Rapamune^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Sirolimusum.

Sostanze ausiliarie

Soluzione orale: ascorbyli palmitas, ethanolum 96 per centum 20 mg, mono-/diglycerida, phosphatidylcholinum (lecithinum) e soia, polysorbatum 80, propylenglycolum (E 1520) 350 mg, soiae oleum 20 mg ad solutionem pro 1 ml. Gradazione alcolica: 3.17 vol %.

Compressa rivestita da 0.5 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.7 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.

Compressa rivestita da 1 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum rubrum, glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.85 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.

Compressa rivestita da 2 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 212.46 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione orale

1 ml di soluzione orale contiene 1 mg di sirolimus. La soluzione orale è di colore da giallo pallido a giallo.

Compressa rivestita

Compressa rivestita da 0.5 mg: 1 compressa rivestita contiene 0.5 mg di sirolimus. Compressa rivestita di colore beige, di forma triangolare, con impresso «RAPAMUNE 0.5 mg» con inchiostro rosso su un lato, non divisibile.

Compressa rivestita da 1 mg: 1 compressa rivestita contiene 1 mg di sirolimus. Compressa rivestita di colore bianco, di forma triangolare, con impresso «RAPAMUNE 1 mg» con inchiostro rosso su un lato, non divisibile.

Compressa rivestita da 2 mg: 1 compressa rivestita contiene 2 mg di sirolimus. Compressa rivestita di colore giallo-beige, di forma triangolare, con impresso «RAPAMUNE 2 mg» con inchiostro rosso su un lato, non divisibile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d'organo con rischio immunologico da lieve a moderato in pazienti adulti che si sottopongono a trapianto di rene. Rapamune deve essere inizialmente utilizzato in combinazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi per un periodo di 2-3 mesi. Rapamune può essere continuato nell'ambito di una terapia di mantenimento in combinazione con corticosteroidi se la ciclosporina può essere progressivamente interrotta (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico con adeguata esperienza in medicina dei trapianti.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Terapia iniziale in combinazione con ciclosporina e steroidi (2-3 mesi dopo il trapianto): i pazienti trapiantati per la prima volta devono ricevere una singola dose iniziale di Rapamune da 6 mg appena possibile dopo il trapianto, seguita da 2 mg una volta al giorno.

La dose di Rapamune dovrà quindi essere aggiustata su base individuale in modo da ottenere livelli ematici minimi compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica; cfr. «Monitoraggio terapeutico dei livelli ematici»).

Il trattamento con Rapamune deve essere ottimizzato con un trattamento concomitante a scalare a base di steroidi e ciclosporina in microemulsione. L'intervallo delle concentrazioni minime raccomandato per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto è di 150-400 ng/ml (analisi monoclonale o metodo equivalente).

Per ridurre il più possibile la variabilità nell'esposizione a sirolimus, Rapamune deve essere assunto sempre alle stesse condizioni, con o senza cibo (cfr. anche «Farmacocinetica»). Il succo di pompelmo riduce il metabolismo di Rapamune mediato dal CYP3A4 e pertanto non deve essere somministrato insieme a Rapamune o utilizzato per la sua diluizione.

Per ridurre al minimo l'interazione farmacocinetica tra la ciclosporina (in microemulsione) e Rapamune (soluzione orale o compresse rivestite), la somministrazione di Rapamune (soluzione orale o compresse rivestite) e ciclosporina (in microemulsione) deve avvenire a ca. 4 h di distanza, ossia Rapamune deve essere assunto 4 h dopo la ciclosporina.

Terapia di mantenimento

La ciclosporina deve essere progressivamente interrotta nell'arco di 4-8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata in modo tale da ottenere un livello ematico minimo compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; cfr. «Monitoraggio terapeutico dei livelli ematici»).

Rapamune deve essere somministrato insieme a corticosteroidi. Nei pazienti in cui l'interruzione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la combinazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, se clinicamente appropriato, deve essere interrotto Rapamune e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.

La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus. Pertanto, i livelli di sirolimus diminuiranno non appena la ciclosporina verrà interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. Di norma, in assenza di ciclosporina la dose di sirolimus deve essere 4 volte più alta rispetto alla dose abituale di sirolimus in combinazione con ciclosporina. Ciò dipende, da un lato, dalla cessazione dell'interazione farmacocinetica e, dall'altro, dall'aumentata necessità di immunosoppressione in caso di monoterapia con sirolimus. Entrambi i fattori (cessazione dell'interazione farmacocinetica e aumentata necessità di sirolimus) comportano il raddoppiamento della dose necessaria di sirolimus.

La velocità con la quale la dose di sirolimus viene aumentata deve corrispondere al grado di eliminazione della ciclosporina.

Se durante la terapia di mantenimento (dopo l'interruzione della ciclosporina) sono necessari uno o più aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono basarsi su una semplice proporzione:

nuova dose di Rapamune = dose attuale × (concentrazione target/concentrazione attuale).

Una dose iniziale dovrebbe essere considerata in aggiunta a una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni minime di sirolimus: dose iniziale di Rapamune = 3 × (nuova dose di mantenimento - dose attuale di mantenimento). La dose massima giornaliera di Rapamune somministrata non deve superare i 40 mg. Se la dose giornaliera stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose iniziale, la dose iniziale deve essere suddivisa in 2 giorni. Le concentrazioni minime di sirolimus devono essere controllate almeno 3-4 giorni dopo la somministrazione della dose iniziale o delle dosi iniziali.

Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica, a causa del ritardo nel raggiungimento dello stato stazionario dovuto al prolungamento dell'emivita, il monitoraggio deve aver luogo ogni 5-7 giorni finché i livelli minimi misurati in 3 giorni consecutivi dopo un aggiustamento della dose o una dose iniziale non mostrano concentrazioni stabili di sirolimus.

Istruzioni posologiche speciali

Monitoraggio terapeutico dei livelli ematici

Il monitoraggio terapeutico dei livelli ematici è necessario per tutti i pazienti (intervalli terapeutici durante la terapia iniziale con ciclosporina 4-12 ng/ml [espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica], durante la terapia di mantenimento senza ciclosporina 12-20 ng/ml [analisi cromatografica]).

Un monitoraggio particolarmente rigoroso è necessario per i pazienti con metabolismo dei medicamenti alterato, pazienti di età ≥13 anni con peso ≤40 kg, pazienti con compromissione della funzionalità epatica, in caso di avvio o interruzione della terapia con induttori o inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina-P e in caso di modifica della dose di ciclosporina.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli ematici non deve essere la sola base per la modifica della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.

Ciclosporina (in microemulsione) influenza la biodisponibilità di sirolimus (cfr. «Interazioni»).

Per i pazienti che sono passati dalla soluzione orale alle compresse rivestite in un rapporto di dose 1:1 (mg per mg) si raccomanda di eseguire una valutazione dei livelli minimi 1-2 settimane dopo il cambio di forma farmaceutica, per confermare che tali livelli minimi rientrino nell'intervallo target raccomandato.

Gli intervalli raccomandati delle concentrazioni minime di sirolimus nelle 24 ore sono basati su metodi cromatografici.

Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni ematiche totali di sirolimus. Attualmente, nella pratica clinica le concentrazioni ematiche minime di sirolimus sono misurate con metodi cromatografici e immunologici. I valori di concentrazione misurati con questi metodi diversi non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus riportate in questa informazione professionale sono state misurate con metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti ai metodi cromatografici.

L'adeguamento all'intervallo target deve essere eseguito in base al metodo attualmente utilizzato per determinare i livelli minimi di sirolimus. Poiché i risultati dipendono dal metodo e dal laboratorio e poiché questi risultati possono variare nel tempo, l'adeguamento all'intervallo terapeutico target deve essere effettuato sulla base di una dettagliata conoscenza del metodo utilizzato.

Pertanto, il medico curante deve essere continuamente informato dal responsabile del proprio laboratorio di riferimento circa le caratteristiche del metodo utilizzato a livello locale per la determinazione della concentrazione di sirolimus.

Pazienti di colore trapiantati

I dati di sicurezza ed efficacia attualmente disponibili sono troppo limitati per poter formulare specifiche raccomandazioni sull'uso di Rapamune nei pazienti di colore trapiantati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La clearance di sirolimus può essere diminuita in pazienti con funzionalità epatica compromessa (cfr. «Farmacocinetica»). In pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica si raccomanda di ridurre la dose di mantenimento di Rapamune di circa la metà.

Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici minimi di sirolimus nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (cfr. «Posologia/impiego - Monitoraggio terapeutico dei livelli ematici»). Non è necessario modificare la dose iniziale di Rapamune.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni che hanno partecipato a studi clinici con Rapamune non è stato sufficiente per stabilire se i pazienti anziani reagiscano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. I dati relativi ai livelli ematici minimi di sirolimus portano a ritenere che non è necessario alcun aggiustamento della dose in questa fascia di età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 13 anni non sono state stabilite.

In uno studio randomizzato in pazienti di età ≤20 anni con alto rischio immunologico (definito come anamnesi di episodi di rigetto acuto o presenza di rigetto cronico), è stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di fallimenti della terapia in termini di episodi di rigetto acuto e perdita dell'innesto durante la terapia con Rapamune in combinazione con un inibitore della calcineurina rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard contenente un inibitore della calcineurina senza Rapamune. Nel gruppo trattato con Rapamune in combinazione con un inibitore della calcineurina sono stati registrati anche una compromissione della funzionalità renale, un aumento dei livelli di lipidi nel sangue e un aumento dei valori della pressione arteriosa.

Modo di somministrazione

(Cfr. anche «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».)

Compresse rivestite

Non si devono assumere più compresse rivestite da 0.5 mg in sostituzione delle compresse rivestite da 1 mg o al posto di altri dosaggi (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Le compresse rivestite non devono essere frantumate, masticate o divise, perché la biodisponibilità non è stata esaminata in questi casi.

Soluzione orale

Per la diluizione non utilizzare altri liquidi a parte l'acqua e il succo d'arancia.

Controindicazioni

Rapamune è controindicato in pazienti con ipersensibilità a sirolimus, a uno dei suoi derivati o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Rapamune soluzione orale contiene olio di soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono assumere questo medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Rapamune è solo per uso orale.

Rapamune è stato utilizzato negli studi clinici insieme alle seguenti sostanze: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici (cfr. «Interazioni»). Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza di Rapamune in combinazione con altri agenti immunosoppressivi.

Effetti sulle immunoglobuline/vaccinazioni

Gli effetti sulle immunoglobuline non sono noti. Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni.

Le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci durante il trattamento con Rapamune. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato.

Possibile sviluppo di linfomi o altri tumori maligni

I pazienti che come terapia immunosoppressiva ricevono una combinazione di medicamenti, fra cui Rapamune, hanno un rischio maggiore di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della cute. Per questo motivo, i pazienti devono limitare l'esposizione alla luce solare e UV, ricordando di indossare indumenti protettivi e di utilizzare una crema solare con fattore di protezione elevato. In studi controllati sulla profilassi del rigetto acuto, lo 0.4-1.4% dei pazienti trattati con Rapamune ha sviluppato una malattia linfoproliferativa o un linfoma dopo il trapianto.

Aumento del rischio di infezioni

L'eccessiva soppressione del sistema immunitario può aumentare anche la suscettibilità alle infezioni, incluse le infezioni opportunistiche e con esito fatale, come la sepsi.

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Rapamune, presentano un rischio aumentato di contrarre infezioni opportunistiche (infezioni batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste malattie figurano la nefropatia da virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate a un carico immunosoppressivo totale elevato e possono portare a condizioni gravi o con esito fatale che i medici dovrebbero tenere in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

Pazienti con trapianto di fegato o polmone

La sicurezza e l'efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva nei pazienti con trapianto di fegato o polmone non sono state stabilite; pertanto, tale uso non è raccomandato.

Trapianto di fegato: aumento della mortalità, rigetto di trapianto e trombosi dell'arteria epatica

In uno studio, l'uso di sirolimus in combinazione con tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo è stato associato a un aumento della mortalità e al rigetto di trapianto. La maggior parte di questi pazienti ha manifestato un'infezione poco prima o al momento della morte.

In questo e in un altro studio, l'uso di sirolimus in combinazione con ciclosporina o tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo è stato associato a un aumentato rischio di trombosi dell'arteria epatica; la maggior parte dei casi di trombosi dell'arteria epatica si è verificata entro 30 giorni dal trapianto e ha portato prevalentemente al rigetto di trapianto o alla morte.

Trapianto di polmone: deiscenza anastomotica bronchiale

Casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti sottoposti a trapianto di polmone de novo dopo la somministrazione di sirolimus come parte di un regime terapeutico immunosoppressivo.

Reazioni da ipersensibilità

Reazioni da ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedemi, dermatite esfoliativa e vasculite da ipersensibilità, sono state associate alla somministrazione di sirolimus (cfr. «Effetti indesiderati»).

Angioedemi

La somministrazione concomitante di Rapamune e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) ha portato a reazioni tipo edema angioneurotico. Livelli aumentati di sirolimus (con/senza somministrazione concomitante di ACE-inibitori) potrebbero anche aggravare gli angioedemi. In alcuni casi, l'angioedema si è risolto completamente dopo l'interruzione o la riduzione della dose di Rapamune.

Guarigione ritardata e ritenzione di liquidi

Nei pazienti trattati con Rapamune è stata riportata guarigione compromessa e ritardata, inclusi linfocele e deiscenza della ferita. I pazienti con un IMC superiore a 30 kg/m² possono essere a rischio aumentato di guarigione ritardata (sulla base dei dati della letteratura medica).

Nei pazienti trattati con Rapamune è stata riportata ritenzione di liquidi, inclusi edemi periferici, linfedemi, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini e adulti).

Iperlipidemia

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi o dei livelli di colesterolo fino a >10 mg/ml (11.3 mmol/l): nel 30-35% dei pazienti trattati con 2 mg e fino al 50% dei pazienti trattati con 5 mg.

Il trattamento successivo dei pazienti trapiantati deve prevedere il controllo di routine dei valori del colesterolo e dei trigliceridi. L'iperlipidemia può essere corretta con la terapia medica adeguata, la riduzione della dose oppure, nei casi gravi, con l'interruzione di Rapamune. Nei pazienti con iperlipidemia significativa preesistente e ulteriori fattori di rischio cardiaco, Rapamune deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione dei vantaggi e degli svantaggi.

Nei pazienti con trapianto di rene, la prevalenza di un'iperlipidemia clinicamente significativa è maggiore. Nei pazienti che presentano un'iperlipidemia clinicamente significativa e ulteriori fattori di rischio cardiovascolare, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima di un trattamento con immunosoppressori come Rapamune.

Monitoraggio in caso di somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi a causa del rischio di rabdomiolisi

Durante il trattamento con Rapamune, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento dei lipidi e i pazienti che ricevono un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato devono essere monitorati per il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri effetti indesiderati.

Controllo della funzionalità renale

I pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi presentavano livelli di creatinina sierica più elevati e velocità di filtrazione glomerulare più basse rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina e placebo o azatioprina. I pazienti che, oltre a ricevere Rapamune, hanno proseguito il trattamento con ciclosporina, presentavano livelli di creatina sierica più elevati, velocità di filtrazione glomerulare più basse e una più alta incidenza di tumori maligni rispetto ai pazienti che avevano interrotto la ciclosporina. La prosecuzione della somministrazione concomitante di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento non può essere raccomandata.

La funzionalità renale deve essere monitorata durante la somministrazione di Rapamune in combinazione con ciclosporina. Nei pazienti con livelli di creatina sierica aumentati dovrebbe essere considerato un aggiustamento del regime immunosoppressivo. È richiesta particolare cautela in caso di uso di principi attivi (ad es. aminoglicosidi e amfotericina B) noti per influire negativamente sulla funzionalità renale.

Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, Rapamune può ritardare il ripristino (recupero) della funzionalità renale.

Proteinuria

È raccomandato il controllo quantitativo periodico dell'escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che ha valutato la conversione degli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti con trapianto di rene in terapia di mantenimento, è stata comunemente osservata un'aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo il passaggio a Rapamune (cfr. «Proprietà/effetti»). Una sindrome nefrosica di nuova insorgenza è stata osservata nel 2% dei pazienti.

La sicurezza e l'efficacia della conversione degli inibitori della calcineurina a sirolimus nella terapia di mantenimento nei pazienti con trapianto di rene non sono state stabilite.

Uso de novo senza inibitori della calcineurina

Sulla base dei dati attualmente disponibili nei pazienti con trapianto di rene, la sicurezza e l'efficacia dell'uso de novo di Rapamune senza inibitori della calcineurina con induzione effettuata con un antagonista del recettore IL-2 sono state valutate negativamente. In due studi clinici multicentrici, i pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo trattati con Rapamune, MMF, steroidi e un antagonista del recettore IL-2 presentavano tassi di rigetto acuto significativamente maggiori e una mortalità numericamente più alta rispetto ai pazienti trattati con un inibitore della calcineurina, MMF, steroidi e un antagonista del recettore IL-2. Un beneficio in termini di miglioramento della funzionalità renale non era evidente nel braccio di trattamento con uso de novo di Rapamune senza inibitori della calcineurina. Occorre però sottolineare che in uno di questi due studi è stato utilizzato uno schema di somministrazione abbreviato di daclizumab.

Aumento del rischio di sindrome uremica emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina

La somministrazione concomitante di Rapamune e inibitori della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremica emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina.

Profilassi antimicrobica

Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati osservati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata una profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii. Per i pazienti con aumentato rischio di malattie da citomegalovirus (CMV) è raccomandata la profilassi per il CMV nei primi 3 mesi successivi al trapianto.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici minimi di sirolimus. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica si raccomanda la riduzione della dose di mantenimento alla metà a causa della clearance ridotta (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Poiché l'emivita è prolungata in questi pazienti, il monitoraggio terapeutico dei livelli ematici dopo la dose iniziale o dopo una modifica della dose deve essere effettuato per un periodo di tempo più lungo, fino al raggiungimento di concentrazioni stabili (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con forti induttori o inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di Rapamune con forti induttori (ad es. rifampicina, rifabutina) o inibitori (ad es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) del CYP3A4 non è consigliata (cfr. «Interazioni»).

Interazione con cannabidiolo (inibitore della P-gp)

Sono stati riportati aumenti dei livelli ematici con aumento della tossicità del sirolimus quando questo è stato utilizzato insieme al cannabidiolo. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo e Rapamune. I livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati attentamente e occorre prestare attenzione agli eventi indesiderati indicativi di tossicità correlata al sirolimus (cfr. «Posologia/impiego - Monitoraggio terapeutico dei livelli ematici»).

Etanolo

Rapamune soluzione orale contiene fino al 3.17 vol % di etanolo (alcol). Una dose iniziale da 6 mg contiene fino a 150 mg di alcol, il che equivale a 3.80 ml di birra o 1.58 ml di vino. Ciò può essere dannoso per gli alcolisti. La presenza di etanolo deve essere tenuta in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie del fegato o epilessia.

Le dosi di mantenimento da 4 mg o meno contengono piccole quantità di alcol (100 mg o meno) che non si prevede siano dannose per la salute.

Saccarosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Sirolimus viene ampiamente metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus inoltre è un substrato della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (P-gp) localizzata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus assorbito per via sistemica possono risultare influenzati da medicamenti che agiscono su queste proteine.

Non sono stati condotti altri studi di interazione rispetto a quanto descritto di seguito:

Ciclosporina (substrato e inibitore del CYP3A4 e della P-gp)

La somministrazione di dosi singole o multiple di sirolimus non ha avuto un effetto chiaro sulla farmacocinetica della ciclosporina in soluzione orale. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (in microemulsione) né quando è stata assunta insieme alla ciclosporina né quando è stata somministrata a distanza di 4 ore. Dopo somministrazione ripetuta nell'arco di 6 mesi in pazienti sottopoRWS_2sti a trapianto di rene, la clearance della ciclosporina somministrata per via orale è risultata tuttavia ridotta. Per raggiungere le concentrazioni di ciclosporina desiderate sono state necessarie dosi leggermente inferiori di ciclosporina. La velocità e il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina. La somministrazione di sirolimus soluzione orale in concomitanza (5 mg) oppure 2 h (5 mg) o 4 h (10 mg) dopo la ciclosporina (300 mg) ha portato a un aumento della AUC di sirolimus rispettivamente del 183%, 141% e 80% circa. La ciclosporina ha anche determinato un aumento della C_max e del t_max di sirolimus. Quando sirolimus è stato somministrato 2 h prima della ciclosporina, la C_max e la AUC di sirolimus non sono state influenzate. Si raccomanda di assumere sirolimus a una distanza di 4 h dalla somministrazione di ciclosporina (in microemulsione) (cfr. «Posologia/impiego»). Le interazioni tra la ciclosporina e sirolimus nei bambini finora non sono state esaminate.

La velocità e il grado di assorbimento di sirolimus per Rapamune compresse rivestite sono stati significativamente influenzati dalla ciclosporina. La ciclosporina in microemulsione, somministrata a volontari sani 4 h prima di Rapamune, ha aumentato di 1.3 volte la AUC e la C_max di sirolimus, riducendo del 30% il t_max di sirolimus. Una singola somministrazione di Rapamune non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina in microemulsione. Sulla base del disegno di ampi studi di Fase III, si raccomanda di assumere Rapamune 4 h dopo la somministrazione di ciclosporina (in microemulsione).

Cannabidiolo (inibitore della P-gp)

Sono stati riportati aumenti dei livelli ematici con aumento della tossicità del sirolimus quando questo è stato utilizzato insieme al cannabidiolo. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo e Rapamune. I livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati attentamente e occorre prestare attenzione agli eventi indesiderati indicativi di tossicità correlata al sirolimus (cfr. «Posologia/impiego - Monitoraggio terapeutico dei livelli ematici»).

Diltiazem (substrato e inibitore del CYP3A4 e della P-gp)

La somministrazione orale concomitante di 10 mg di sirolimus in soluzione orale e 120 mg di diltiazem ha influenzato in misura significativa la biodisponibilità di sirolimus. I valori di C_max, t_max e AUC di sirolimus sono risultati aumentati rispettivamente di 1.4, 1.3 e 1.6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica di diltiazem o dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. In caso di somministrazione di diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento della dose.

Ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4 e della P-gp)

La somministrazione ripetuta di ketoconazolo ha influenzato in misura significativa la velocità e il grado di assorbimento e l'esposizione a sirolimus, aumentando la C_max, il t_max e la AUC di sirolimus rispettivamente del 332%, 38% e 990%. La somministrazione concomitante di Rapamune e ketoconazolo non è consigliata.

Voriconazolo (inibitore del CYP3A4)

È stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi ripetute orali di voriconazolo (400 mg ogni 12 h per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 h per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la C_max e la AUC di sirolimus in media di 7 e 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non è consigliata.

Verapamil (inibitore del CYP3A4)

La somministrazione ripetuta di verapamil e sirolimus soluzione orale ha influenzato in misura significativa la velocità e il grado di assorbimento di entrambi i medicamenti. La C_max, il t_max e la AUC del sirolimus ematico totale sono aumentati rispettivamente di 2.3, 1.1 e 2.2 volte. La C_max, e la AUC del S-(-) verapamil nel plasma sono entrambe aumentate di 1.5 volte e il t_max è diminuito del 24%. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un'adeguata riduzione della dose di entrambi i medicamenti.

Eritromicina (inibitore del CYP3A4)

La somministrazione ripetuta di eritromicina e sirolimus soluzione orale ha aumentato in misura significativa la velocità e il grado di assorbimento di entrambi i medicamenti. La C_max, il t_max e la AUC del sirolimus ematico totale sono aumentati rispettivamente di 4.4, 1.4 e 4.2 volte. La C_max, il t_max e la AUC dell'eritromicina base nel plasma sono aumentate rispettivamente di 1.6, 1.3 e 1.7 volte. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un'adeguata riduzione della dose di entrambi i medicamenti.

Glibenclamide

Glibenclamide non ha influenzato la farmacocinetica di sirolimus. Una singola dose da 10 mg di sirolimus in soluzione orale non ha influenzato il grado di assorbimento di una singola dose da 5 mg di glibenclamide, ma ha modificato la velocità di assorbimento, aumentando il t_max e la C_max rispettivamente del 10% e del 20%. Sirolimus non ha influenzato l'effetto ipoglicemico del glibenclamide.

Contraccettivi orali

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra singole dosi di sirolimus e 0.3 mg di norgestrel/0.03 mg di etinilestradiolo. Sebbene i risultati di uno studio di interazione farmacologica a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscano l'assenza di interazione farmacocinetica, non è possibile escludere, sulla base di questi risultati, la possibilità di modifiche nelle proprietà farmacocinetiche tali da compromettere potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi orali durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.

Rifampicina (forte induttore del CYP3A4 e della P-gp)

Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg al giorno per 14 giorni ha ridotto le concentrazioni di sirolimus nel sangue dopo una singola dose da 10 mg in soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5.5 volte e ridotto la AUC e la C_max rispettivamente dell'82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non è consigliata.

Ipolipemizzanti (inibitori della HMG-CoA reduttasi)

Non sono disponibili dati sulle interazioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi condotti su volontari sani non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Rapamune e i seguenti medicamenti: aciclovir, atorvastatina, digossina, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo. I risultati di altri studi di interazione condotti in volontari sani sono elencati di seguito.

Altre interazioni

Sirolimus è un substrato del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Gli inibitori del CYP3A4 e della P-gp possono aumentare i livelli di sirolimus, mentre gli induttori del CYP3A4 e della P-gp possono ridurre i livelli di sirolimus.

* Questa tabella non è esaustiva.

La somministrazione concomitante di sirolimus con forti induttori (ad es. rifampicina, rifabutina) e/o inibitori (ad es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina, boceprevir e telapravir) del CYP3A4/della P-gp non è consigliata.

L'assunzione concomitante di sirolimus e preparati di origine vegetale a base di iperico (Hypericum perforatum), un altro forte induttore del CYP3A4/della P-gp, deve essere evitata a causa del possibile rischio di interazione.

Per informazioni sulla co-somministrazione di sirolimus e ACE-inibitori, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» al paragrafo «Angioedemi».

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sirolimus si è rivelato embrio/fetotossico nei ratti a un dosaggio da 0.1 mg/kg e più (circa 0.2-0.5 volte la dose clinica calcolata in base alla superficie corporea). L'embrio/fetotossicità si è manifestata come mortalità e peso fetale ridotto associato a un ritardo nell'ossificazione scheletrica. Tuttavia, non vi sono segni di effetti teratogeni. I ratti hanno presentato una maggiore embrio/fetomortalità con la combinazione con ciclosporina rispetto alla somministrazione esclusiva di Rapamune. A una dose tossica per la madre pari a 0.05 mg/kg (circa 0.3-0.8 volte la dose clinica calcolata in base alla superficie corporea) non sono stati osservati effetti sullo sviluppo dei conigli. Non sono disponibili studi controllati condotti in donne in gravidanza. È assolutamente necessaria una contraccezione efficace prima, durante e per un periodo di 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Rapamune. Rapamune deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per l'embrione/feto.

Durante il trattamento con Rapamune è stata riportata azoospermia, nella maggior parte dei casi reversibile dopo l'interruzione di Rapamune (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Sirolimus viene escreto in piccole quantità nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se sirolimus sia escreto nel latte materno umano. Il profilo farmacocinetico e di sicurezza di sirolimus negli infanti non è noto. Poiché numerosi principi attivi vengono escreti nel latte materno e dato il rischio di reazioni avverse dovute a sirolimus nei bambini allattati con latte materno, si deve interrompere l'allattamento oppure il medicamento. La decisione deve tener conto dell'importanza del medicamento per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più frequentemente riportati (nel >10% dei pazienti) sono stati infezione virale, infezione batterica e infezione micotica, infezione delle vie urinarie, Herpes simplex, polmonite, anemia, trombocitopenia, leucopenia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, diabete mellito, ritenzione di liquidi, cefalea, tachicardia, ipertensione, linfocele, diarrea, nausea, stipsi, dolore addominale, acne, eruzione cutanea, artralgia, proteinuria, disturbo mestruale, edema periferico, dolore, febbre, edema, guarigione ritardata, creatinina ematica aumentata, prove della funzionalità epatica anormali e latticodeidrogenasi ematica aumentata.

La frequenza degli effetti collaterali elencati di seguito comprende anche le segnalazioni di pazienti trattati con Rapamune in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi.

In generale, gli effetti collaterali associati alla somministrazione di Rapamune sono dose- e concentrazione-dipendenti.

Gli effetti collaterali elencati di seguito sono elencati secondo le categorie di frequenza di MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), singoli casi (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione virale (61%), infezione batterica (51%), infezione delle vie urinarie (37%), infezione micotica (20%), Herpes simplex (15%), polmonite (13%).

Comune: sepsi, infezione da CMV, Herpes zoster, pielonefrite.

Non comune: infezione da micobatteri (inclusa tubercolosi), infezione da virus di Epstein-Barr.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Comune: carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della cute.

Non comune: linfoma, melanoma maligno, disturbo linfoproliferativo post-trapianto.

Singoli casi: carcinoma neuroendocrino della cute.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (49%), trombocitopenia (21%), leucopenia (11%).

Comune: sindrome uremica emolitica, neutropenia.

Non comune: pancitopenia, porpora trombotica trombocitopenica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (inclusi angioedema, reazione anafilattica, reazione anafilattoide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperlipidemia (inclusa ipercolesterolemia) (64%), ipertrigliceridemia (43%), iperglicemia (24%), ipofosfatemia (18%), ipokaliemia (18%), diabete mellito (11%), ritenzione di liquidi (10%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (31%).

Singoli casi: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Patologie cardiache

Molto comune: tachicardia (15%).

Comune: versamento pericardico.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (52%), linfocele (15%).

Comune: trombosi venosa (inclusa trombosi venosa profonda).

Non comune: linfedema.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, versamento pleurico, polmonite, embolia polmonare.

Non comune: emorragia del polmone.

Raro: proteinosi alveolare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (39%), nausea (33%), stipsi (29%), dolore addominale (28%).

Comune: stomatite, ascite, pancreatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne (21%), eruzione cutanea (14%).

Non comune: dermatite esfoliativa.

Raro: vasculite da ipersensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (29%).

Comune: osteonecrosi.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: proteinuria (13%).

Non comune: glomerulosclerosi segmentale focale, sindrome nefrosica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: disturbo mestruale (incluse amenorrea e menorragia) (18%).

Comune: cisti ovarica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico (61%), dolore (59%), febbre (36%), edema (32%), guarigione ritardata (11%).

Esami diagnostici

Molto comune: creatinina ematica aumentata (44%), prove della funzionalità epatica anormali (incluse alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata) (26%), latticodeidrogenasi ematica aumentata (18%).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

L'immunosoppressione aumenta la suscettibilità allo sviluppo di linfomi e altri tumori maligni, in particolare della cute.

Casi di nefropatia da virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Rapamune.

È stata riportata enterocolite da Clostridium difficile in pazienti trattati con Rapamune.

In uno studio che ha esaminato la sicurezza e l'efficacia del passaggio (da 6 a 120 mesi dopo il trapianto) da inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) a sirolimus (intervallo target di 12-20 ng/ml) come terapia di mantenimento in pazienti con trapianto di rene, l'arruolamento è stato fermato nel gruppo di pazienti (n=90) con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min (basale). In questo braccio di trattamento con sirolimus, il tasso di effetti indesiderati gravi (fra cui polmonite, rigetto acuto, perdita dell'innesto e morte) è risultato aumentato.

In uno studio che ha esaminato la sicurezza e l'efficacia del passaggio da tacrolimus a Rapamune da 3 a 5 mesi dopo un trapianto di rene, dopo il passaggio a Rapamune è stato osservato un aumento del tasso di rigetti acuti e dei casi di diabete mellito di nuova insorgenza (cfr. «Proprietà/effetti»).

In pazienti in trattamento immunosoppressivo con Rapamune si sono verificati casi di malattia polmonare interstiziale (incluse polmonite e, raramente, bronchiolite obliterante con polmonite organizzata [bronchiolitis obliterans organising pneumonia, BOOP] e fibrosi polmonare), alcuni dei quali con esito fatale, per i quali è stata esclusa un'eziologia infettiva. In alcuni casi, la malattia polmonare interstiziale si è risolta dopo l'interruzione della terapia o la riduzione della dose di Rapamune. Il rischio per questa malattia può aumentare con l'aumentare dei livelli minimi di sirolimus.

Sono state riportate lesioni epatiche. Il rischio può aumentare con l'aumentare dei livelli minimi di sirolimus. Con livelli minimi di sirolimus aumentati sono stati riportati rari casi di necrosi epatica con esito fatale.

Dopo il trapianto sono stati riportati casi di guarigione ritardata, incluse deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (ad esempio della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell'uretere e delle vie biliari).

Durante il trattamento con Rapamune è stata riportata azoospermia, nella maggior parte dei casi reversibile dopo l'interruzione di Rapamune (cfr. «Dati preclinici»).

Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, Rapamune può ritardare il ripristino (recupero) della funzionalità renale.

La somministrazione concomitante di Rapamune e un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremica emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale.

Nei pazienti trattati con Rapamune è stata riportata ritenzione di liquidi, inclusi edemi periferici, linfedemi, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini e adulti).

In uno studio randomizzato in pazienti di età ≤20 anni con alto rischio immunologico (definito come anamnesi di episodi di rigetto acuto o presenza di rigetto cronico), è stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di fallimenti della terapia in termini di episodi di rigetto acuto e perdita dell'innesto durante la terapia con Rapamune in combinazione con un inibitore della calcineurina rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard contenente un inibitore della calcineurina senza Rapamune. Nel gruppo trattato con Rapamune in combinazione con un inibitore della calcineurina sono stati registrati anche una compromissione della funzionalità renale, un aumento dei livelli di lipidi nel sangue e un aumento dei valori della pressione arteriosa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Attualmente è disponibile solo un'esperienza limitata per quanto riguarda il sovradosaggio.

Segni e sintomi

Un episodio di fibrillazione atriale si è verificato in un paziente dopo l'assunzione di 150 mg di Rapamune. In generale, gli effetti collaterali in caso di sovradosaggio corrispondono a quanto riportato nel paragrafo «Effetti indesiderati».

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio devono essere adottate le misure mediche generali di emergenza. Data la scarsa idrosolubilità e l'elevato legame di sirolimus agli eritrociti, si ritiene che sirolimus non sia dializzabile in misura significativa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AH01

Meccanismo d'azione

Sirolimus, noto anche come rapamicina, è stato originariamente isolato come antimicotico dagli Streptomyces. In base ai dati pubblicati, sirolimus possiede un meccanismo d'azione diverso rispetto alla ciclosporina o al tacrolimus, che inibiscono in modo simile la proteina di segnalazione intracellulare calcineurina e quindi la trascrizione e la sintesi di IL-2. Benché sirolimus si leghi alla stessa proteina intracellulare FKPB12 come tacrolimus, il complesso rapamicina-FKPB12 non blocca l'attività della calcineurina ma la trasduzione del segnale intracellulare da parte di IL-2 tramite il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian Target Of Rapamycin, mTOR), senza tuttavia inibire la produzione di IL-2. Il risultato finale è l'inibizione dell'attivazione dei linfociti, con conseguente immunosoppressione.

Negli animali, sirolimus ha effetti diretti sull'attivazione delle cellule B e T, impedendo reazioni immunitarie come ad es. il rigetto di un trapianto allogenico, l'artrite indotta da collagene, l'encefalomielite allergica sperimentale, la malattia del trapianto contro l'ospite e l'uveite sperimentale.

Farmacodinamica

Sirolimus inibisce l'attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli bloccando la trasduzione del segnale intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi dimostrano che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del tacrolimus e di altre sostanze immunosoppressive. Evidenze sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega alla proteina citosolica specifica FKBP12 e che il complesso FKBP12-sirolimus inibisce l'attivazione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), una chinasi fondamentale per la progressione del ciclo cellulare. L'inibizione di mTOR porta al blocco di varie vie di trasduzione del segnale specifiche. Il risultato finale è l'inibizione dell'attivazione dei linfociti, con conseguente immunosoppressione.

Efficacia clinica

Pazienti con rischio immunologico da lieve a moderato sono stati osservati in studi che prevedevano l'interruzione della ciclosporina e l'uso di Rapamune come terapia di mantenimento e che hanno incluso pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatori in morte cerebrale o donatori viventi. Sono inoltre stati inclusi pazienti ritrapiantati nei quali l'innesto precedente era sopravvissuto almeno 6 mesi dopo il trapianto. La ciclosporina non è stata interrotta: nei pazienti che hanno sviluppato reazioni di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti dializzati, pazienti con un livello di creatinina sierica >400 μmol/l o con una funzionalità renale inadeguata a permettere l'interruzione della ciclosporina. I pazienti con alto rischio immunologico di perdita dell'innesto non sono stati esaminati in numero sufficiente negli studi che prevedevano l'interruzione di ciclosporina e l'uso di Rapamune come terapia di mantenimento; pertanto, tale regime di trattamento non può essere raccomandato in questi pazienti.

Finora non è stato possibile dimostrare che la sostituzione degli inibitori della calcineurina con Rapamune abbia effetti positivi sull'evoluzione della funzionalità e sulla sopravvivenza di un rene trapiantato. Negli studi, sono stati osservati risultati variabili sui singoli endpoint tra i pazienti in trattamento con Rapamune e i pazienti di controllo con la prosecuzione della terapia con inibitori della calcineurina.

In uno studio sull'interruzione graduale della ciclosporina in un periodo di 4-6 settimane (a partire da 3 mesi dopo il trapianto e nel quadro di una somministrazione combinata di ciclosporina e Rapamune) condotto in 430 pazienti randomizzati, nei pazienti randomizzati all'interruzione di ciclosporina sono stati osservati dopo 1 anno un aumento significativo del GFR medio e un incremento dei rigetti acuti confermati mediante biopsia (9.8% vs 4.2%) e, per contro, una percentuale più alta di pazienti sopravvissuti al trapianto dopo l'interruzione della ciclosporina rispetto al gruppo di controllo che ha continuato a ricevere ciclosporina in combinazione con Rapamune. Dopo 36 mesi, tra i due gruppi di trattamento sono state osservate differenze crescenti nella funzionalità renale, nella sopravvivenza del dell'innesto e nella pressione arteriosa, a causa delle quali si è deciso di non proseguire con il gruppo di trattamento che prevedeva la prosecuzione della somministrazione di ciclosporina. Dopo 60 mesi, l'incidenza di malattie maligne non a carico della cute era significativamente inferiore nel gruppo di pazienti che aveva interrotto la ciclosporina. In questo gruppo di trattamento, il tempo mediano di prima insorgenza dei carcinomi della cute era inoltre significativamente ritardato.

In uno studio a parte sul passaggio improvviso (nell'arco di <24 h, 6-120 mesi dopo il trapianto di rene) da un'immunosoppressione basata su inibitori della calcineurina a Rapamune, nei pazienti randomizzati allo strato di trattamento definito prospetticamente con GFR iniziale >40 ml/min non sono state riscontrate, dopo 12 e 24 mesi, differenze significative in termini di GFR, rigetto acuto o sopravvivenza del paziente o dell'innesto. In questo strato di trattamento (n=743), è stato arruolato l'89.5% di tutti i pazienti in studio.

Per gli 87 pazienti randomizzati allo strato di trattamento definito prospetticamente con GFR iniziale di 20-40 ml/min, l'arruolamento è stato interrotto prematuramente in quanto, dopo il passaggio a Rapamune, in questi pazienti è stato osservato un aumento del tasso di rigetto acuto, perdita dell'innesto, morte e polmoniti. Nella maggior parte dei pazienti in studio, dopo il passaggio a Rapamune è stato riportato un aumento della proteinuria e sono stati anche segnalati casi di sindrome nefrosica di nuova insorgenza. L'incidenza di cancro della cute non-melanoma è risultato significativamente inferiore dopo il passaggio a Rapamune. Nel gruppo di trattamento con passaggio a Rapamune sono stati osservati anche 2 casi di linfomi post-trapianto (disturbi linfoproliferativi post-trapianto: post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) (confermati mediante biopsia).

In uno studio multicentrico in aperto, randomizzato, comparativo in cui i pazienti con trapianto di rene sono passati da tacrolimus a Rapamune da 3 a 5 mesi dopo il trapianto oppure hanno proseguito il trattamento con tacrolimus, dopo 2 anni non sono state riscontrate differenze significative per quanto riguarda la funzionalità renale. Nel gruppo passato a Rapamune si è verificato un maggior numero di eventi indesiderati (99.2% vs 91.1%, p=0.002) e di interruzioni del trattamento per eventi indesiderati (26.7% vs 4.1%, p<0.001) rispetto al gruppo trattato con tacrolimus. L'endpoint composito di reazioni di rigetto confermate mediante biopsia (BCAR), rigetto di trapianto e morte è stato raggiunto con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo Rapamune (15 [11.5%] vs 3 [2.4%]; p=0.006). Ciò è stato determinato dall'aumentata incidenza di BCAR (11 [8.4%] vs 2 [1.6%]; p=0.020); anche la mortalità è risultata numericamente più alta (4 [3.1%] vs 1 [0.8%]). Nei pazienti passati a Rapamune sono stati riscontrati più frequentemente casi di diabete mellito di nuova insorgenza, definito come ≥30 giorni di utilizzo continuativo o almeno 25 giorni di utilizzo ininterrotto (senza pause) di qualsiasi antidiabetico dopo la randomizzazione e glucosio a digiuno ≥126 mg/dl o glucosio non a digiuno ≥200 mg/dl dopo la randomizzazione (18.3% vs 5.6%, p=0.025). Nel gruppo Rapamune, i carcinomi a cellule squamose della cute sono stati più rari (0% vs 4.9%).

In un'analisi retrospettiva di pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali mieloablativo in associazione a ciclofosfamide e irradiazione corporea totale, nei pazienti trattati con Rapamune è stata osservata un'aumentata incidenza di malattia epatica veno-occlusiva (VOD), in particolare con l'uso concomitante di metotrexato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Soluzione orale

Dopo somministrazione orale, sirolimus è rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione massima di circa 1 h in volontari sani trattati con dosi singole e di 2-3 h in pazienti con trapianto di rene stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple orali. La disponibilità sistemica di sirolimus in combinazione con ciclosporina (in microemulsione) somministrata in concomitanza è circa del 15%. Dopo la somministrazione giornaliera di Rapamune in soluzione orale, i parametri farmacocinetici di sirolimus nei pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia con ciclosporina e corticosteroidi erano: C_max,ss 12.2±6.2 ng/ml, t_max,ss 3.01±2.40 h, AUC_τ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Non sono state riscontrate variazioni significative in questi parametri in un arco di tempo di 6 mesi dopo il trapianto. Le concentrazioni ematiche minime medie di sirolimus negli studi di Fase III con ciclosporina erano di 7.2 ng/ml (4.0-11 ng/ml, espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica; n=226) a una dose da 2 mg/d e di 14 ng/ml (8.0-22 ng/ml, espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica; n=219) a una dose da 5 mg/d.

Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte. In pazienti con trapianto di rene stabilizzati, l'emivita terminale dopo somministrazione orale multipla è stata di 62±16 h. L'emivita effettiva è risultata tuttavia più breve e le concentrazioni medie allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 5-7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36 indica che sirolimus è ampiamente ripartito all'interno della parte corpuscolata del sangue.

Sirolimus è un substrato sia del citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia della glicoproteina-P. Sirolimus è ampiamente metabolizzato per O-demetilazione e/o idrossilazione. Nel sangue intero possono essere identificati sette metaboliti principali, inclusi l'idrossile, il demetile e l'idrossimetile. Sirolimus è il componente principale nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90% all'attività immunosoppressiva. Dopo una dose singola di [¹⁴C]-sirolimus somministrata in volontari sani, la maggior parte (91.1%) della radioattività è stata recuperata nelle feci e solo una quantità minore (2.2%) è stata escreta con le urine.

Nei volontari sani, un pasto ad alto contenuto di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità di sirolimus in forma liquida. Sono stati riscontrati una diminuzione del 34% della concentrazione plasmatica massima (C_max) di sirolimus, un aumento di 3.5 volte del tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (t_max) e un aumento del 35% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).

Per ridurre al minimo la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre alla stessa ora e sempre o con o senza cibo. L'utilizzo di succo d'arancia e acqua per la diluizione di Rapamune è risultata equivalente per quanto riguarda C_max, t_max e AUC.

Il succo di pompelmo riduce il metabolismo mediato dal CYP3A4 e può aumentare il trasporto dei medicamenti mediato dalla glicoproteina-P da parte degli enterociti localizzati nell'intestino tenue, pertanto non deve essere utilizzato per la diluizione né assunto in concomitanza con sirolimus (cfr. «Interazioni»).

Compressa rivestita per uso orale

Le compresse rivestite e la soluzione orale non sono bioequivalenti.

Un confronto dei valori della C_max ha evidenziato che la compressa rivestita da 0.5 mg non è del tutto bioequivalente alle compresse rivestite da 1 mg e 2 mg. Pertanto, non si devono assumere più compresse rivestite da 0.5 mg in sostituzione di altri dosaggi.

Nei volontari sani, la biodisponibilità media di sirolimus dopo somministrazione di una compressa rivestita era circa del 27% più elevata rispetto alla soluzione orale. La C_max era ridotta del 35% e il t_max aumentato dell'82%.

La differenza nella biodisponibilità tra le compresse rivestite e la soluzione orale era minore allo stato stazionario in caso di utilizzo da parte di pazienti sottoposti a trapianto di rene e l'equivalenza terapeutica è stata dimostrata in uno studio randomizzato condotto in 477 pazienti. Quando i pazienti passano dalla soluzione orale alle compresse rivestite o viceversa, si deve somministrare la stessa dose e controllare i livelli minimi di sirolimus 1-2 settimane più tardi per garantire il raggiungimento dell'intervallo target raccomandato. Il controllo dei livelli ematici minimi è raccomandato anche in caso di passaggio a compresse rivestite di diverso dosaggio.

In 24 volontari sani che hanno ricevuto le compresse rivestite di Rapamune con un pasto ad alto contenuto di grassi è stato osservato un aumento della C_max, del t_max e dell'AUC pari rispettivamente al 65%, 32% e 23%.

Per ridurre al minimo la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre alla stessa ora e sempre o con o senza cibo. L'utilizzo di succo d'arancia e acqua per la diluizione di Rapamune è risultata equivalente per quanto riguarda C_max, t_max e AUC. Il succo di pompelmo riduce il metabolismo mediato dal CYP3A4 e può aumentare il trasporto dei medicamenti mediato dalla glicoproteina-P da parte degli enterociti localizzati nell'intestino tenue, pertanto non deve essere utilizzato per la diluizione né assunto in concomitanza con sirolimus (cfr. «Interazioni»).

I livelli di sirolimus nei volontari sani che avevano assunto una compressa rivestita di Rapamune a una dose compresa tra 5 e 40 mg erano proporzionali alla dose.

Terapia iniziale (2-3 mesi dopo il trapianto)

Dopo una dose iniziale da 6 mg di Rapamune compresse rivestite e una successiva dose di mantenimento da 2 mg al giorno, la maggior parte dei pazienti ha raggiunto rapidamente concentrazioni di stato stazionario rientranti nei livelli target raccomandati di 4-12 ng/ml (livelli ematici minimi determinati con metodo cromatografico). I parametri farmacocinetici di sirolimus dopo una dose giornaliera da 2 mg di Rapamune compresse rivestite, somministrata in combinazione con ciclosporina in microemulsione (4 h prima di Rapamune compresse rivestite) e corticosteroidi in 13 pazienti con trapianto di rene, basati sui dati raccolti 1 e 3 mesi dopo il trapianto, sono stati: C_min,ss 7.39±2.18 ng/ml, C_max,ss 15.0±4.9 ng/ml, t_max,ss 3.46±2.40 h, AUC_τ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (parametri derivati dai risultati delle analisi LC-MS/MS). I livelli ematici minimi di sirolimus in base ai risultati delle analisi LC-MS/MS erano significativamente correlati con il valore della AUC_τ,ss.

Sulla base dell'osservazione di tutti i pazienti durante la fase con ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli ematici (espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica) e delle dosi giornaliere erano pari rispettivamente a 8.6±3.0 ng/ml (5.0-13 ng/ml) e 2.1±0.70 mg (1.5-2.7 mg). Il t_1/2 terminale medio di sirolimus dopo somministrazione ripetuta in soluzione orale in pazienti con trapianto di rene stabilizzati era di 62±16 h.

Terapia di mantenimento

Dal Mese 3 al Mese 12 dopo l'interruzione della dose di ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli minimi (espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica) e delle dosi giornaliere sono stati pari rispettivamente a 19±4.1 ng/ml (14-24 ng/ml) e 8.2±4.2 mg (3.6 mg-13.6 mg). Pertanto, la dose di sirolimus è stata circa 4 volte più elevata per controbilanciare sia l'assenza di interazione farmacocinetica con la ciclosporina (aumento di 2 volte) sia l'aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte).

Distribuzione

Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte. Il rapporto sangue/plasma pari a 36 dopo la somministrazione in soluzione orale indica che sirolimus è ampiamente ripartito all'interno della parte corpuscolata del sangue. Il volume medio di distribuzione (V_ss/F) di sirolimus (dopo somministrazione come soluzione orale) è di 12±7.52 l/kg. Sirolimus è ampiamente legato (per circa il 92%) alle proteine plasmatiche umane. È stato dimostrato che nell'uomo sirolimus si lega principalmente all'albumina sierica (97%), alla α₁-glicoproteina acida e alle lipoproteine.

Metabolismo

Sirolimus è metabolizzato nel fegato ed è un substrato del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Nel sangue intero possono essere identificati 7 metaboliti principali, tra cui l'idrossi, il demetile e l'idrossimetile. Alcuni di questi metaboliti sono rilevabili anche in campioni di plasma, feci e urine. I demetil- e gli idrossi-metaboliti insieme non dimostrano più del 30% dell'attività immunosoppressiva in vitro di sirolimus.

Eliminazione

Dopo una dose singola di [¹⁴C]-sirolimus in soluzione orale somministrata in volontari sani, la maggior parte (91.1%) della radioattività è stata recuperata nelle feci e solo una quantità minore (2.2%) è stata escreta con le urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Effetti del cibo

Nei volontari sani, un pasto ad alto contenuto di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità di sirolimus. Per tale motivo, Rapamune deve essere assunto sempre alle stesse condizioni, con o senza cibo (cfr. anche «Farmacocinetica, Assorbimento»).

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh A o B), i valori medi della AUC e del t_1/2 di sirolimus erano aumentati rispettivamente del 61% e del 43% e il CL/F era diminuito del 33% rispetto a volontari normali sani. In pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh C), i valori medi della AUC e del t_1/2 di sirolimus erano aumentati rispettivamente del 210% e del 170% e il CL/F era diminuito del 67% rispetto a volontari normali sani. Le emivite più lunghe osservate nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica ritardano il raggiungimento dello stato stazionario.

Disturbi della funzionalità renale

Sirolimus o i suoi metaboliti vengono escreti solo in quantità minime attraverso i reni. Le proprietà farmacocinetiche di sirolimus in pazienti con disturbi della funzionalità renale di gradi diversi sono molto simili.

Pazienti con trapianto di rene

Le esperienze cliniche e farmacocinetiche nei trapianti di rene senza somministrazione concomitante di ciclosporina sono limitate. In studi di Fase II, i pazienti hanno ricevuto Rapamune o ciclosporina come parte di una terapia di tripla combinazione con azatioprina o micofenolato mofetile e corticosteroidi. I pazienti trattati con Rapamune hanno ricevuto una dose di saturazione da 24 mg/m², seguita da una dose di mantenimento da 12 mg/m² al giorno. Le dosi di Rapamune sono state quindi aggiustate (nell'intervallo compreso tra 9 mg/d e 37 mg/d) per raggiungere una concentrazione target di sirolimus nel sangue pari a 30 ng/ml (intervallo effettivo: 21 ng/ml-37 ng/ml) nell'arco delle prime 12 settimane; dopo la 12° settimana le dosi sono state nuovamente aggiustate (nell'intervallo compreso tra 6 mg/d e 9 mg/d) per raggiungere una concentrazione target di sirolimus nel sangue pari a 15 ng/ml (intervallo effettivo 15 ng/ml-21 ng/ml).

Pazienti anziani

Il numero di pazienti di età superiore a 65 anni che hanno partecipato a studi clinici con Rapamune non è stato sufficiente per stabilire se i pazienti anziani reagiscano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. I valori ematici minimi di sirolimus dopo somministrazione in soluzione orale in 35 pazienti con trapianto di rene di età superiore a 65 anni sono risultati paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta di età compresa tra 18 e 65 anni (n=822). Nelle analisi di popolazione è stata osservata una diminuzione della clearance nel sangue di circa il 13% ogni 10 anni di vita.

Pertanto, nei pazienti di età superiore a 65 anni deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di sirolimus.

Bambini e adolescenti

Dati sulle proprietà farmacocinetiche di sirolimus sono stati raccolti nell'ambito di studi a concentrazione controllata condotti in pazienti pediatrici con trapianto di rene trattati anche con ciclosporina e corticosteroidi. Gli intervalli target delle concentrazioni minime erano 10-20 ng/ml nei 21 bambini trattati con le compresse rivestite e 5-15 ng/ml nell'unico bambino che ha ricevuto la soluzione orale.

I bambini di età 6-11 anni (n=8) hanno ricevuto una dose media ± SD (= deviazione standard) pari a 1.75±0.71 mg/d (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m²). I bambini di età 12-18 anni (n=14) hanno ricevuto una dose media ± SD pari a 2.79±1.25 mg/d (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m²). Al momento del prelievo ematico per la determinazione di sirolimus e l'analisi farmacocinetica, la maggior parte (80%) di questi pazienti pediatrici riceveva la dose di sirolimus 16 h dopo la dose di ciclosporina, somministrata una volta al giorno.

Parametri farmacocinetici per sirolimus (valore medio ± SD) in pazienti pediatrici con trapianto di rene (controllo della concentrazione con somministrazioni ripetute)^a,b

^a Sirolimus somministrato in combinazione con ciclosporina soluzione orale e/o ciclosporina capsule

^b Misurati col metodo della cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS)

^c Clearance delle dosi orali (aggiustata in base al peso corporeo [kg] o alla superficie corporea [m²])

Nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni sottoposti a dialisi (riduzione del 30%-50% della velocità di filtrazione glomerulare), non sono emerse differenze statisticamente significative dovute all'età in termini di t_1/2, V_ss/F e S/P. Tuttavia, i valori della AUC tendevano ad aumentare meno che proporzionalmente alla dose e il CL/F medio, normalizzato in base al peso corporeo, era più alto nei bambini (544 ml/h/kg) che negli adolescenti (443 ml/h/kg). Una meta-analisi per il confronto tra pazienti pediatrici e adulti sani ha evidenziato che anche il CL/F medio era significativamente più alto nei bambini che negli adulti sani (287 ml/h/kg).

Dati preclinici

I seguenti effetti collaterali non sono stati osservati negli studi clinici, ma sono stati riscontrati in uno studio sugli animali a dosaggi paragonabili all'esposizione clinica e potrebbero avere rilevanza clinica: vacuolizzazione delle cellule delle isole pancreatiche, degenerazione dei tubuli seminiferi, ulcerazione gastrointestinale, fratture ossee e calli, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.

Mutagenicità

Sirolimus non è risultato mutageno in vitro ai test di Ames, al test di aberrazione cromosomica nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e nel saggio del linfoma di topo e in vivo nel test del micronucleo nel topo.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un'aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina). È noto che l'uso cronico di sostanze immunosoppressive può portare a tumori maligni (linfoma), riportati in casi rari nei pazienti. Le lesioni cutanee ulcerative croniche sono risultate aumentate nel topo. Le variazioni possono essere correlate all'immunosoppressione cronica. Gli adenomi delle cellule interstiziali testicolari osservati nel ratto sono stati verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono generalmente considerati di limitata rilevanza clinica.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla tossicità per la riproduzione è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica. Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (ad es. atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nel ratto e in uno studio condotto sulla scimmia. La somministrazione di sirolimus nel ratto ha causato embrio/fetotossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale (con associato ritardo nell'ossificazione scheletrica). Cfr. «Gravidanza, allattamento».

Altre indicazioni

Incompatibilità

Rapamune soluzione orale non deve essere diluito con succo di pompelmo o altri liquidi a parte acqua o succo d'arancia.

Rapamune soluzione orale contiene polisorbato 80, noto per aumentare la velocità di estrazione del di-(2-etilexil) ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC). Pertanto è importante che, come da istruzioni (cfr. «Posologia/impiego»), Rapamune soluzione orale sia assunto immediatamente nel caso in cui per la diluizione/assunzione venga utilizzato un contenitore di plastica.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione orale: una volta aperto, il flacone deve essere conservato in frigorifero a 2-8 °C e consumato entro 30 giorni. Una dose prelevata con la siringa per somministrazione orale può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) o in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 h.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare Rapamune soluzione orale in frigorifero (2-8 °C) e protetto dalla luce nella confezione originale.

Conservare Rapamune compresse rivestite a temperatura ambiente (15-25 °C) e protetto dalla luce nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione orale

Per prelevare dal flacone la quantità prescritta di Rapamune utilizzare la siringa per somministrazione orale. Versare l'esatta quantità di Rapamune dalla siringa in un bicchiere con almeno 60 ml di acqua o di succo d'arancia. Il succo di pompelmo non può essere utilizzato in quanto riduce il metabolismo di Rapamune mediato dal CYP3A4 e può aumentare il trasporto dei medicamenti mediato dalla glicoproteina-P da parte degli enterociti localizzati nell'intestino tenue. Mescolare bene e bere subito. Riempire di nuovo il bicchiere con acqua o succo d'arancia (almeno 120 ml), mescolare bene e bere tutto in una volta.

Il preparato deve essere consumato subito dopo la diluizione.

Numero dell'omologazione

55243, 55804 (Swissmedic).

Confezioni

Soluzione orale (flacone in vetro con adattatore per siringa, contenitore per il trasporto e 30 siringhe per somministrazione orale in plastica di colore marrone): 60 ml [B]

Compresse rivestite da 0.5 mg, 1 mg o 2 mg di sirolimus: 30, 100 [B]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2025.

LLD V018