento ricevevano dolutegravir, rispetto ai neonati di donne che al momento del concepimento ricevevano un trattamento non contenente dolutegravir o ai neonati di donne HIV-negative. Questi studi confutano il risultato originario di un'analisi provvisoria dello studio Tsepamo, che suggeriva un rischio possibilmente superiore.

Nello studio Tsepamo, che comprendeva oltre 9460 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era 0,11% (10/9460). Questo corrispondeva alla prevalenza di schemi di trattamento non contenenti dolutegravir (0,11%; 25/23 664) e non differiva significativamente dalla prevalenza nei lattanti di donne senza HIV (0,07%; 108/170 723).

Nello studio Eswatini, che comprendeva oltre 4800 esposizioni al dolutegravir al momento del concepimento, la prevalenza di difetti del tubo neurale nei lattanti di donne che avevano ricevuto dolutegravir al momento del concepimento era 0,08% (4/4832) e corrispondeva a quella nei lattanti di donne senza HIV (0,08%; 13/17 270).

L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è pari allo 0,05-0,1% dei nati vivi.

Dalla valutazione dei dati tratti dal registro delle gravidanze con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) e relativi a oltre 870 esposizioni al dolutegravir nel primo trimestre di gravidanza, non risulta un aumento del rischio di gravi difetti congeniti rispetto all'incidenza di fondo.

In oltre 1000 risultati sull'esposizione al dolutegravir di donne in gravidanza nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non si è osservato alcun aumento del rischio di esiti indesiderati alla nascita.

Negli studi sperimentali sugli animali sulla tossicità per la riproduzione non si sono osservati effetti negativi sullo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (cfr. «Dati preclinici»).

Nell'essere umano il dolutegravir attraversa liberamente la placenta. Nelle donne in gravidanza con HIV, le concentrazioni fetali di dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale erano più alte in mediana (intervallo) di un fattore 1,28 (da 1,21 a 1,28) rispetto alle concentrazioni plasmatiche periferiche materne.

Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti del dolutegravir sui neonati.

Allattamento

Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare mai i propri bambini, per evitare una trasmissione di HIV.

Nell'essere umano, piccole quantità di dolutegravir sono escrete nel latte materno (rapporto di concentrazione in mediana del dolutegravir tra latte materno e plasma materno: 0,033). Insieme al passaggio transplacentare del dolutegravir descritto in precedenza e a una presumibile clearance ritardata del dolutegravir nei neonati, potrebbero verificarsi esposizioni significative al dolutegravir nel neonato. Non sono disponibili dati sufficienti riguardanti gli effetti del dolutegravir sul neonato e sul lattante.

Si raccomanda che le madri non allattino i propri bambini durante la terapia Tivicay.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Tivicay sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine. Tivicay può causare vertigini, mal di testa e nausea. Per valutare la capacità del paziente di guidare un veicolo o di utilizzare macchine si devono prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Tivicay.

Effetti indesiderati

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati identificati in un'analisi aggregata dei dati di studi clinici di fase IIb e III e dei dati post-marketing, elencati in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza di comparsa. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000), inclusi i casi isolati.

Tabella 3: Effetti indesiderati

* Esperienza post-marketing

** È stata riportata anemia sideroblastica reversibile durante terapie contenenti dolutegravir. Il ruolo di dolutegravir in questi casi non è chiaro.

*** L'insufficienza epatica acuta è stata riportata con un regime contenente dolutegravir.Il contributo di dolutegravir in questi casi non è chiaro.

Il profilo di sicurezza è stato simile nei gruppi naive alla terapia, nei pazienti pretrattati (e naive agli inibitori dell'integrasi) e nei pazienti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nella prima settimana di trattamento con Tivicay sono stati osservati livelli sierici aumentati di creatinina che sono rimasti invariati fino alla settimana 48. Nei pazienti naive alla terapia è stato trovato dopo 48 settimane di trattamento una variazione media di 9,96 µmol/l (range: da -53 µmol/l fino a 54,8 µmol/l) rispetto al basale. Gli aumenti della creatinina erano paragonabili per gli NRTI backbone utilizzati ed erano simili nei pazienti pretrattati. Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti, perché non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare (cfr. «Proprietà/effetti - Effetti sulla funzione renale»).

Nel programma di studio si sono osservati aumenti della bilirubina totale (senza manifestazioni cliniche di ittero) nei bracci di trattamento con dolutegravir e raltegravir (ma non nel braccio di trattamento con efavirenz). Queste alterazioni sono classificate come clinicamente non rilevanti e sono probabilmente da ricondurre al fatto che il dolutegravir e la bilirubina non coniugata competono per la stessa via di degradazione (UGT1A1) (cfr. «Farmacocinetica – Metabolismo»).

Durante il trattamento con Tivicay sono stati riportati aumenti asintomatici dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), principalmente correlati a esercizio fisico.

Parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi aumento ponderale, lipidi ematici aumentati e glucosio ematico aumentato.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di fase III è stato possibile includere anche i pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C, a condizione che i valori dei test di funzionalità epatica al basale non superassero cinque volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C era paragonabile a quello dei pazienti senza coinfezione da virus dell'epatite B o C, anche se il sottogruppo con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C presentava tassi più elevati di livelli anormali di AST e ALT in tutti i bracci di trattamento. Valori elevati di funzionalità epatica suggestivi di sindrome da riattivazione immunitaria sono stati osservati in alcuni partecipanti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C all'inizio del trattamento con Tivicay, in particolare nei casi in cui la terapia anti-epatite B era stata interrotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati sul trattamento con il regime a 2 medicamenti, dolutegravir 50 mg + lamivudina 300 mg una volta al giorno, in pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B.

Pazienti pediatrici

Negli studi in corso P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra ≥4 settimane e <18 anni, con peso corporeo di almeno 3 kg), 258 partecipanti hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir. Fino alla settimana 24 sono stati riportati in almeno 2 partecipanti eventi correlati al medicamento non elencati per gli adulti, tra cui

·una riduzione del numero dei neutrofili (n=9),

·una riduzione dell'emoglobina (n=6),

·una riduzione dei bicarbonati ematici (n=4),

·una proteinuria (n=3),

·una riduzione del sodio ematico (n=3) e

·un aumento del fosfato alcalino nel sangue (n=2).

Tutti questi eventi erano effetti indesiderati non gravi di grado 1 o 2. Con l'eccezione della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, fino alla 24 settimana non sono stati riportati altri effetti indesiderati di grado 3 o 4 legati al medicamento.

Dei partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose di dolutegravir, un totale di 172 partecipanti ha ricevuto le dosi raccomandate di dolutegravir compresse rivestite con film o dispersibili (123 per ≥24 settimane).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Attualmente, sono disponibili solo esperienze limitate sul sovradosaggio di dolutegravir.

Le esperienze con dosi singole più elevate (fino a 250 mg delle compresse rivestite con film nei volontari sani) non hanno mostrato alcun sintomo specifico, oltre a quelli indicati nella rubrica «Effetti indesiderati».

Trattamento

La procedura deve basarsi sulle necessità cliniche e sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'informazione tossicologica, ove disponibile.

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il rispettivo trattamento di supporto appropriato ed essere monitorato in modo adeguato. Siccome il dolutegravir presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, probabilmente non è possibile rimuoverlo dall'organismo in misura rilevante per mezzo della dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AJ03

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell'integrazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV. Nei test biochimici di strand transfer con integrasi di HIV-1 purificata e DNA preparato in funzione di substrato sono stati rilevati valori di IC50 rispettivamente di 2,7 nM e 12,6 nM.

In vitro, il dolutegravir si dissocia lentamente dal sito attivo del complesso integrasi/DNA wild type (t½ = 71 ore).

Farmacodinamica

In uno studio randomizzato per definire la dose, condotto in partecipanti con infezione da HIV-1 trattati con dolutegravir in monoterapia (studio ING111521), si è dimostrata un'attività antivirale rapida e dose dipendente, con una riduzione dell'HIV-1 RNA, dall'inizio dello studio al giorno 11, di 1,5, 2,0 e 2,5 log₁₀ rispettivamente con dolutegravir 2 mg, 10 mg e 50 mg una volta al giorno. Questa risposta antivirale si è mantenuta per 3-4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo trattato con 50 mg.

Attività antivirale nelle colture cellulari

In cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC), infettate con i ceppi HIV-1 BaL o NL432, sono stati misurati valori di IC50 per il dolutegravir rispettivamente di 0,51 nM e 0,53 nM. Nelle cellule MT-4 infettate con il ceppo IIIB dell'HIV-1 e incubate con dolutegravir per 4-5 giorni si sono ottenuti valori di IC50 di 0,7-2,1 nM.

In un test per misurare la suscettibilità dell'integrasi virale, nel quale sono state utilizzate le regioni codificanti per l'integrasi di 13 isolati del clade B clinicamente diversi, il dolutegravir ha mostrato una potenza antivirale comparabile contro i ceppi di laboratorio, con un valore medio di IC50 di 0,52 nM. Al test su PBMC contro complessivamente 24 isolati clinici di HIV-1 (gruppo M [clade A, B, C, D, E, F e G] e gruppo O) il valore di IC50 (media geometrica) era di 0,20 nM (intervallo 0,02 - 2,14 nM). Il valore medio di IC50 per tre isolati clinici di HIV-2 era 0,18 nM (intervallo 0,09 - 0,61 nM).

Attività antivirale in associazione con altri principi attivi antivirali

Sono stati condotti studi in vitro utilizzando un test a scacchiera per l'associazione con stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir e raltegravir. Nessun medicamento con attività anti-HIV intrinseca si è comportato in maniera antagonistica al dolutegravir. Anche i principi attivi antivirali senza attività specifica contro l'HIV (ribavirina) non hanno avuto alcun effetto riconoscibile sull'efficacia del dolutegravir.

Effetto del siero umano e delle proteine sieriche

Gli studi in vitro hanno mostrato un aumento di 75 volte del valore IC50 del dolutegravir nelle PBMC in presenza di siero umano 100% (metodo di estrapolazione) e un IC90 corretto per le proteine stimato (PA-IC90) di 64 ng/ml. La concentrazione di valle del dolutegravir per una dose singola da 50 mg nei partecipanti allo studio naive agli inibitori dell'integrasi è stata di 1,20 µg/ml, ossia 19 volte la PA-IC90 stimata.

Resistenza

Resistenza in vitro

Isolamento dall'HIV-1 wild type: non sono stati osservati virus altamente resistenti al dolutegravir nel passaggio del ceppo IIIB per 112 giorni, con una suscettibilità modificata di massimo 4,1 volte (Fold Change, FC) nelle popolazioni virali dopo il passaggio, con sostituzioni nelle posizioni IN conservate S153Y e S153F.

Nel passaggio del ceppo HIV-1 wild type NL432 con dolutegravir, il giorno 56 sono state osservate le sostituzioni E92Q (FC della popolazione virale passata: 3,1) e G193E (FC della popolazione virale passata: 3,2). Un ulteriore passaggio dei sottotipi virali wild type B, C e A/G in presenza di dolutegravir ha selezionato R263K, G118R e S153T.

Efficacia anti-HIV contro i ceppi resistenti

Ceppi resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi: il dolutegravir ha mostrato, rispetto al ceppo wild type, una potenza equivalente contro 2 cloni NNRTI resistenti, 3 cloni NRTI resistenti e 2 cloni di HIV-1 mutanti resistenti ai PI (uno con tre mutazioni e uno con sei mutazioni).

Ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori dell'integrasi: 60 mutanti HIV-1 resistenti agli inibitori dell'integrasi (28 con sostituzione singola e 32 con sostituzione doppia o multipla) sono stati generati dal virus wild type NL-432 mediante mutagenesi sito-specifica. Il dolutegravir ha mostrato un'efficacia anti-HIV (suscettibilità) con un FC <5 contro 27 dei 28 mutanti virali resistenti agli inibitori dell'integrasi con sostituzione singola (compresi T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R e N155H); il raltegravir e l'elvitegravir hanno mostrato un'efficacia con un FC <5 contro rispettivamente 17 di 28 e 11 di 21 mutanti virali testati. Inoltre, 23 dei 32 mutanti virali resistenti agli inibitori dell'integrasi con 2 o più sostituzioni hanno mostrato un FC con il dolutegravir <5, rispetto a 4 dei 32 con un FC <5 testati per il raltegravir e 2 dei 25 con un FC <5 testati per l'elvitegravir.

Ceppi di HIV-2 resistenti agli inibitori dell'integrasi: i virus HIV-2 mutanti sono stati generati mediante mutagenesi sito-specifica da virus provenienti da pazienti con infezione da HIV-2 con fallimento virologico dopo trattamento con raltegravir. Nel complesso, gli FC dell'HIV-2 osservati erano simili agli FC dell'HIV-1 osservati in percorsi mutazionali simili. L'FC con il dolutegravir era <5 contro 4 virus HIV-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G e E92Q/T97A/N155H/S163D); per E92Q/N155H l'FC con il dolutegravir era 8,5 e per G140S/Q148R era 17. Dolutegravir, raltegravir ed elvitegravir hanno mostrato un'efficacia contro il mutante S163D dell'HIV-2 paragonabile a quella contro il wild type; per gli altri mutanti del virus HIV-2, l'FC con il raltegravir variava da 6,4 a 420 e quello con l'elvitegravir da 22 a 640.

Isolati clinici da pazienti con fallimento virologico con raltegravir: i campioni di 30 isolati clinici con resistenza genotipica e fenotipica al raltegravir (FC mediano >81) sono stati valutati per la suscettibilità al dolutegravir (FC mediano 1,5) mediante PhenoSense Assay di Monogram Biosciences. L'FC mediano con il dolutegravir per gli isolati con variazioni G140S + Q148H era 3,75, con variazioni G140S + Q148R era 13,3, con variazioni T97A + Y143R era 1,05 e con variazioni N155H era 1,37.

705 isolati resistenti al raltegravir di pazienti pretrattati con raltegravir sono stati testati per la sensibilità al dolutegravir mediante PhenoSense Assay (di Monogram Biosciences). Nei confronti del dolutegravir il 93,9% dei 705 isolati clinici ha mostrato un FC ≤10, 16 (9%) dei 184 isolati con mutazione Q148 + 1 sostituzione di resistenza agli INSTI e 25 (27%) dei 92 isolati clinici con mutazione Q148 + ≥2 sostituzioni di resistenza agli INSTI hanno mostrato un FC >10.

Resistenza in vivo

Pazienti naive agli inibitori dell'integrasi:

Negli studi con pazienti naive alla terapia (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) trattati con dolutegravir 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno non sono stati isolati ceppi con mutazioni di resistenza agli INI o con resistenze alla terapia di base con NRTI correlate al trattamento. Negli studi GEMINI, in pazienti precedentemente non trattati e sottoposti a terapia con dolutegravir + lamivudina non si è osservato alcuno sviluppo di resistenza agli inibitori dell'integrasi o alla classe degli NRTI fino alla settimana 48 (n = 716). Nello studio SAILING, condotto in pazienti (n = 354 nel braccio dolutegravir) trattati in precedenza (e naive agli inibitori dell'integrasi), si sono osservate sostituzioni dell'integrasi correlate al trattamento in 4 partecipanti su 17 con fallimento virologico con dolutegravir. Due di questi 4 pazienti hanno presentato una sostituzione specifica dell'integrasi R263K, con un FC massimo di 1,93 (cfr. «Efficacia clinica»). Un paziente presentava una sostituzione dell'integrasi polimorfa V151V/I con un FC massimo di 0,92 e un paziente presentava una mutazione preesistente dell'integrasi, per cui si suppone che fosse stato trattato precedentemente con inibitori dell'integrasi o fosse stato infettato da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi (cfr. «Efficacia clinica»).

Pazienti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi:

Lo studio VIKING-3 ha esaminato il dolutegravir (+ terapia di base ottimizzata [OBT, optimised background therapy]) in pazienti con noto HIV resistente agli INI. Trentasei pazienti (36 su 183) hanno presentato fallimento virologico come definito dal protocollo (PDVF, protocol defined viral failure) entro la settimana 24. Di questi pazienti, 32 sono stati inclusi nelle analisi con dati di resistenza appaiati per l'inizio dello studio e con PDVF; 17 di questi 32 pazienti (53%) presentavano mutazioni correlate al trattamento. Le mutazioni osservate correlate al trattamento (semplici o miste) erano L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n = 1). Quattordici dei 17 partecipanti il cui virus presentava una mutazione correlata al trattamento avevano un virus con una mutazione Q148 al basale o all'anamnesi. Cinque altri pazienti hanno presentato fallimento virologico definito dal protocollo tra le settimane 24 e 48, e 2 di questi 5 pazienti presentavano mutazioni correlate al trattamento. Le mutazioni correlate al trattamento (semplici o miste) osservate erano L74I (n=1), N115H (n=2).

Effetto sull'elettrocardiogramma

In uno studio cross-over randomizzato controllato con placebo, 42 partecipanti sani hanno ricevuto singole dosi orali di placebo, dolutegravir 250 mg sospensione (esposizioni di circa 3 volte la dose da 50 mg una volta al giorno all'equilibrio dinamico) e moxifloxacina (400 mg, controllo attivo) in ordine casuale. Il dolutegravir non ha prolungato l'intervallo QTc nel periodo di 24 ore dalla somministrazione. Dopo aggiustamento per il valore iniziale e per il placebo, la variazione del QTc media più elevata in base al metodo di correzione Fridericia (QTcF) è stata di 1,99 ms (IC 95% unilaterale superiore: 4,53 ms).

Effetti sulla funzione renale

L'influenza del dolutegravir sulla clearance della creatinina sierica (CrCl), sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) (utilizzando ioexolo) e sul flusso plasmatico renale efficace (ERPF) (utilizzando acido p-aminoippurico) è stata esaminata in un studio a gruppi paralleli a tre bracci, controllato con placebo, randomizzato e in aperto, condotto su 37 partecipanti sani che hanno ricevuto Tivicay 50 mg una volta al giorno (n = 12), 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni. Con il dolutegravir si è osservata una lieve riduzione della CrCl nella prima settimana di trattamento, osservata anche negli studi clinici. Nessuno dei due dosaggi di dolutegravir ha avuto un effetto significativo sul GFR o sull'ERPF. Questi dati supportano i risultati di studi in vitro che indicano che gli aumenti minimi della creatinina osservati negli studi clinici sono dovuti a un'inibizione non patologica del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) nei tubuli prossimali, che è responsabile della secrezione tubulare della creatinina.

Efficacia clinica

Pazienti naive agli antiretrovirali

L'efficacia di Tivicay nei pazienti con infezione da HIV naive alla terapia è basata sulle analisi dei dati a 96 settimane dei due studi internazionali, randomizzati, in doppio cieco e con controllo attivo SPRING-2 (ING113086) e SINGLE (ING114467). Ciò è supportato dai dati a 96 settimane dello studio in aperto con controllo attivo FLAMINGO (ING114915) e da ulteriori dati provenienti dalla fase in aperto dello studio SINGLE a 144 settimane.

L'efficacia del dolutegravir in associazione con lamivudina negli adulti è supportata dai dati dell'endpoint primario a 48 settimane dei due studi identici di non inferiorità, di 148 settimane di durata, randomizzati, multicentrici e in doppio cieco GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

Nello studio SPRING-2, 822 adulti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di Tivicay 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno o raltegravir 400 mg due volte al giorno, ciascuno assieme a una combinazione doppia fissa di NRTI (ABC/3TC o TDF/FTC). All'inizio dello studio l'età mediana dei pazienti era di 36 anni, il 14% era di sesso femminile, il 15% era di origine non caucasica, il 12% presentava una coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 2% era in classe CDC (Centers for Disease Control and Prevention) C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche.

Nello studio SINGLE, 833 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di Tivicay 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno, insieme a una combinazione fissa di abacavir/lamivudina (DTG + ABC/3TC) o almeno una dose di una combinazione fissa di efavirenz, tenofovir ed emtricitabina (EFV/TDF/FTC). All'inizio dello studio l'età mediana dei pazienti era di 35 anni, il 16% era di sesso femminile, il 32% era di origine non caucasica, il 7% presentava una coinfezione da virus dell'epatite C e il 4% era in classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche.

I risultati per l'endpoint primario e altri risultati per SPRING-2 e SINGLE sono riassunti nella Tabella 4 (anche ripartiti secondo le principali covariabili di base).

Tabella 4: Risultati virologici del trattamento randomizzato in SPRING-2 e SINGLE dopo 48 settimane (algoritmo snapshot)

* Aggiustata per i fattori di stratificazione al basale.

^† Sono compresi i partecipanti ai quali era stato cambiato (nuova classe) il regime di base (BR) o che contro le disposizioni del piano di studio avevano cambiato il loro BR o avevano sospeso il trattamento prima della settimana 48 per mancanza di efficacia (solo SPRING-2) nonché i partecipanti che avevano sospeso lo studio per mancanza o carenza di efficacia prima della settimana 48 e i partecipanti con ≥50 copie nella finestra temporale alla settimana 48.

^‡ Tutti i partecipanti usciti dallo studio a causa di un evento indesiderato o morte in qualsiasi momento dal giorno 1, per tutta la finestra temporale di analisi di 48 settimane, se ciò era il motivo della mancanza di dati virologici durante il trattamento nella finestra temporale di analisi.

^§ Motivi: ritiro del consenso, perdita al follow-up, spostamento del partecipante, mancata osservanza dal protocollo.

Note: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg sotto forma di combinazione fissa (fixed-dose combination, FDC) Kivexa/Epzicom.

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg sotto forma di Atripla FDC.

N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento.

Nello studio SPRING-2, il gruppo Tivicay è risultato per 96 settimane non inferiore (81%) al gruppo raltegravir (76%) per quanto riguarda la soppressione virale (HIV-1 RNA <50 copie/ml). La variazione mediana del numero di cellule CD4 dopo 48 settimane rispetto all'inizio dello studio era, nel gruppo Tivicay e nel gruppo raltegravir, +230 cellule/mm³, e dopo 96 settimane +276 cellule/mm³ nel gruppo Tivicay, rispetto a +264 cellule/mm³ nel gruppo raltegravir.

Nello studio SINGLE, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) alla settimana 48 nell'analisi primaria nel braccio di trattamento con Tivicay + ABC/3TC era dell'88%, superiore quindi al braccio EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La soppressione virologica è stata mantenuta e alla settimana 96 era superiore nel braccio di trattamento Tivicay + ABC/3TC (80%) rispetto al braccio EFV/TDF/FTC (72%), con differenza tra i trattamenti di 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. L'aumento medio aggiustato del numero delle cellule CD4 a 48 settimane rispetto al basale nello studio SINGLE è stato di 267 cellule/mm³ nel gruppo Tivicay + ABC/3TC e 208 cellule/mm³ nel braccio EFV/TDF/FTC. La differenza aggiustata e il corrispondente intervallo di confidenza al 95% erano 58,9 (33,4; 84,4), p<0,001 (modello a misure ripetute, che aggiusta per i fattori di stratificazione, tra cui il valore di HIV-1 RNA e il numero delle cellule CD4 al basale). Si trattava di un'analisi pianificata e corretta per la molteplicità. Nello studio SINGLE, il tempo mediano alla soppressione virale, valutato alla settimana 48, è stato di 28 giorni nel gruppo Tivicay + ABC/3TC e di 84 giorni nel braccio EFV/TDF/FTC (p<0,0001). Anche qui si trattava di un'analisi pianificata e corretta per la molteplicità. Nella fase in aperto, la soppressione virologica è stata conservata ed è risultata, alla settimana 144, superiore nel braccio Tivicay + ABC/3TC (71%) rispetto al braccio EFV/TDF/FTC (63%), con differenza tra i trattamenti di 8,3 (2,0; 14,6).

Sia in SPRING-2 che in SINGLE, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era paragonabile per tutte le caratteristiche del paziente al basale (sesso, etnia, età).

Per 96 settimane, nei bracci Tivicay di SPRING -2 e di SINGLE non sono stati isolati ceppi con mutazioni associate alla resistenza all'INI o resistenze dovute al trattamento rispetto alla terapia di base. In SPRING-2 si sono avuti quattro pazienti nel braccio raltegravir con fallimento terapeutico con mutazioni principali contro NRTI e un paziente con HIV resistente al raltegravir. In SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC si è avuto un fallimento terapeutico con mutazioni associate a resistenza all'NNRTI, e un paziente ha sviluppato una mutazione principale contro NRTI.

Nello studio FLAMINGO (ING114915), uno studio controllato con principio attivo in aperto, 484 pazienti con infezione da HIV-1 naive alla terapia sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di Tivicay 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno o darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una volta al giorno, ciascuno assieme a una combinazione doppia di NRTI a dose fissa (ABC/3TC o TDF/FTC). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 34 anni, il 15% era di sesso femminile, il 28% era di origine non caucasica, il 10% presentava una coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 3% era in classe CDC C. I gruppi di trattamento erano comparabili in relazione a queste caratteristiche. Alla settimana 48, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era superiore nel gruppo Tivicay (90%) rispetto al gruppo DRV/r (83%). La differenza aggiustata e il corrispondente intervallo di confidenza al 95% erano 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Alla settimana 96, la soppressione virologica era superiore nel gruppo Tivicay (80%) rispetto al gruppo DRV/r (68%). Non si è osservata alcuna mutazione di resistenza primaria a INI, PI o NRTI correlata al trattamento nei pazienti dei gruppi di trattamento Tivicay o DRV/r.

Una risposta virologica duratura è stata dimostrata nello studio SPRING-1 (ING112276), in cui dopo 96 settimane l'88% dei pazienti che avevano ricevuto una dose da 50 mg di Tivicay compresse rivestite con film una volta al giorno (n = 51) presentava valori di HIV-1 RNA <50 copie/ml, rispetto al 72% dei pazienti del gruppo efavirenz (n = 50). Con Tivicay, fino alla settimana 96 non è stato isolato alcun ceppo con mutazioni associate a resistenza all'INI o a resistenza alla terapia di base correlata al trattamento.

In GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543), due studi di non inferiorità identici, di 148 settimane di durata, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici e a gruppi paralleli, 1433 pazienti adulti con infezione da HIV-1, naive alla terapia e senza coinfezione da virus dell'epatite B, sono stati randomizzati a un regime a due medicamenti, con dolutegravir 50 mg compresse rivestite con film + lamivudina 300 mg una volta al giorno, o a un regime a tre medicamenti, con dolutegravir 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno insieme alla combinazione a dose fissa TDF/FTC. Sono stati inclusi partecipanti con valori di HIV-1 RNA plasmatico allo screening da 1000 copie/ml a ≤500'000 copie/ml. Al basale, nell'analisi aggregata, l'età mediana dei pazienti era di 33 anni, il 15% era di sesso femminile, il 32% era di origine non caucasica, il 6% presentava una coinfezione da virus dell'epatite C e il 9% era in classe CDC 3. Circa un terzo dei pazienti presentava un'infezione da HIV di sottotipo non B. Queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento. A 48 settimane, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) osservata nel gruppo dolutegravir + lamivudina è risultata non inferiore a quella osservata nel gruppo dolutegravir più TDF/FTC. I risultati dell'analisi aggregata erano in linea con quelli dei singoli studi, per i quali è stato raggiunto l'endpoint primario (differenza nella percentuale di pazienti con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml alla settimana 48, tra dolutegravir + lamivudina vs dolutegravir + TDF/FTC FDC, secondo l'algoritmo snapshot). La differenza tra i trattamenti aggiustata era -2,6% (IC 95%: -6,7; 1,5) per GEMINI-1 e -0,7% (IC 95%: -4,3; 2,9) per GEMINI-2, con un margine di non inferiorità pre-specificato del 10%.

Tabella 5: Risposta virologica (<50 copie/ml, algoritmo snapshot) in GEMINI 1 + 2, dati aggregati

Pazienti pretrattati con antiretrovirali (e naive agli inibitori dell'integrasi)

Nello studio internazionale, multicentrico e in doppio cieco SAILING (ING111762), 719 adulti con HIV-1, trattati in precedenza, sono stati randomizzati e hanno ricevuto Tivicay 50 mg compresse rivestite con film una volta al giorno o raltegravir 400 mg due volte al giorno, insieme a un regime di base scelto dallo sperimentatore comprendente fino a due principi attivi (di cui almeno una sostanza completamente efficace). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 43 anni, il 32% era di sesso femminile, il 50% era di origine non caucasica, il 16% presentava una coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C e il 46% era in classe CDC C. All'inizio dello studio, tutti i pazienti presentavano almeno una resistenza a due classi e il 49% presentava una resistenza a tre classi.

I risultati a 48 settimane per lo studio SAILING sono riassunti nella tabella 6 (anche suddivisi per covariabile chiave al basale):

Tabella 6: Risultati virologici del trattamento randomizzato in SAILING all'analisi intermedia dopo 48 settimane (algoritmo snapshot)

^‡ Aggiustata per i fattori di stratificazione al basale

^§ In un centro dello studio 4 partecipanti sono stati esclusi dall'analisi di efficacia (integrità dei dati).

* Il punteggio di sensibilità fenotipica (PSS) e il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) erano definiti come il numero totale di ARV presenti nel BR ai quali l'isolato virale era sensibile all'inizio dello studio sulla base del test di resistenza fenotipica e genotipica. Il regime di base era limitato a ≤2 ARV, ma con almeno una sostanza completamente efficace, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.

† Altri sottotipi inclusi: complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tutti gli altri <10.

Note: BR = regime di base, DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir; DRV = darunavir, N = numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento

Nello studio SAILING, dopo 48 settimane, nel braccio di trattamento con Tivicay è stata raggiunta una soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) del 71%, statisticamente superiore rispetto al 64% del braccio raltegravir (p = 0,030). Le differenze di trattamento nella soppressione virale (HIV-1 RNA <50 copie/ml) erano del tutto simili per tutte le caratteristiche al basale del paziente (sesso, etnia e sottotipo di HIV).

L'aumento medio del numero di cellule CD4 rispetto al basale è stato di 113 cellule/mm³ alla settimana 24 e di 162 cellule/mm³ alla settimana 48 nel gruppo Tivicay e di 106 cellule/mm³ alla settimana 24 e 153 cellule/mm³ alla settimana 48 nel gruppo raltegravir.

Il fallimento terapeutico dovuto alla resistenza agli inibitori dell'integrasi correlata al trattamento è stata con significatività statistica meno frequente con Tivicay (4/354, 1%) che con raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

Pazienti con HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi

Lo studio pilota VIKING, uno studio di coorte di fase IIb a un braccio sequenziale, internazionale, multicentrico e in aperto (ING112961), ha incluso due coorti sequenziali di pazienti con resistenza multiclasse, compreso l'HIV resistente agli inibitori dell'integrasi, per valutare l'efficacia antivirale di una dose di 50 mg di compresse rivestite con film una volta al giorno (n = 27) contro una dose di 50 mg di Tivicay compresse rivestite con film due volte al giorno (n = 24) dopo 10 giorni di monoterapia funzionale. La risposta è stata migliore con la somministrazione due volte al giorno (variazione di -1,8 log₁₀ rispetto al basale dei livelli di HIV RNA) che con la somministrazione una volta al giorno (variazione di -1,5 log₁₀ rispetto al basale, differenza aggiustata 0,3 log₁₀; p = 0,017). I tassi di risposta più elevati con la somministrazione due volte al giorno sono stati mantenuti con la somministrazione continua di Tivicay e l'ottimizzazione del regime di base per 48 settimane di trattamento (33% vs 71% <50 copie/ml, ITT-E, analisi TLOVR).

Il profilo di sicurezza era comparabile per tutti i dosaggi studiati. Successivamente, nello studio VIKING-3, è stato esaminato l'effetto di Tivicay 50 mg compresse rivestite con film due volte al giorno con 7 giorni di monoterapia funzionale, seguita da una terapia di base ottimizzata con somministrazione continua di Tivicay due volte al giorno. Nello studio multicentrico, in aperto e a braccio singolo VIKING-3 (ING112574), adulti con infezione da HIV-1 trattati in precedenza, con fallimento virologico ed evidenze attuali o anamnestiche di HIV con resistenza al raltegravir e/o all'elvitegravir, hanno ricevuto il trattamento con Tivicay 50 mg due volte al giorno, inizialmente per 7 giorni insieme al regime di base fallimentare in corso, ma con terapia di base ottimizzata dal giorno 8. Sono stati inclusi 183 pazienti, in 133 dei quali è stata riscontrata una resistenza dell'HIV agli inibitori dell'integrasi allo screening, mentre per 50 di essi era stata dimostrata una resistenza solo all'anamnesi (e non allo screening). All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 48 anni, il 23% era di sesso femminile, il 29% era di origine non caucasica, il 20% presentava una coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C. Il numero mediano di cellule CD4 al basale era di 140 cellule/mm³, la durata mediana della precedente ART era di 14 anni e il 56% dei pazienti era in classe CDC C. I partecipanti presentavano una resistenza multiclasse al basale: il 79% aveva ≥2 mutazioni principali di resistenza agli NRTI, il 75% ≥1 mutazione principale di resistenza agli NNRTI e il 71% ≥2 mutazioni principali di resistenza agli PI; il 62% aveva un virus non R5. La popolazione VO (Virological Outcome) escludeva i pazienti che avevano interrotto la terapia per motivi di non efficacia e quelli con deviazioni importanti dal protocollo (dosaggio errato di dolutegravir, uso di medicamenti non consentiti). La popolazione VO è un sottogruppo della popolazione ITT-E.

La riduzione media dell'HIV RNA al giorno 8 rispetto al basale (endpoint primario) è stata di 1,4 log₁₀ (IC 95%: 1,3-1,5 log₁₀; p <0,001). La tabella 7 mostra la risposta per gruppo di mutazione di resistenza IN.

Tabella 7: Risposta virologica (HIV-1 RNA plasmatico) al giorno 8 per gruppo di mutazione di resistenza IN al basale (popolazione Virological Outcome (VO) al giorno 8)

^# Mutazioni primarie di resistenza agli INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q o solo documentazione storica di resistenza agli INI

* Include pazienti con HIV RNA <50 copie/ml al giorno 8

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

Dopo la fase di monoterapia, i pazienti hanno avuto l'opportunità di ottimizzare il loro regime di base.

Dei 183 partecipanti che hanno completato le 24 settimane di studio o si sono ritirati dallo studio prima del cut-off dei dati, 126 (69%) avevano meno di 50 copie/ml di RNA alla settimana 24 (ITT-E, algoritmo snapshot). L'efficacia per gruppo di mutazioni di resistenza IN e OSS (Overall Susceptibility Score) della terapia di base è stata determinata per la popolazione VO, per escludere i pazienti che hanno interrotto lo studio per motivi diversi dall'efficacia. La risposta complessiva alla settimana 24 (snapshot) per la popolazione VO era di 120/161 (75%). Nella popolazione VO, i pazienti con un virus Q148 con mutazioni secondarie aggiuntive Q148-associate hanno presentato una risposta peggiore alla settimana 24.

Il punteggio di sensibilità complessiva (OSS, overall susceptibility score) per la terapia di base non ha mostrato alcuna correlazione con la risposta alla settimana 24.

Tabella 8: Risposta virologica alla settimana 24 per gruppo di mutazioni di resistenza IN al basale e OSS di OBT (HIV-1 RNA <50 copie/ml, algoritmo snapshot), settimana 24 popolazione VO

¹ N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q o solo documentazione storica di resistenza agli INI

² G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS: overall susceptibility score (punteggio di sensibilità complessiva, resistenza genotipica e fenotipica combinata [Monogram Biosciences Net Assessment])

Alla settimana 48, la quota di pazienti con un HIV-1 RNA <50 copie/ml era 116/183 (63%) (algoritmo snapshot), 111/160 (69%) per la popolazione VO. La risposta è stata mantenuta per 48 settimane anche nei pazienti con un virus Q148 con mutazioni secondarie aggiuntive associate a Q148. La quota di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml alla settimana 48 era 88/113 (78%) per nessuna mutazione Q148, 19/31 (61%) per Q148 + 1 mutazione secondaria e 4/16 (25%) per Q148 + ≥2 mutazioni secondarie (popolazione VO, ITT-E, algoritmo snapshot). Il punteggio di sensibilità complessiva (OSS) per la terapia di base non ha mostrato alcuna correlazione con la risposta alla settimana 48.

La soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) era simile per tutte le caratteristiche al basale del paziente (sesso, etnia, età). Nello studio VIKING-3, l'aumento mediano del numero di cellule CD4 rispetto al basale era di 61 cellule/mm³ alla settimana 24 e di 110 cellule/mm³ alla settimana 48.

Nello studio VIKING-4, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo (ING116529), 30 adulti con infezione da HIV-1, trattati in precedenza con ART e con attuale fallimento virologico a un regime contenente un inibitore dell'integrasi e resistenza genotipica primaria all'INI allo screening, sono stati randomizzati a ricevere per i primi 7 giorni Tivicay 50 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o placebo insieme all'attuale regime fallimentare; dal giorno 8, tutti i pazienti hanno ricevuto in aperto Tivicay più OBT.

All'inizio dello studio, l'età mediana dei pazienti era di 49 anni, il 20% era di sesso femminile, il 58% era di origine non caucasica e il 23% presentava una coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C, il numero mediano di cellule CD4 era di 160 cellule/mm³, la durata mediana della ART precedente era di 13 anni e il 63% dei pazienti era in classe CDC C. I partecipanti hanno presentato al basale resistenza a più classi di medicamenti per la ART: l'80% aveva ≥2 mutazioni principali di resistenza agli NRTI, il 73% aveva ≥1 mutazione principale di resistenza agli NNRTI e il 67% aveva ≥2 mutazioni principali di resistenza agli PI; l'83% aveva un virus non R5 tropico. Sedici dei 30 pazienti (53%) presentavano al basale un virus con Q148.

Il confronto dell'endpoint primario dei trattamenti al giorno 8 ha mostrato che Tivicay era superiore al placebo, con una differenza tra i trattamenti media aggiustata per la variazione rispetto al basale del valore dell'HIV-1 RNA plasmatico al giorno 8 di -1,2 log₁₀ copie/ml (IC 95%: -1,5; -0,8 log₁₀ copie/ml, p<0,001). Le risposte al giorno 8 in questo studio controllato con placebo sono state coerenti con quelle di VIKING-3, anche per ciascun gruppo di mutazione di resistenza IN al basale. Alla settimana 48, 12 dei 30 pazienti (40%) presentavano un valore di HIV-1 RNA <50 copie/ml (ITT-E; algoritmo snapshot).

In un'analisi combinata di VIKING-3 e VIKING-4 (n=186, popolazione VO), la quota di partecipanti con HIV RNA <50 copie/ml alla settimana 48 era 123/186 (66%). La quota di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml per gruppo di mutazione di resistenza della IN era 96/126 (76%) per nessuna mutazione Q148, 22/41 (54%) per Q148 + 1 mutazione secondaria e 5/19 (26%) per Q148 + ≥2 mutazioni secondarie.

Efficacia nei pazienti pediatrici

In uno studio in corso di fase I/II per la determinazione della dose, di 48 settimane di durata, multicentrico, in aperto e a braccio singolo (P1093/ING112578) sono stati valutati, come obiettivo primario dello studio, i parametri farmacocinetici, la sicurezza e la tollerabilità e, come obiettivo secondario dello studio, l'efficacia di Tivicay in regimi di associazione, nei lattanti, nei bambini e negli adolescenti, di età ≥4 settimane e <18 anni, con infezione da HIV-1 e naive e non naive alla terapia, per la maggior parte già sottoposti a trattamento. Il 49% dei pazienti ha ricevuto un backbone di 2 NR(t)I, il 36% regimi basati su PI e i restanti pazienti hanno ricevuto altre diverse associazioni di fino a 5 medicamenti antiretrovirali.

I risultati di efficacia (Tabella 9) includono i partecipanti che hanno ricevuto compresse rivestite con film o compresse dispersibili, secondo le raccomandazioni posologiche (cfr. «Posologia/impiego»).

Tabella 9: Obiettivo secondario dello studio: Efficacia virologica e immunologica del trattamento per 24 e 48 settimane nei pazienti pediatrici

Q1, Q3 = primo e terzo quartile

^a Risultati di <200 copie/ml dal test HIV-1 RNA utilizzando un LLOD di 200 copie/ml sono classificati a >50 copie/ml in questa analisi

^b Nelle analisi è stato utilizzato l'algoritmo snapshot

^c Esiti virologici fino alla settimana 24 (n = 58) e alla settimana 48 (n = 42) in sottogruppi di partecipanti che hanno ricevuto la dose raccomandata (determinata secondo il peso e l'età).

^d Tutti i partecipanti erano ≥35 kg

Non sono disponibili dati sull'uso di dolutegravir + lamivudina come regime a 2 medicamenti in pazienti pediatrici.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del dolutegravir è simile nelle persone sane e nelle persone con infezione da HIV. Si è osservata una variabilità lieve/moderata nella farmacocinetica del dolutegravir. Negli studi di fase I in partecipanti sani, la variabilità interindividuale per AUC e C_max variava dal 20 al 40% e per Cτ dal 30 al 65%. Nelle persone con infezione da HIV, la variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici del dolutegravir era maggiore che nelle persone sane. La variabilità intraindividuale è inferiore a quella interindividuale.

La biodisponibilità relativa delle compresse dispersibili è circa 1,6 volte superiore a quella delle compresse rivestite con film dopo la somministrazione a digiuno. Pertanto, una dose di DTG di 30 mg, somministrata in sei compresse dispersibili da 5 mg ciascuna, comporta un'esposizione simile a una dose di DTG di 50 mg somministrata in compresse rivestite con film. Similmente, una dose di DTG di 25 mg, somministrata in cinque compresse dispersibili da 5 mg ciascuna, comporta un'esposizione simile a una dose di DTG di 40 mg somministrata in quattro compresse rivestite con film da 10 mg.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un T_max mediano di 1-3 ore dopo somministrazione delle compresse rivestite con film o delle compresse dispersibili. La linearità della farmacocinetica del dolutegravir dipende dalla dose e dalla formulazione. In seguito alla somministrazione orale delle compresse rivestite con film, il dolutegravir ha generalmente presentato una farmacocinetica non lineare, con aumenti sottoproporzionali dei livelli plasmatici nell'intervallo di dosi da 2 a 100 mg; tuttavia, l'aumento sembra essere dose-lineare nell'intervallo da 25 mg a 50 mg.

Tivicay può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il cibo ha portato a un assorbimento maggiore, ma più lento. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione dei pasti: i pasti a basso, medio ed elevato contenuto di grassi hanno aumentato l'AUC_(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 34%, 41% e 66%, hanno aumentato la sua C_max rispettivamente del 46%, 52% e 67% e hanno allungato il T_max da 2 ore con somministrazione a digiuno rispettivamente a 3, 4 e 5 ore.

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata stabilita.

Distribuzione

Sulla base di dati di studi in vitro il dolutegravir presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche umane (>99%). Il volume di distribuzione apparente (Vd/F) varia da 17 a 20 l nei pazienti con HIV-1, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche era indipendente dalla concentrazione. Il rapporto tra sangue totale e plasma della concentrazione della radioattività correlata al medicamento variava in media tra 0,441 e 0,535, indicando un minimo legame della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione di dolutegravir non legata nel plasma è nelle persone sane di circa 0,2 - 1,1%, nelle persone con disfunzione epatica moderata di circa 0,4 - 0,5%, nelle persone con disfunzione epatica severa di 0,8 - 1,0% e nei pazienti con HIV-1 di 0,5%.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 12 pazienti naive alla terapia, trattati per 16 settimane con un regime composto da dolutegravir + abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF era in media di 15,4 ng/ml alla settimana 2 e di 12,6 ng/ml alla settimana 16, range da 3,7 a 23,2 ng/ml (comparabile alla concentrazione plasmatica del medicamento non legato). Il rapporto tra le concentrazioni di dolutegravir nel CSF e nel plasma variava dallo 0,11 al 2,04%. Le concentrazioni di dolutegravir nel CSF hanno superato il valore IC50 e spiegano così la regressione mediana di HIV-1 RNA nel CSF di 2,2 log e 3,4 log dopo rispettivamente 2 e 16 settimane di trattamento (cfr. «Effetti farmacodinamici»).

Il dolutegravir è rilevabile nel tratto genitale femminile e maschile. Le AUC nel liquido cervico-vaginale e nei tessuti cervicali e vaginali erano pari al 6-10% del valore plasmatico all'equilibrio dinamico. L'AUC nello sperma era pari al 7% e nei tessuti del retto al 17% dei valori plasmatici all'equilibrio dinamico.

Metabolismo

Il dolutegravir viene metabolizzato principalmente attraverso l'UGT1A1 e in piccola parte attraverso il CYP3A (9,7% della dose complessiva somministrata in uno studio di bilancio di massa nell'uomo). Il dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l'eliminazione renale del principio attivo immodificato è bassa (<1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene eliminato immodificato nelle feci. Non è noto in che misura si tratti del principio attivo non assorbito o di un glucuronide-coniugato eliminato per via biliare che può essere ulteriormente degradato nel composto progenitore nel lume intestinale. Il 31% della dose orale totale viene eliminato nelle urine e si compone dell'etere glucuronidato del dolutegravir (18,9% della dose totale), del metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e di un metabolita derivante dall'ossidazione del carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

Eliminazione

Il dolutegravir presenta un'emivita terminale di circa 14 ore e una clearance orale apparente (CL/F) di 1 l/h nei pazienti con HIV-1, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Il dolutegravir viene metabolizzato ed eliminato principalmente per via epatica. In uno studio, 8 pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh stadio B) sono stati confrontati con 8 corrispondenti persone di controllo con funzione epatica integra. L'esposizione a dolutegravir compresse rivestite con film dopo somministrazione di una singola dose di 50 mg era simile nei due gruppi. L'aggiustamento del dosaggio non è quindi necessario nei pazienti con disfunzione epatica lieve/moderata. L'effetto di una disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione del principio attivo immodificato attraverso i reni è di poca importanza come via di eliminazione del dolutegravir. È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica di una singola dose di 50 mg di dolutegravir compresse rivestite con film nei pazienti con disfunzione renale severa (CrCl <30 ml/min). L'esposizione al dolutegravir era ridotta di circa il 40% nei pazienti con disfunzione renale severa rispetto alle persone con reni sani. Il meccanismo preciso di questa riduzione non è noto. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti che necessitano di dialisi (totale di 6 pazienti); tuttavia, non ci si deve aspettare differenze nell'esposizione.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione per il dolutegravir, utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, non ha messo in evidenza effetti clinicamente rilevanti dell'età sull'esposizione al dolutegravir. Nelle persone di età superiore ai 65 anni sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati per il dolutegravir.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Tivicay compresse rivestite con film e Tivicay compresse dispersibili nei lattanti, nei bambini e negli adolescenti con infezione da HIV-1 di età compresa tra ≥4 settimane e <18 anni è stata esaminata in due studi in corso (P1093/ING112578 e ODYSSEY/201296).

La tabella 10 fornisce una panoramica dell'esposizione plasmatica all'equilibrio dinamico a dosi diverse in base alla categoria di peso.

Tabella 10: Riassunto dei parametri farmacocinetici del DTG dopo somministrazione di DTG a dosi diverse in base alla categoria di peso in pazienti pediatrici con HIV-1

CD = compressa dispersibile

CRF = compressa rivestita con film

a.La biodisponibilità di DTG CD è ~1,6-volte quella di DTG CRF.

b.Età <6 mesi

c.Età ≥6 mesi

d.Peso da ≥20 a <25 kg

Polimorfismi genetici

Non vi è evidenza che i comuni polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i medicamenti alterino la farmacocinetica del dolutegravir in misura clinicamente rilevante. In una metanalisi di dati di farmacogenomica (da studi clinici), i soggetti sani con genotipi di UGT1A1 (n=7) che comportano un metabolismo lento del dolutegravir hanno presentato una clearance del dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto alle persone con genotipi associati a un metabolismo attraverso UGT1A1 normale (n=41).

Sesso

Sulla base dei risultati di uno studio su partecipanti sani (uomini n = 17, donne n = 24), la disponibilità sistemica del dolutegravir nelle donne è lievemente aumentata rispetto a quella negli uomini (~20%). Le analisi di farmacocinetica di popolazione sui dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi di fase IIb e di fase III negli adulti non hanno messo in evidenza alcun effetto sesso-specifico clinicamente rilevante sull'esposizione al dolutegravir.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione sui dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi di fase IIb e di fase III negli adulti non hanno messo in evidenza alcun effetto clinicamente rilevante dovuto all'etnia sulla disponibilità sistemica del dolutegravir.

La farmacocinetica del dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose orale in partecipanti giapponesi era simile a quella osservata nei partecipanti occidentali (USA).

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l'infezione concomitante con virus dell'epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla disponibilità sistemica del dolutegravir. Sono disponibili solo dati limitati sulle persone con coinfezione da virus dell'epatite B.

Dati preclinici

Tossicità cronica (tossicità per somministrazione ripetuta)

L'effetto del trattamento prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale nel ratto (fino a 26 settimane) e nella scimmia (fino a 38 settimane). L'effetto principale del dolutegravir era costituito da un'intolleranza o un'irritazione gastrointestinale nel ratto e nella scimmia.

In uno studio sulla tossicità di 14 giorni nella scimmia si sono osservate necrosi di singole cellule epatiche, diffuse ipertrofie epatocellulari e vacuolizzazione nei maschi trattati con 1000 mg/kg/giorno (l'esposizione sistemica [AUC] era di circa 5 volte superiore all'esposizione attesa nell'uomo a una dose di 50 mg BID). Altre alterazioni sono state un aumento dell'AST, della bilirubina, della γGTP e dei trigliceridi, nonché una riduzione del colesterolo totale. Aumenti transitori dell'ALT sono stati misurati a una dose di 300 mg/kg/giorno. Dopo somministrazione ripetuta di dosi più basse di massimo 50/30 mg/kg/giorno (risultanti in un'esposizione sistemica [AUC] equivalente all'esposizione umana attesa), le variazioni dei parametri epatici si sono limitate a un aumento dell'AST, un aumento della bilirubina e alterazioni dei trigliceridi, del colesterolo e delle proteine plasmatiche. Gli effetti osservati sul fegato negli studi sul ratto dalla durata fino a 26 settimane sono stati classificati non rilevanti dal punto di vista tossicologico.

Mutagenicità

Il dolutegravir si è dimostrato non mutageno né clastogeno in vitro, in batteri e colture di cellule di mammifero, e in vivo, nel test del micronucleo nei roditori.

Cancerogenicità

Negli studi a lungo termine sul topo e sul ratto, il dolutegravir si è dimostrato non cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili dati sugli effetti di Tivicay sulla fertilità nell'uomo o nella donna. Il dolutegravir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta studiata (corrisponde, riferita alla AUC, a 24 volte l'esposizione clinica umana a una dose BID).

La somministrazione orale di dolutegravir in ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 17 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 27 volte l'esposizione clinica umana a una dose BID), non ha provocato tossicità materna, tossicità sullo sviluppo né teratogenicità.

La somministrazione orale di dolutegravir in coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno, dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione (corrisponde, riferita alla AUC, a 0,4 volte l'esposizione clinica umana a una dose BID), non ha provocato tossicità sullo sviluppo né teratogenicità. Questa dose era associata a tossicità materna (ridotta assunzione alimentare, ridotta/assente eliminazione di feci/urina, ridotto aumento di peso).

Studi di tossicità in animali giovani

In uno studio sulla tossicità in ratti giovani, il dolutegravir ha provocato 2 casi di morte nel periodo dell'allattamento alla dose di 75 mg/kg/giorno. L'aumento medio del peso in questo gruppo era diminuito durante il periodo dell'allattamento ed è rimasto tale nei ratti femmina dopo lo svezzamento per tutta la durata dello studio. L'esposizione sistemica al dolutegravir a questa dose (basata sull'AUC) era approssimativamente da 17 a 20 volte superiore all'esposizione raccomandata in pediatria. Non è stato identificato alcun nuovo organo bersaglio negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La maggiore sensibilità al dolutegravir osservata negli animali molto giovani si può spiegare con le differenze nel metabolismo e nell'eliminazione.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film da 50 mg: non conservare le compresse a temperatura superiore ai 30 °C e tenerle fuori dalla portata dei bambini.

Compresse dispersibili da 5 mg: non conservare le compresse dispersibili a temperature superiori a 25 °C e tenerle fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l'essiccante.

Numero dell'omologazione

63052, 67861 (Swissmedic).

Confezioni

Tivicay compresse rivestite con film 50 mg: 30 compresse rivestite con film (A)

Tivicay compresse dispersibili 5 mg: 60 compresse rivestite con film (A)

Titolare dell’omologazione

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Agosto 2025