Opfolda^®

Composizione

Principi attivi

Miglustat.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle capsule: amido (di mais) pregelatinizzato, magnesio stearato (E470b), cellulosa microcristallina (E460i), sucralosio (E955), biossido di silicio colloidale.

Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172).

Inchiostro per stampa: ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido (E525), propilenglicole (E1520), soluzione di ammoniaca concentrata (E904), gommalacca (E527).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida. Ogni capsula rigida contiene 65 mg di miglustat.

Capsula rigida di dimensione 2 (6,35x18,0 mm) con cappuccio grigio opaco e corpo bianco opaco con impresso “AT2221” in nero sul corpo, contenente polvere di colore da bianco a biancastro.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Opfolda (miglustat) è uno stabilizzatore enzimatico della cipaglucosidasi alfa per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo (deficit di α-glucosidasi acida [GAA]).

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre patologie metaboliche o neuromuscolari ereditarie.

Miglustat capsule rigide da 65 mg deve essere somministratoin associazione con cipaglucosidasi alfa. Prima di assumere miglustat si devono consultare le Informazioni per gli operatori sanitari per cipaglucosidasi alfa.

Dosaggio consueto

Per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni la dose raccomandata è da assumere per via orale ogni due settimane ed è basata sul peso corporeo:

·Per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg, la dose raccomandata è di 260 mg (4 capsule da 65 mg).

·Per i pazienti con peso corporeo compreso tra ≥ 40 kg e < 50 kg, la dose raccomandata è di 195 mg (3 capsule da 65 mg).

Le capsule rigide di miglustat 65 mg devono essere assunte circa 1 ora, ma non più di 3 ore, prima di iniziare l’infusione di cipaglucosidasi alfa.

Figura 1. Tempistica di somministrazione della dose

* Le capsule rigide di miglustat 65 mg devono essere assunte circa 1 ora, ma non più di 3 ore, prima di iniziare l’infusione di cipaglucosidasi alfa.

La risposta dei pazienti al trattamento deve essere valutata regolarmente sulla base di una valutazione completa di tutte le manifestazioni cliniche della malattia. In caso di risposta insufficiente o di rischi intollerabili per la sicurezza, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con capsule rigide di miglustat da 65 mg in associazione con cipaglucosidasi alfa. Entrambi i medicinali devono essere continuati o sospesi.

Dose dimenticata

Se l’assunzione della dose di miglustat viene dimenticata, è necessario riprenderla il prima possibile. L’infusione di cipaglucosidasi alfa non deve avvenire senza aver assunto la dose di miglustat. L’infusione di cipaglucosidasi alfa può iniziare 1 ora dopo l’assunzione di miglustat.

Istruzioni speciali per il dosaggio

Pazienti con patologie epatiche e renali

La sicurezza e l’efficacia di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa non sono state valutate in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Con la somministrazione ogni due settimane non si prevede che l’aumento dell’esposizione a concentrazioni plasmatiche di miglustat dovuto a compromissione renale o epatica moderata o severa influisca sensibilmente sull’esposizione a cipaglucosidasi alfa, né che influisca sull’efficacia e la sicurezza di cipaglucosidasi alfa in modo clinicamente significativo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Pazienti anziani

L’esperienza relativa all’uso della terapia di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa nei pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. Per i pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state ancora determinate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Miglustat è destinato all’uso orale.

La capsula rigida di miglustat è dotata di pieghettature che prevengono l’apertura dell’involucro della capsula e deve essere deglutita intera e assunta a stomaco vuoto.

I pazienti dovranno restare a digiuno 2 ore prima e 2 ore dopo l’assunzione delle capsule rigide di miglustat da 65 mg (vedere il paragrafo “Farmacocinetica”). Durante questo periodo di digiuno di 4 ore, è possibile consumare acqua, latte vaccino senza grassi (scremato) e tè o caffè senza panna, zucchero o dolcificanti. Il paziente può riprendere ad alimentarsi (cibo e bevande) normalmente 2 ore dopo l’assunzione di miglustat.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati in “Composizione”.

·Controindicazioni alla cipaglucosidasi alfa.

Avvertenze e misure precauzionali

L’assunzione di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa può determinare reazioni avverse al farmaco (vedere il paragrafo “Effetti indesiderati”).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci correlati all’uso di miglustat.

Lo studio in vitro dimostra che il miglustat non è un substrato di OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP o BSEP. Il miglustat è un substrato debole della glicoproteina P (P-gp) e un substrato dei trasportatori di assorbimento OCT1 (espresso nel fegato) e OCT2 (espresso nel rene). Dato che il miglustat viene in gran parte eliminato dai reni senza essere metabolizzato, non si pensa che gli inibitori dell'OCT1 possano causare un'interazione clinicamente significativa. Gli inibitori dell'OCT2 non dovrebbero avere un impatto clinicamente significativo sull'escrezione renale e sull'esposizione al miglustat, in base ai dati raccolti in pazienti con grave insufficienza renale. Gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp) non dovrebbero causare interazioni clinicamente significative con il miglustat nell'intestino, in base alle raccomandazioni relative al digiuno e al rapido assorbimento del miglustat (tmax di 2 ore).

Il miglustat non è un substrato o un inibitore noto degli enzimi del citocromo P450; quindi, è improbabile che ci siano interazioni significative con farmaci che sono substrati degli enzimi del citocromo P450.

Secondo uno studio in vitro sui trasportatori, il miglustat non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti nell'intestino con i substrati P-gp e BCRP e nel fegato a livello della vena porta con OCT1, OATP1B1 e OATP1B3, in base alle raccomandazioni relative al digiuno e al rapido assorbimento del miglustat.

Interazioni con gli alimenti

Miglustat è noto per avere un effetto diretto sulla funzione enzimatica delle principali disaccaridasi dell’epitelio intestinale. Nello specifico, miglustat inibisce le disaccaridasi con legami alfa-glicosidici, come, la saccarasi, la maltasi e l’isomaltasi. L’intensità delle eventuali interazioni può interferire immediatamente sulla digestione del saccarosio, del maltosio e dell’isomaltosio, determinando una cattiva digestione, un afflusso osmotico di acqua, un aumento della fermentazione e la produzione di metaboliti irritanti. I pazienti devono rimanere a digiuno nelle 2 ore precedenti e nelle 2 ore successive all’assunzione di miglustat.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione femminile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive affidabili durante il trattamento con miglustat in associazione a cipaglucosidasi alfa e nelle 4 settimane successive all’interruzione del trattamento (vedere “Sicurezza preclinica”). Miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive affidabili.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa nelle donne in gravidanza.

Studi sperimentali sugli animali con miglustat in monoterapia, nonché con cipaglucosidasi alfa in associazione con miglustat, hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere “Dati preclinici”).

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Miglustat attraversa la barriera placentare. Miglustat da solo o cipaglucosidasi alfa in associazione con miglustat non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se miglustat e cipaglucosidasi alfa vengano secreti nel latte materno (vedere “Sicurezza preclinica”). I dati sugli animali indicano la secrezione di miglustat e l’escrezione di cipaglucosidasi alfa nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia di miglustat in associazione con  cipaglucosidasi alfa tenendo in considerazione sia il beneficio dell’allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non esistono dati clinici sugli effetti di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa sulla fertilità.

Dati preclinici ottenuti hanno dimostrato che miglustat influisce negativamente sui parametri degli spermatozoi (motilità e morfologia), riducendo quindi la fertilità (vedere “Sicurezza preclinica”). Tuttavia, nei in 7 uomini adulti sani che hanno assunto 100 mg di miglustat per via orale, due volte al giorno per 6 settimane, non è stato osservato alcun effetto sulla concentrazione, la motilità o la morfologia degli spermatozoi.

Nelle femmine di ratto è stato osservato un aumento della perdita pre-impianto con miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa e miglustat in monoterapia (vedere “Sicurezza preclinica”).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Miglustat non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate e attribuibili all’associazione di cipaglucosidasi alfa con miglustat sono state cefalea (8,6%), affaticamento (4,6%), dolore addominale (4,0%), nausea (4,0%), diarrea (3,3%), spasmi muscolari (3,3%), vomito (2,6%), distensione addominale (2,0%), mialgia (2,0%), piressia (2,0%), tachicardia (2,0%), iperidrosi (2,0%), artralgia (1,3%), brividi (1,3%), disgeusia (1,3%), dispnea (1,3%), flatulenza (1,3%), ipotensione (1,3%), debolezza muscolare (1,3%), prurito (1,3%), rash (1,3%), tremore (1,3%) e orticaria (1,3%).

Le reazioni avverse più comunemente segnalate e attribuibili solo a cipaglucosidasi alfa sono state cefalea (7,3%), piressia (4,6%), brividi (4,0%), affaticamento (4,0%), nausea (4,0%), orticaria (4,0%), dispnea (3,3%), prurito (3,3%), eruzione cutanea (3,3%), vertigini (2,6%), rossore (2,0%), sonnolenza (2,0%), dolore addominale (1,3%), pressione arteriosa aumentata (1,3%), fastidio al torace (1,3%), tosse (1,3%), mialgia (1,3%), dolore (1,3%) e gonfiore in sede di infusione (1,3%).

Le reazioni avverse segnalate più comunemente e attribuibili solo a miglustat 65 mg sono state diarrea (5,3%), nausea (3,3%), dolore addominale (2,0%), distensione addominale (1,3%), stipsi (1,3%), flatulenza (1,3%), spasmi muscolari (1,3%), e tremore (1,3%).

Le reazioni avverse gravi segnalate e attribuibili all’associazione di cipaglucosidasi alfa con miglustat sono state anafilassi (0,7%), ipotensione (0,7%) e orticaria (0,7%).

Le reazioni avverse gravi segnalate e attribuibili solo a cipaglucosidasi alfa sono state orticaria (1,3%), anafilassi (0,7%), brividi (0,7%), tosse (0,7%), dispnea (0,7%), rossore (0,7%), edema faringeo (0,7%), presincope (0,7%), piressia (0,7%) e respiro sibilante (0,7%).

Nessuna reazione avversa grave è stata attribuita solo a miglustat.

Elenco delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse è avvenuta grazie alle segnalazioni di soggetti trattati con miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa nell’ambito dell’analisi aggregata di sicurezza in 3 sperimentazioni cliniche. La durata totale media dell’esposizione è stata di 28,0 mesi.

Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le corrispondenti categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabella 1. Riassunto delle reazioni avverse manifestatesi negli studi clinici su pazienti trattati con miglustat/cipaglucosidasi alfa

* Segnalata solo con cipaglucosidasi alfa

† Segnalata solo con miglustat

¹ Anafilassi, reazione anafilattica e reazione anafilattoide sono raggruppate sotto reazioni anfilattiche.

² Eruzione cutanea, eruzione eritematosa ed eruzione maculare sono raggruppate sotto eruzione cutanea.

³ Orticaria, eruzione orticarioide e orticaria meccanica sono raggruppate sotto orticaria.

⁴ Emicrania ed emicrania con aura sono raggruppate sotto emicrania.

⁵ Tachicardia e tachicardia sinusale sono raggruppate sotto tachicardia.

⁶ Dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore sono raggruppati sotto dolore addominale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta online tramite il portale del sistema di vigilanza elettronico ElViS (Electronic Vigilance System). Le informazioni al riguardo sono disponibili all’indirizzo www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, vertigini e parestesie sono state osservate in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) trattati con miglustat ad un dosaggio pari o superiore a 800 mg/die.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, deve essere fornita immediatamente assistenza medica di supporto. L’emocromo completo deve essere monitorato per rilevare una riduzione del numero dei leucociti.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A16AX06

Meccanismo d’azione/Farmacodinamica

Miglustat è un stabilizzatore enzimatico farmacocinetico della cipaglucosidasi alfa.

Miglustat si lega selettivamente alla cipaglucosidasi alfa nel sangue durante l’infusione; in tal modo stabilizza la conformazione della cipaglucosidasi alfa e riduce al minimo la perdita della sua attività enzimatica mentre è in circolo. Tale legame selettivo tra cipaglucosidasi alfa e miglustat è transitorio e la loro dissociazione si verifica nei lisosomi. Miglustat in monoterapia non ha alcun effetto sulla degaradazione del glicogeno.

Efficacia clinica

Consultare le informazioni su Pombiliti destinate agli operatori sanitari (vedere il paragrafo “Efficacia clinica”).

Farmacocinetica

Assorbimento

La velocità di assorbimento (t_max) di miglustat è risultata di circa 2-3 ore. Alla dose clinica di 260 mg, miglustat ha raggiunto una C_max di circa 3 000 ng/mL e una AUC_0-∞ di circa 25 000 ng·h/mL nel plasma.

Effetto degli alimenti

È stato osservato un significativo effetto degli alimenti che ha determinato una riduzione della C_max del 36% e ha ritardato l’assorbimento di circa 2 ore (vedere il paragrafo “Dosaggio/Somministrazione”).

Distribuzione

Non pertinente.

Metabolismo

Miglustat in gran parte non viene metabolizzato< 5% di una dose radiomarcata è stata degradata a di glucuronidi.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale di miglustat è risultata di circa 6 ore. La clearance orale è stata di circa 10,5 L/h e il volume di distribuzione in fase terminale di circa 90 L.

Linearità/Non linearità

Miglustat ha dimostrato una cinetica proporzionale alla dose.

Cinetica in gruppi specifici di pazienti

Compromissione epatica

La farmacocinetica di miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

La AUC_0-24hr di miglustat è aumentata del 21%, del 32% e del 41% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CLcr da 60 a 89 mL/minuto, stimata con la formula di Cockcroft-Gault), moderata (CLcr da 30 a 59 mL/minuto) e severa (CLcr da 15 a 29 mL/minuto) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’effetto della nefropatia terminale sulla farmacocinetica di miglustat non è noto.

Sesso, pazienti anziani e razza/etnia

In base all’analisi della farmacocinetica della popolazione aggregata, il sesso, l’età (da 18 a 74 anni) e la razza/l’etnia non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.

Cancerogenicità

Nei topi si sono occasionalmente sviluppati carcinomi dell’intestino crasso dopo il trattamento orale con miglustat alla dose di 210, 420 e 840/500 mg/kg/die per un periodo di 2 anni. Tali dosi corrispondono a 8, 16 e 33/19 volte la dose stabilita per l’uomo di 200 mg tre volte al giorno. La rilevanza di questi risultati per l’uomo che assume con miglustat alle dosi considerevolmente inferiori studiate, da 195 a 260 mg ogni due settimane per la malattia di Pompe, non è nota.

La somministrazione orale di miglustat a ratti Sprague-Dawley maschi e femmine alle dosi di 30, 60 e 180 mg/kg/die (rispettivamente circa 1, 2 e 5 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di Opfolda 260 mg, in base alla BSA) per 2 anni ha determinato un aumento dell’incidenza, indipendente dalla dose, di iperplasia delle cellule interstiziali testicolari e adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli. Gli studi hanno dimostrato che la manifestazione di questi tumori è causata da un meccanismo specifico nei ratti ed è considerata di scarsa importanza per gli esseri umani.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

In uno studio condotto su pazienti maschi, la terapia con O solo miglustat in associazione con cipaglucosidasi alfa non ha avuto alcun effetto sulla spermatogenesi.

In un altro studio condotto su nei ratti, la somministrazione per via orale di miglustat ha provocato un’atrofia/degenerazione dei tubuli seminiferi e dei testicoli a un'esposizione pari a 2,0 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) basata sulla superficie corporea (mg/m2). È stata inoltre osservata una diminuzione dell' a riduzione della spermatogenesi, con alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi, e una riduzione della fertilità sono state osservate nei ratti sistemica terapeutiche per l’uomo multiplo a 0,6 volte la MRHD dell’area della superficie corporea. La riduzione della spermatogenesi nei ratti era reversibile dopo 6 settimane di interruzione del principio attivo.

In uno studio della fertilità e dello sviluppo embrionale iniziale nel ratto è stato osservato un aumento sia della perdita pre-impianto sia con miglustat in monoterapia  che  gruppo del trattamento combinato (400 mg/kg di cipaglucosidasi alfa con 60 mg/kg di miglustat per via orale) ed è stato considerato correlato a miglustat. Per il trattamento combinato, le esposizioni plasmatiche (AUC) a cipaglucosidasi alfa e miglustat erano rispettivamente 27 × e 4 × la MRHD, in base all'esposizione plasmatica AUC. Non è stato riscontrato alcun NOAEL (nessun livello di effetto avverso osservato) per questo effetto nel gruppo combinato.

In uno studio sullo sviluppoembrio-fetale, non sono stati osservati effetti negativi direttamente collegati alla cipaglucosidasi alfa o al miglustat nelle ratte gravide o nella loro prole.

In un altro studio su miglustat, miglustat ha diminuito la sopravvivenza embrio-fetale nei ratti e nei conigli. Nei conigli sono stati osservati parti prolungati, un aumento dell’incidenza di perdite post-impianto e anomalie vascolari, e questi effetti potrebbero essere parzialmente correlati alla tossicità materna. Variazioni nell’allattamento sono state osservate nei ratti femmina in uno studio della durata di un anno.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei conigli, sia, erano evidenti effetti sulla madre, tra cui la riduzione del consumo di cibo e il aumento di peso corporeo sia per il miglustat da solo che per il gruppo combinato. L’associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (ma non per la cipaglucosidasi alfa senza miglustat) ha mostrato un aumento a determinato un aumento delle malformazioni cardiovascolari (atresia polmonare, difetto del setto ventricolare e dilatazione dell’arco aortico) nei feti di coniglio; a esposizioni 16 × e 3 × la MRHD alla cipaglucosidasi alfa e al miglustat, rispettivamente, n dopo una singola dose singola, oppure 112 × e 21 × la MRHD. in base all'esposizione cumulativa comunque, non si può escludere che gli effetti negativi embrio-fetali nei conigli possano essere stati causati da una singola esposizione alla combinazione. Non è stato possibile stabilire (NOAEL) per il gruppo che ha preso la combinazione, dato che è stata testata solo una dose combinata.

In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti, non sono stati visti effetti negativi sullo sviluppo materno o postnatale direttamente collegati al cipaglucosidasi alfa o al miglustat. Quando hanno guardato il latte delle ratte che avevano ricevuto il trattamento combinato, hanno visto che c'era miglustat nel latte e cipaglucosidasi alfa nelle feci. Due 2,5 ore dopo la dose, il rapporto tra l'esposizione alla cipaglucosidasi alfa nel latte e quella nel plasma era di 0,038.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Periodo di validità

Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza contrassegnata come “Scad.” sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a una temperatura superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67806 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconi da 4 e 24 capsule [B].

Titolare dell’omologazione

Amicus Therapeutics Switzerland GmbH

Seefeldstrasse 69

CH-8008 Zurigo

Svizzera

Stato dell’informazione

Maggio 2025