Hycamtin^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Polvere liofilizzata: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum (corrisp. 0.46 mg sodio/fiala da 1 mg rispettivamente 1.68 mg sodio/fiala da 4 mg).

Sostanze ausiliarie capsule: Olea herbaria hydrogenatum, Glyceryl Monostearate, Titanii dioxidum, Ferrum oxidum rubrum (sollo nella capsula da 1 mg), Gelatinum, Ferrum oxidum nigrae, Lacca, Propylenglycolum, Kalii hydroxidum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata: fiale con tappo perforabile da 1 mg (con aggiunta di riempimento del 10%) e 4 mg.

Capsule da 0.25 mg e 1 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per infusione e.v.

·Terapia di seconda linea del carcinoma bronchiale a piccole cellule in caso di mancata risposta o recidiva dopo chemioterapia primaria secondo uno schema stabilito al momento.

·Trattamento del carcinoma ovarico metastatico dopo mancata risposta alla terapia primaria o successiva.

·Trattamento in combinazione con cisplatino di pazienti affette da carcinoma cervicale confermato istologicamente, recidivante e persistente in stadio IV-B, nel caso in cui il tumore non possa essere trattato con la chirurgia e/o la radioterapia.

Per via orale

·Le capsule di Hycamtin possono essere utilizzate per la terapia palliativa nel carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante con malattia estesa, se non è indicata una nuova chemioterapia endovenosa.

Posologia/Impiego

Hycamtin deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici.

Prima di iniziare il trattamento con Hycamtin, i pazienti devono evidenziare i seguenti parametri ematologici: conta di neutrofili ≥1'500/mm³ (leucociti ≥3'500/mm³), contra di trombociti ≥100'000/mm³ e concentrazione dell'emoglobina ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

Carcinoma bronchiale a piccole cellule e carcinoma ovarico

La dose raccomandata e.v. di Hycamtin è di 1.5 mg/m² di superficie corporea/die per cinque giorni consecutivi con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di un ciclo e quello subito successivo. Si raccomandano almeno 4 cicli di terapia.

Ulteriori dosi

Ulteriori dosi di Hycamtin devono essere somministrate solo se la conta di neutrofili è ≥1'000/mm³, la conta delle piastrine è ≥100'000/mm³ e la concentrazione di emoglobina è ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

I pazienti che per sette giorni o più evidenziano neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500/mm³), che si manifesta con forte deplezione dei neutrofili associata a febbre o infezione, o in cui il trattamento deve essere ritardato a causa della neutropenia, devono essere trattati come segue:

·ridurre la dose a 1.25 mg/m²/die (se necessario, ridurla fino a 1.0 mg/m²/die);

·oppure durante i successivi cicli di trattamento somministrare G-CSF a scopo profilattico per mantenere inalterata l'intensità della dose. La somministrazione di G-CSF dovrebbe essere sospesa il 6°giorno del ciclo (vale a dire il giorno dopo la conclusione della somministrazione di Hycamtin). Se il G-CSF non induce un adeguato miglioramento della neutropenia, la dose deve essere ridotta.

Ridurre la dose in maniera corrispondente se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25'000/mm³.

In alcuni studi clinici, Hycamtin è stato sospeso nel caso in cui, nonostante la riduzione della dose a 1.0 mg/m², non sia stato possibile ottenere un controllo sufficiente degli effetti collaterali.

Carcinoma cervicale

La dose raccomandata di Hycamtin è di 0.75 mg/m²/die nei giorni 1, 2 e 3 più 50 mg/m² di cisplatino sotto forma di infusione e.v. il giorno 1 dopo la somministrazione di Hycamtin. Questo schema di trattamento viene ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia.

Prima di iniziare ciascun ciclo di terapia, le pazienti devono far registrare i seguenti valori ematologici: neutrofili ≥1'500/mm³, piastrine ≥100'000 mm³ ed emoglobina ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

Nelle pazienti con neutropenia febbrile (neutrofili < 1'000/mm³ con temperatura corporea di 38°C o più) si raccomanda di ridurre la dose di Hycamtin del 20% portandola a 0.60 mg/m². In alternativa alla riduzione della dose, si raccomanda di somministrare G-CSF dal 4°giorno del ciclo (almeno 24 ore dopo l'ultima dose di Hycamtin). Se nonostante la somministrazione di G-CSF compare comunque una neutropenia febbrile, per i cicli successivi si raccomanda di ridurre ulteriormente la dose di Hycamtin del 20% portandola a 0.45 mg/m².

Per le pazienti con conta piastrinica inferiore a 25'000/mm³ si raccomanda di ridurre la dose di topotecano del 20% portandola a 0.60 mg/m².

Hycamtin capsule per il trattamento orale del carcinoma bronchiale a piccole cellule qualora la terapia e.v. non possa più essere considerata (v. «Indicazioni»)

La dose raccomandata di Hycamtin capsule è di 2.3 mg/m² di superficie corporea/die per cinque giorni consecutivi con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l'altro. Se il trattamento è ben tollerato, può essere continuato fino alla progressione della malattia.

Ulteriori dosi

Ulteriori dosi di Hycamtin devono essere somministrate solo se la conta dei neutrofili è ≥1'000/mm³, le piastrine sono ≥100'000/mm³ e l'emoglobina è ≥9 g/dl (eventualmente a seguito di trasfusione).

Ai pazienti che evidenziano per sette giorni o più neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500/mm³), che si manifesta con forte deplezione dei neutrofili associata a febbre o infezione, o in cui il trattamento deve essere ritardato a causa della neutropenia, deve essere somministrata una dose ridotta di 0.4 mg/m²/die, ossia a 1.9 mg/m²/die (o, se necessario, ulteriormente ridotta a 1.5 mg/m²/die). La dose deve essere ridotta di conseguenza, se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25'000/mm³. Nell'ambito di studi clinici, il trattamento è stato sospeso quando è stata necessaria una riduzione della dose a < 1.5 mg/m².

Nei pazienti con diarrea di grado 3 o 4, la dose di topotecano capsule deve essere ridotta di 0.4 mg/m²/die nei successivi cicli di trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con diarrea di grado 2 si deve prendere in considerazione la stessa riduzione della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per la somministrazione di topotecano e.v. in pazienti con clearance della creatinina > 40 ml/min non è necessario alcun adeguamento della dose. La dose raccomandata per la somministrazione come monoterapia per pazienti con clearance della creatinina da 20 a 39 ml/min è di 0.75 mg/m²/die per infusione e.v. Non sono disponibili dati sufficienti che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min (cfr. «Farmacocinetica»).

Per la somministrazione orale di topotecano in pazienti con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con clearance della creatinina di
30–49 ml/min, sulla base di modellizzazione per l'esposizione a topotecano, si raccomanda una dose di 1.9 mg/m²/die. Non sono disponibili raccomandazioni posologiche per i pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedi «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

I pochi dati disponibili e relativi a pazienti coreani suggeriscono un'ulteriore riduzione della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità renale (v. «Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La somministrazione per infusione e.v. di Hycamtin a pazienti con disturbi della funzionalità epatica non richiede alcun adeguamento della dose.

Per quanto riguarda la somministrazione orale, i dati non sono sufficienti per una raccomandazione posologica.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non si richiede alcun adeguamento speciale della dose. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la somministrazione orale di Hycamtin è stata associata a un aumento della diarrea dovuta al medicamento rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

L'utilizzo nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato vista la scarsità di dati disponibili in merito.

Somministrazione

Polvere liofilizzata

La polvere liofilizzata deve essere ricostituita e ulteriormente diluita (vedi «Altre indicazioni»).

Hycamtin per infusione e.v.

Dopo essere stato ricostituito e diluito, somministrare Hycamtin sotto forma di infusione endovenosa di 30 minuti. Per la preparazione della soluzione per infusione e la somministrazione, vedi «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Capsule

Le capsule devono essere ingerite intere e non devono essere divise né frantumate. Lavarsi immediatamente le mani dopo il contatto con le capsule. Fare attenzione a non inalare il contenuto delle capsule (ad es. se una capsula è danneggiata) e a evitare che venga a contatto con la pelle o con le mucose. In caso di contatto con la pelle, lavare la zona con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua.

Le capsule di Hycamtin possono essere assunte con o senza cibo.

Controindicazioni

Hycamtin è controindicato in caso di:

·ipersensibilità a topotecano e/o a una delle sostanze ausiliarie di Hycamtin;

·gravidanza e allattamento;

·grave depressione midollare preesistente (neutrofili < 1'500/mm³, leucociti < 3'500/mm³ e/o conta delle piastrine < 100'000/mm³);

·una combinazione con altri agenti chemioterapici non è stata ancora studiata e non è quindi raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

La tossicità ematologica è dose-dipendente e può essere grave; si deve controllare periodicamente la conta ematica differenziale, incluse le piastrine. Casi di mielosoppressione che porta a sepsi sono stati osservati nel 5% dei pazienti trattati con topotecano. Sono stati riferiti decessi causati da sepsi in pazienti trattati con topotecano.

Topotecano è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (cfr. «Effetti indesiderati»). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per ILD, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni e uso di medicamenti pneumotossici e/o di fattori stimolanti le colonie (CSF). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad es. tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecano deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale viene confermata.

La neutropenia indotta da topotecano può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecano sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e dolore addominale, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.

Durante il trattamento con topotecano orale è stata segnalata diarrea, anche grave, che ha richiesto l'ospedalizzazione. La comparsa contemporanea di diarrea e neutropenia può essere pericolosa per la vita. Pertanto, la diarrea deve essere trattata in modo aggressivo.

Si deve considerare l'uso di topotecano per via orale nelle seguenti situazioni cliniche: vomito non controllato, disturbi della deglutizione, diarrea non controllata, condizioni cliniche e medicamenti che possono alterare la motilità gastrointestinale e l'assorbimento del principio attivo.

Solo per la polvere liofilizzata in fiala:

questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

In vitro topotecano non ha inibito gli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 o CYP4A né gli enzimi citosolici diidropirimidina deidrogenasi e xantina ossidasi.

Topotecano è un substrato sia per ABCG2 (BCRP) che per ABCB1 (glicoproteina P).

La somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina, corticosteroidi e inibitori di BCRP o P-gp non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecano quando somministrato per infusione e.v.

La somministrazione concomitante di topotecano per via orale con elacridar (GF120918), l'inibitore di ABCB1 (P-gp) e di ABCG2 (BCRP), a dosi da 100 a 1'000 mg, ha aumentato di circa 2.5 volte l'AUC_0–∞ di topotecano lattone e topotecano totale.

La somministrazione di ciclosporina A per via orale (15 mg/kg), un inibitore dei trasportatori ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1) così come dell'enzima metabolizzante CYP3A4, entro 4 ore da topotecano per via orale, ha aumentato di circa 2.0–2.5 volte l'AUC_0–24h di topotecano lattone e topotecano totale.

Pertanto, Hycamtin non deve essere somministrato nei pazienti trattati con inibitori di ABCB1 (P-gp) e ABCG2. La somministrazione concomitante di ranitidina con Hycamtin in capsule non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecano.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Dagli studi condotti sugli animali è risultato che topotecano può causare mortalità embriofetale e malformazioni. Come altri medicamenti citossici, topotecano può causare danno fetale e pertanto l'uso di Hycamtin è controindicato in gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Hycamtin e, nel caso si richieda un trattamento, devono fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla sua conclusione. Tuttavia, nel caso si instauri comunque una gravidanza, il medico curante deve essere informato immediatamente per valutare il potenziale rischio per il feto; la paziente deve essere informata dei rischi correlati.

A causa del potenziale genotossico, durante l'assunzione di Hycamtin e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento i pazienti di sesso maschile devono fare uso del preservativo durante il rapporto sessuale.

Allattamento

L'uso di Hycamtin è controindicato durante l'allattamento. Non è noto se topotecano venga escreto nel latte materno, anche se studi preclinici hanno dimostrato che ciò avviene negli animali in concentrazioni elevate (vedi «Dati preclinici»). A causa della possibilità di effetti indesiderati gravi nei neonati allattati al seno durante la terapia con topotecano, si consiglia alle madri di non allattare durante il trattamento con Hycamtin.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecano nel ratto non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedi «Dati preclinici»). Tuttavia, come altri medicamenti citotossici, topotecano è genotossico e non si possono pertanto escludere effetti sulla fertilità, compresa la fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa degli effetti indesiderati di Hycamtin quali nausea, vomito e stanchezza, prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni di Hycamtin sono emotossicità dose-limitante ed effetti collaterali gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi e stomatite. L'uso a lungo termine non è associato a un aumento della tossicità.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. Indicazioni sulla frequenza: «molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100 e < 1/10), «non comune» (≥ 1/1'000 e < 1/100), «raro» (≥ 1/10'000 e < 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000) e «non nota» (la frequenza esatta non può essere definita poiché si basa principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (17%).

Comune: sepsi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia grave (80%), neutropenia con febbre o infezione (20%) o con sepsi (4%), leucopenia (32%), trombocitopenia grave (27%), anemia da moderata a grave (36%).

Comune: pancitopenia.

Neutropenia e trombocitopenia insorgono in genere entro le prime 2 settimane di un ciclo di trattamento. Nella maggior parte dei casi persistono per non più di 7 giorni. Nell'11% dei cicli una neutropenia grave è durata più di 7 giorni.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, incluse eruzioni cutanee.

Raro: reazione anafilattica, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (13%) (che può essere grave).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (21%), nausea (56%) e vomito (36%) (che possono tutte essere gravi), dolore addominale (21%), stomatite (17%), stitichezza (10%).

In caso di somministrazione orale: diarrea 22% (grado 3/4 4.4%); 28% nei pazienti di età > 65 anni e 19% nei pazienti di età < 65 anni.

In caso di infusione e.v.: diarrea 10% nei pazienti di età > 65 anni.

Molto raro: casi di colite neutropenica, inclusi alcuni con esito fatale, sono stati riportati come complicanza della neutropenia indotta da topotecano.

Non nota: perforazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (16–31%).

Comune: esantema, prurito.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (18%), stanchezza (21%).

Comune: malessere.

Molto raro: stravaso* (in caso di somministrazione per via endovenosa).

*Le reazioni associate allo stravaso sono lievi e generalmente non richiedono terapie specifiche.

Non nota: infiammazione della mucosa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con topotecano (per infusione e.v. fino a 10 volte la dose raccomandata, per via orale fino a 5 volte la dose raccomandata). La complicazione primaria è rappresentata dalla mielosoppressione. I segni e sintomi del sovradosaggio osservati sono coerenti con gli effetti indesiderati noti associati al topotecano (vedi «Effetti indesiderati»). Come conseguenza del sovradosaggio per via endovenosa sono stati riferiti mucosite e, dopo infusione e.v., anche un innalzamento dei parametri epatici.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di Hycamtin. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX17

Meccanismo d'azione

L'effetto citostatico di topotecano comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecano inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l'enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l'effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecano è l'induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Carcinoma ovarico

In uno studio comparativo tra topotecano e paclitaxel in pazienti con carcinoma ovarico recidivante, topotecano ha mostrato una migliore percentuale di risposta (21% [IC 95%: 18, 28] vs. 14% [IC 95%: 8, 21] per paclitaxel) associata a un più lungo tempo di risposta mediano di 26 settimane (IC 95%: 22, 33) vs. 22 settimane (IC 95%: 16, 34) (hazard ratio: 0.77) e un più lungo intervallo fino alla progressione (19 settimane [IC 95%: 12, 24] vs. 15 settimane [IC 95%: 12, 18] per paclitaxel). La sopravvivenza globale mediana è stata di 63 settimane per topotecano (IC 95%: 47, 72 ) rispetto a 53 settimane per paclitaxel (IC 95%: 42, 69) (hazard ratio: 0.97 [0.7; 1.3]). L'intervallo mediano fino alla risposta è stato di 9 settimane. Pertanto, per valutare la terapia è necessario attendere abbastanza a lungo.

Un'altra analisi retrospettiva è stata condotta su 523 pazienti con carcinoma ovarico recidivante per valutare i benefici di una terapia a lungo termine con topotecano. Il 18% delle pazienti responder ha mostrato una risposta iniziale dopo 5 o più cicli di terapia. Inoltre, i tassi di sopravvivenza relativi alle pazienti con risultati positivi (risposta completa, risposta parziale e decorso stabile della malattia) che avevano completato la terapia dopo 6 cicli senza eventi avversi o progressione della malattia sono stati confrontati con i tassi di sopravvivenza delle pazienti trattate con 7 cicli o più. La sopravvivenza media è stata di 84 settimane per le pazienti che avevano completato la terapia dopo 6 cicli e di 107 settimane per le pazienti trattate per un periodo più lungo.

Carcinoma cervicale

In uno studio comparativo, randomizzato, di fase III condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), il trattamento del carcinoma cervicale confermato recidivante, persistente o di stadio IV-B, non responsivo al trattamento con chirurgia e/o radioterapia, con topotecano più cisplatino (n = 147) è stato confrontato con la monoterapia con cisplatino (n = 146). Nessuna delle pazienti era stata precedentemente sottoposta a chemioterapia primaria con cisplatino o altro medicamento citotossico. La percentuale di risposta globale nel gruppo topotecano più cisplatino è stata significativamente più elevata (24%) rispetto a quella riscontrata nel gruppo trattato con cisplatino in monoterapia (12%, p = 0.01).

Il gruppo topotecano più cisplatino ha evidenziato una migliore sopravvivenza libera da progressione con 4.6 vs. 2.9 mesi (p = 0.03) e una migliore sopravvivenza globale con 9.4 vs. 6.5 mesi (p = 0.03).

Carcinoma bronchiale a piccole cellule

In uno studio comparativo di topotecano con il regime CAV (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina somministrati ogni 21 giorni) in pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante (n = 107 e n = 104), la percentuale di risposta per il gruppo topotecano è stata del 22% (IC 95%: 15; 30) rispetto al 15% (IC 95%: 8, 22) nel gruppo CAV. L'intervallo mediano fino alla progressione è stato di 13 settimane vs. 12 settimane (hazard ratio 0.86 [0.6; 1,2]) e la durata mediana della risposta è stata di 14 settimane per topotecano vs. 15 settimane per CAV (hazard ratio 1.3 [0.6; 2.9]). La sopravvivenza globale mediana è stata di 25 settimane per topotecano vs. 22 settimane per CAV (hazard ratio 1,17 [0,8; 1,6]). In una rilevazione sintomo-specifica, i pazienti trattati con topotecano hanno mostrato un miglioramento più marcato dei seguenti sintomi: dispnea*, tosse, dolore toracico, perdita di appetito, disturbi del sonno, raucedine*, stanchezza* e compromissione dell'attività quotidiana*. L'emottisi è stata alleviata maggiormente (ma in misura statisticamente non significativa) nei pazienti trattati con CAV. Nei pazienti trattati con topotecano, l'intervallo fino al peggioramento dei seguenti sintomi è stato più lungo rispetto a quello fatto registrare dai pazienti trattati con CAV: dispnea*, perdita di appetito*, disturbi del sonno, tosse, compromissione dell'attività quotidiana, raucedine e stanchezza. L'intervallo fino al peggioramento del dolore toracico è stato lo stesso per i due gruppi, mentre quello dell'emottisi è stato più lungo per il gruppo CAV (* = p ≤0.05).

In tre studi di fase II su pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante, che avevano risposto alla terapia primaria (nessun trattamento per 3 mesi), la percentuale di risposta di topotecano è stata dell'11–31%. Il 4–11% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, il 13–25% stabilizzazione della malattia. In tre studi di fase II su pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante, che si erano mostrati refrattari alla terapia primaria (mancata risposta immediata o nell'arco di 3 mesi), la percentuale di risposta è stata del 2–7%. In due casi è stata ottenuta una risposta completa. La stabilizzazione della malattia è stata raggiunta nel 4–23% dei pazienti. Tutti i dati relativi alla risposta radiologica sono stati raccolti da esperti indipendenti.

In uno studio su pazienti naïve al trattamento affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato, 48 pazienti hanno ricevuto topotecano alla dose di 2.0 mg/m²/die per cinque giorni consecutivi ogni 21 giorni. Seguendo il cosiddetto disegno della «finestra di opportunità», i pazienti che non avevano risposto dopo 2 cicli o che non avevano ottenuto la remissione completa dopo 4 cicli o che avevano mostrato la progressione della malattia, sono stati trattati con cisplatino ed etoposide o carboplatino ed etoposide. La percentuale di remissioni parziali dopo il trattamento con topotecano è risultata del 40% e la sopravvivenza globale media è stata di 10 mesi (dopo la terapia di salvataggio con cisplatino/carboplatino ed etoposide).

Un'attività a livello di metastasi cerebrali è stata osservata in pazienti (sensibili e refrattari) con metastasi cerebrali. In tre studi, su 35 pazienti con metastasi cerebrali misurabili 9 (26%) hanno mostrato una risposta obiettiva.

Carcinoma bronchiale a piccole cellule - Terapia orale

In uno studio di fase III (Studio 478), topotecano per via orale (2.3 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi ogni 21 giorni) più la migliore terapia di supporto (BSC) è stato confrontato con la monoterapia con BSC. Come BSC non era consentita la chemioterapia. Sono stati arruolati 141 pazienti con carcinoma bronchiale a piccole cellule recidivante (intervallo mediano fino alla recidiva: circa 3 mesi) per i quali non sembrava adeguata una nuova chemioterapia e.v. e i quali non potevano essere sottoposti né a radioterapia né a resezione. La sopravvivenza mediana nei pazienti trattati con topotecano più BSC è stata di 25.9 settimane [IC 95%: 18.3, 31.6] vs. 13.9 settimane [IC 95%: 11.1, 18.6] nei pazienti non sottoposti a chemioterapia e trattati solo con BSC; RR = 0.64 (IC 95%: 0.45, 0.90; p = 0.0104). L'autovalutazione dei sintomi da parte dei pazienti sulla base di un apposito questionario in aperto ha evidenziato una tendenza costante al miglioramento della sintomatologia con topotecano orale + BSC.

Uno studio di fase II (Studio 065) e uno studio di fase III (Studio 396) sono stati condotti al fine di valutare l'efficacia nei pazienti di topotecano orale (2.3 mg/m²/die per 5 giorni ogni 21 giorni) vs. topotecano e.v. (1.5 mg/m²/die per 5 giorni ogni 21 giorni). Negli studi sono stati arruolati pazienti con malattia circoscritta e avanzata con progressione alla terapia precedente entro 6 mesi e dopo 6 mesi.

Negli studi 065 e 396, l'endpoint primario era la risposta globale (OR). Non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra il trattamento orale e quello endovenoso. La percentuale di risposta globale nello Studio 065 è stata del 23.1% (IC 95%: 11.6, 34.5) per topotecano orale e del 14.8% (IC 95%: 5.3, 24.3) per topotecano e.v. Nello Studio 396 la percentuale di risposta è stata del 18.3% (IC 95%: 12.2, 24.4) per topotecano orale e del 21.9% (IC 95%: 15.3, 28.5) per topotecano e.v. La non inferiorità non è stata valutata nello Studio 065 e non è stata riscontrata nello Studio 396. Non è stata inoltre rilevata alcuna differenza significativa negli endpoint secondari TTP e sopravvivenza globale. La tossicità gastrointestinale con diarrea è stata più elevata nella somministrazione di Hycamtin orale che e.v.

Farmacocinetica

L'area sotto la curva è aumentata in misura più o meno proporzionale all'aumento della dose.

Assorbimento

La biodisponibilità di topotecano orale nell'uomo è del 40% circa. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di topotecano si raggiunge dopo circa 1.5 ore. L'esposizione totale (AUC) aumenta in modo più o meno proporzionale alla dose. Dopo un pasto ad elevato contenuto in grassi, l'entità dell'esposizione è stata simile nello stato postprandiale e a digiuno, mentre la t_max è stata ritardata di 1.5–3 ore (topotecano lattone).

Distribuzione

Topotecano ha un notevole volume di distribuzione di circa 130 l. Il legame con le proteine plasmatiche è modesto (35%) e la distribuzione tra cellule ematiche e plasma è omogenea.

Metabolismo

Topotecano viene parzialmente metabolizzato. L'idrolisi non enzimatica, pH-dipendente, dell'anello lattonico per formare l'acido idrossicarbossilico inattivo si verifica soprattutto nel fegato (< 30%). Inoltre, a valori < 10%, topotecano viene convertito nel metabolita N-desmetil-topotecano con attività pari o inferiore a quella della sostanza madre e in O-glucuronidi inattivi di topotecano e di N-desmetil-topotecano.

Eliminazione

La clearance è di 64 l/ora, l'emivita di eliminazione terminale di 2–3 ore.

La dose somministrata e.v. viene escreta per il 71–76% nelle urine, per circa il 51% sotto forma di topotecano totale (topotecano e ad anello aperto), per il 2.5% sotto forma di N-desmetil-topotecano e in misura inferiore al 2% sotto forma di glucuronidi. Topotecano totale è stato escreto per via fecale in misura pari al 18%, N-desmetil-topotecano per circa l'1.5%.

Il 41–76% (media 57%) della dose orale somministrata viene escreto sotto forma di topotecano totale, il 20% circa nelle urine e il 33% circa nelle feci (N-desmetil-topotecano 2% nelle urine, 1.5% nelle feci).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Vari fattori, tra cui età, peso e ascite, non hanno avuto effetti significativi sulla clearance.

La clearance plasmatica di topotecano si è ridotta a circa il 67% nei pazienti con disfunzione epatica rispetto al gruppo di controllo, e la clearance totale di topotecano e della forma ad anello aperto si è ridotta solo del 10% circa.

La clearance plasmatica nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina 41–60 ml/min) è stata ridotta a circa il 67% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 20–40 ml/min) la clearance plasmatica del topotecano è stata ridotta al 34% del valore del gruppo di controllo, con conseguente aumento dell'emivita media da 1.9 a 4.9 ore.

Le proprietà farmacocinetiche di topotecano sono state studiate in pazienti pediatrici (et da 2 a 18 anni) che hanno ricevuto un'infusione continua di 2–7.5 mg/m² in 24 ore o un'infusione continua di 0.75–1.9 mg/m²/die in 72 ore. In entrambi gli studi, la clearance è stata comparabile a quella degli adulti trattati con lo stesso schema posologico. Tuttavia, per mancanza di dati, l'uso nei bambini non è raccomandato.

I risultati dello studio sull'insufficienza renale in 59 pazienti con tumori solidi avanzati indicano un aumento dell'esposizione media al topotecano lattone e dell'esposizione totale al topotecano di pari passo con la riduzione della funzionalità renale. La media geometrica dei valori AUC_(0–∞) normalizzati per la dose per il topotecano lattone (frazione attiva) è stata di 6.1 ng × ora/ml nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min; 7.5 ng × ora/ml nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino; 9.1 ng × ora/ml nei pazienti con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e 13.9 ng × ora/ml nei pazienti con clearance della creatinina da 39 a 49 ml/min. La media geometrica dei valori AUC_(0–∞) normalizzati per la dose per il topotecano totale è stata di 21.4; 26.4; 36.7 e 56.6 ng × ora/ml per i pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino, rispettivamente da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min.

Nell'ambito della medesima analisi è stata valutata l'influenza dell'origine etnica (non asiatica n = 36, asiatica n = 23). Nei pazienti di origine asiatica con compromissione della funzionalità renale l'esposizione è stata generalmente più elevata rispetto ai pazienti di origine non asiatica; la differenza è aumentata di pari passo con la gravità della compromissione della funzionalità renale. La media geometrica dei valori AUC_(0–∞) normalizzati per la dose per topotecano lattone è stata di 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 e 18.2 ng × ora/ml per i pazienti di origine asiatica rispettivamente con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino, da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min. La media geometrica dei valori AUC_(0–∞) normalizzati per la dose per topotecano totale è stata di 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 e 73.9 ng*h/ml per i pazienti di origine asiatica con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, superiore a 80 ml/min secondariamente a chemioterapia a base di platino, rispettivamente da 50 a 80 ml/min e da 30 a 49 ml/min.

Somministrazione per via orale sotto forma di capsula: i risultati di un'analisi inter-studio condotta su 276 pazienti (non coreani [n = 254], coreani [n = 22]) con tumori solidi avanzati dimostrano che la clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min non si ripercuote sull'esposizione al topotecano lattone - la forma attiva dopo la somministrazione di topotecano. I partecipanti allo studio con una clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min hanno evidenziato un'esposizione più elevata. Non si dispone di dati sufficienti per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. I valori geometrici, medi, di AUC_(0–∞) normalizzati per la dose per topotecano lattone sono stati di 9.4 ng × ora/ml nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, 11.1 ng × ora/ml in quelli con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e 12.0 ng × h/ml in quelli con una clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min.

In ambito della stessa analisi, i pazienti coreani con compromissione della funzionalità renale hanno rivelato un'esposizione generalmente più elevata rispetto ai pazienti non coreani. La rilevanza clinica di questo fatto non è nota. I valori geometrici, medi, di AUC_(0–∞) normalizzati per dose per topotecano lattone sono stati di 7.9 ng × ora/ml nei pazienti con clearance della creatinina di più di 80 ml/min, 12.9 ng × ora/ml per quelli con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e 19.7 ng × ora/ml per quelli con una clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min.

Dati preclinici

Oncogenesi, mutagenesi

Il potenziale cancerogeno di topotecano non è ancora stato studiato.

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecano, al pari di altri medicamenti citostatici, ha proprietà genotossiche. In vitro è stata osservata l'induzione di mutazioni geniche nelle cellule di linfoma di topo e di aberrazioni strutturali e numeriche nei linfociti umani. In vivo topotecano ha aumentato la frequenza degli eritrociti con micronucleo nel midollo osseo di topi trattati per via endovenosa.

Tossicità per la riproduzione

Come per altri agenti citostatici, anche per topotecano è stata dimostrata una tossicità embriofetale. In alcuni studi condotti su ratti e conigli, la somministrazione endovenosa a dosi inferiori a quelle clinicamente utilizzate nell'uomo ha rivelato evidenti effetti embriotossici. Una dose di 0.59 mg/m² (rispetto alla dose clinica di 1.5 mg/m²/die) è risultata teratogena nel ratto, dando adito soprattutto a difetti a livello degli occhi, dell'encefalo, del cranio e delle vertebre.

In studi di tossicità per la riproduzione con topotecano nel ratto non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile, ma nelle femmine di ratto sono stati rilevati fenomeni di superovulazione e un leggero aumento delle perdite preimpianto.

Dopo infusione e.v. di topotecano a femmine di ratto in lattazione alla dose di 4.72 mg/m² (circa 2 volte la dose clinica in mg/m²), topotecano è passato nel latte a concentrazioni fino a 48 volte superiori a quelle plasmatiche. Trascorse 72 ore, la concentrazione nel latte è scesa a 2 volte la concentrazione plasmatica.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

La soluzione ricostituita (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a 30°C. La soluzione non contiene conservanti e per ragioni microbiologiche deve quindi essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se necessario, può essere conservata in frigorifero per un massimo di 24 ore (2–8°C).

La soluzione per infusione diluita (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a 25°C e 7 giorni a 5°C. Per ragioni microbiologiche deve essere utilizzata subito dopo la preparazione; se necessario, può essere conservata in frigorifero per un massimo di 24 ore (2–8°C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere liofilizzata: non conservare a temperature superiori a 30°C, conservare al riparo dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Capsule: conservare in frigorifero (2–8°C) e nella confezione originale, al riparo dalla luce. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione

La polvere liofilizzata viene ricostituita in 1.1 ml (fiala con tappo perforabile da 1 mg con aggiunta di riempimento del 10%) o in 4 ml (fiala con tappo perforabile da 4 mg) di acqua per preparazioni iniettabili. Diluire il volume necessario della soluzione ricostituita con soluzione salina allo 0.9% oppure soluzione di glucosio al 5% a una concentrazione finale da 25 a 50 µg/ml (diluire la soluzione ricostituita da 1:20 a 1:40).

La somministrazione avviene per infusione e.v. per 30 minuti.

Manipolazione di medicamenti citostatici

Durante la manipolazione di Hycamtin, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, seguire le linee guida per gli agenti citostatici.

Numero dell'omologazione

53857, 58589 (Swissmedic).

Confezioni

Fiala con tappo perforabile da 1 mg: 1 (A)

Fiala con tappo perforabile da 4 mg: 1 (A)

Fiale con tappo perforabile da 4 mg: 5 (A)

Capsule da 0.25 mg: 10 (A)

Capsule da 1 mg: 10 (A)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2026