Leukeran®
Composizione
Principi attivi
Chlorambucilum.
Sostanze ausiliarie
Lactosum anhydricum (67.65 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis, Acidum stearicum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400, Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 2 mg.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Morbo di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin, leucemia linfatica cronica e morbo di Waldenström.
Posologia/impiego
Il clorambucile deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di principi attivi citotossici.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere assunte a stomaco vuoto (almeno un'ora prima o almeno tre ore dopo i pasti) una volta al giorno o suddivise in più dosi. Le compresse non devono essere divise né frantumate. Lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse rivestite con film. Prestare attenzione a non inspirare eventuali residui di compressa (per es. se una compressa rivestita con film è danneggiata), evitando il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.
Posologia
Per i dettagli dei piani posologici, consultare la letteratura rilevante.
Le indicazioni seguenti vengono fornite a titolo orientativo:
Morbo di Hodgkin
Nel trattamento palliativo della malattia in stato avanzato, si consiglia una dose di 0,2 mg/kg/die in monoterapia per 4–8 settimane, che deve essere ridotta se vengono somministrati pretrattamenti (chemioterapia o radioterapia). Leukeran viene generalmente utilizzato in combinazione con altri citostatici secondo diversi schemi, a una posologia corrispondentemente ridotta.
Linfoma non-Hodgkin
La dose iniziale è di 0,1–0,2 mg/kg/die in regime di monoterapia per circa 4–8 settimane. Per la terapia di mantenimento la dose viene ridotta o somministrata in modo intermittente.
Leukeran è indicato come monochemioterapia nel linfoma non-Hodgkin a basso grado di malignità.
Leucemia linfatica cronica
La terapia con Leukeran viene normalmente avviata quando il paziente mostra sintomi di una funzione midollare ridotta o in presenza di una funzione midollare ridotta evidenziata dall'emocromo periferico (ma non in caso di insufficienza midollare). I pazienti con insufficienza midollare devono prima ricevere una terapia con prednisolone e deve evidenziarsi una rigenerazione del midollo osseo per poter avviare la terapia con Leukeran. In presenza di leucemia linfatica cronica che necessita di trattamento, Leukeran può essere somministrato da solo o in combinazione con steroidi. Leukeran può essere somministrato secondo un regime posologico giornaliero o intermittente. La dose iniziale è di 0,15 mg/kg/die fino ad abbassare la conta leucocitaria al di sotto di 10’000/mm³, quindi la dose viene ridotta a 0,1 mg/kg/die. In caso di terapia intermittente la posologia di Leukeran aumenta in misura corrispondente (vedere la letteratura).
Morbo di Waldenström
La dose iniziale consigliata è di 6–12 mg/die fino alla comparsa di leucopenia, quindi si passa a 2–8 mg al giorno per un periodo illimitato.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono disponibili studi clinici per la determinazione della dose nell'insufficienza renale. Poiché <1% del principio attivo e dei metaboliti PAAM viene escreto per via renale e l'eliminazione appare indipendente dalla funzionalità renale, nell'insufficienza renale non si deve necessariamente aggiustare la dose. Occorre un attento monitoraggio per rilevare sintomi di tossicità.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è disponibile una base di dati sufficiente per una raccomandazione posologica.
Poiché il clorambucile viene metabolizzato prevalentemente a livello epatico, in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado elevato occorre prendere in considerazione una riduzione della dose e attuare un attento monitoraggio per rilevare sintomi di tossicità.
Bambini e adolescenti
Il clorambucile può essere utilizzato nel morbo di Hodgkin e nei linfomi non-Hodgkin. Le raccomandazioni posologiche corrispondono a quelle degli adulti.
Persone anziane
Non sono stati effettuati studi specifici nelle persone anziane. Si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale ed epatica. Usare cautela in presenza di una compromissione. Benché nell'esperienza clinica non siano emerse differenze nella risposta correlate all'età, nelle persone anziane la posologia deve essere aggiustata attentamente e normalmente il trattamento deve iniziare nel range inferiore dell'intervallo posologico.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al clorambucile o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Gravidanza e allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Monitoraggio
Leukeran provoca mielosoppressione e pertanto richiede corrispondenti controlli dell'emocromo e un aggiustamento della dose, eventualmente persino una pausa temporanea della terapia. Occorre anche tenere presente che la mielosoppressione può essere di natura cumulativa e può aumentare anche dopo l'interruzione della terapia.
A dosi terapeutiche, Leukeran riduce la conta linfocitaria. Leukeran ha un effetto più limitato sulla conta dei granulociti neutrofili e delle piastrine e sul livello di emoglobina.
Non è obbligatorio interrompere Leukeran ai primi segni di una riduzione dei granulociti neutrofili, ma occorre tenere presente che la conta può continuare a diminuire per 10 o più giorni dopo l'ultima dose.
In caso di ipoplasia o infiltrazione linfocitaria del midollo osseo non si deve superare la dose giornaliera di 0,1 mg/kg.
Leukeran non deve essere somministrato a breve distanza dalla radioterapia o dalla somministrazione di altre sostanze citotossiche.
Crisi convulsive
I bambini con sindrome nefrotica, i pazienti trattati con Leukeran ad alto dosaggio secondo un regime intermittente e i pazienti con crisi convulsive in atto o in anamnesi devono essere monitorati attentamente poiché presentano un aumentato rischio di attacchi.
Vaccinazioni
A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Leukeran possono essere prive di efficacia. Un'immunizzazione con vaccini vivi è potenzialmente in grado di provocare infezioni in pazienti immunosoppressi. Pertanto non si consigliano vaccinazioni con vaccini vivi.
Mutagenicità e cancerogenicità
Nell'essere umano il clorambucile può provocare danni cromosomici (cfr. anche «Dati preclinici»). Sono stati riferiti casi di neoplasie maligne ematologiche secondarie acute (in particolare leucemia acuta e sindrome mielodisplastica acuta), soprattutto dopo un trattamento di lungo corso.
Un confronto tra due gruppi di pazienti con carcinoma ovarico ha evidenziato che il trattamento con citostatici alchilanti, incluso Leukeran, provoca un aumento significativo della frequenza delle leucemie acute.
Dopo un trattamento di lungo corso del carcinoma mammario con Leukeran come terapia adiuvante, in pochi casi è stata riferita l'insorgenza di leucemie mieloidi acute. Il trattamento con Leukeran in caso di carcinoma ovarico e carcinoma mammario non è indicato.
In linea generale, la decisione a favore di una terapia con clorambucile deve basarsi su un'attenta valutazione dei benefici rispetto al possibile rischio di tumori maligni.
Si raccomanda che uomini e donne utilizzino contraccettivi fino alla fine della rispettiva esposizione sistemica e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Fertilità
Leukeran può sopprimere la funzione ovarica e provocare amenorrea.
A seguito del trattamento con clorambucile è stata riscontrata l'insorgenza di azoospermia, per la quale sembra necessaria una dose complessiva di 400 mg o superiore. Un recupero della spermatogenesi di grado variabile è stato riscontrato in pazienti con linfomi precedentemente trattati con dosi complessive di clorambucile comprese tra 410 e 2600 mg.
Trapianto autologo di cellule staminali
I pazienti candidati a un trapianto di cellule staminali non devono essere trattati a lungo termine con clorambucile.
Intolleranza allo zucchero
I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Gli analoghi nucleosidici delle purine (ad es. fludarabina, pentostatina e cladribina) hanno aumentato la citotossicità del clorambucile in vitro; la rilevanza clinica di questo reperto non è tuttavia nota.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile
Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile che ricevono clorambucile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili durante il trattamento e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo la fine del trattamento.
Ai pazienti di sesso maschile e femminile che desiderano avere un figlio dopo il trattamento con clorambucile, si raccomanda di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma e/o di sottoporsi a consulenza genetica.
Gravidanza
Il clorambucile è potenzialmente teratogeno. Leukeran è controindicato in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se clorambucile e i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Leukeran è controindicato durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni») e l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con Leukeran.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono disponibili dati sugli effetti di Leukeran sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. A causa di effetti indesiderati come nausea, vomito e crisi convulsive, è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine e il medico e il paziente devono valutare insieme se tali attività siano indicate nel caso specifico.
Effetti indesiderati
Il principale effetto collaterale è la mielosoppressione. A dosi terapeutiche, Leukeran riduce la conta linfocitaria. Leukeran ha un effetto più limitato sulla conta dei granulociti neutrofili e delle piastrine e sul livello di emoglobina.
Indicazioni della frequenza: molto comune: ≥1/10, comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1000, <1/100, raro: ≥1/10’000, <1/1000, molto raro: <1/10’000.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune: neoplasie maligne ematologiche secondarie acute (in particolare leucemie e sindrome mielodisplastica), soprattutto dopo un trattamento di lungo corso
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o mielodepressione1
Comune: anemia
Molto raro: insufficienza midollare irreversibile
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità come orticaria ed edema angioneurotico dopo l'inizio o nel prosieguo del trattamento
Patologie del sistema nervoso
Comune: convulsioni in bambini e adolescenti con sindrome nefrotica
Raro: convulsioni, parziali e/o generalizzate, in bambini e adulti
Molto raro: tremore, contrattura muscolare e mioclono, neuropatia periferica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea e vomito, diarrea e ulcerazione della bocca
Patologie epatobiliari
Raro: epatotossicità, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea
Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
Patologie renali e urinarie
Molto raro: cistite interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: amenorrea, azoospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: piressia
1. Benché sia una manifestazione frequente, la mielodepressione è generalmente reversibile se clorambucile viene interrotto in maniera sufficientemente tempestiva.
2. Una grave malattia polmonare interstiziale è stata occasionalmente osservata in pazienti con leucemia linfatica cronica dopo un trattamento di lungo corso. Una volta interrotto il clorambucile, la malattia polmonare può regredire.
3. È stata segnalata la progressione di eruzioni cutanee fino all'insorgenza di gravi reazioni, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Sovradosaggio
Segni e sintomi
A seguito di sovradosaggi accidentali di clorambucile, l'effetto collaterale più comune è stato la pancitopenia reversibile. Sono stati osservati anche sintomi neurologici, dall'agitazione e dall'atassia fino ad attacchi di grande male.
Trattamento
Poiché non esiste alcun antidoto al clorambucile, occorre istituire misure generali, eventualmente con trasfusioni di sangue effettuando controlli frequenti dell'emocromo.
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01AA02
Meccanismo d’azione
Il clorambucile è un derivato aromatico della mostarda azotata che agisce come citostatico alchilante bifunzionale. Oltre a intervenire nella replicazione del DNA, il clorambucile induce l'apoptosi attraverso l'accumulo di p53 citosolico e la successiva attivazione di un promotore dell'apoptosi (Bax), compromettendo in tal modo la proliferazione di tessuto a crescita particolarmente rapida.
Farmacodinamica
L'effetto citotossico del clorambucile si basa sia sul clorambucile stesso sia sul suo metabolita principale, l'acido 4-(bis[2-cloroetil]aminofenil)acetico (mostarda azotata dell'acido fenilacetico, PAAM) (cfr. «Farmacocinetica»).
Meccanismo di resistenza
Il clorambucile è un derivato aromatico della mostarda azotata ed è stato segnalato che le resistenze alle mostarde azotate sono da ricondurre a quanto segue: modificazioni del trasporto di queste sostanze e dei relativi metaboliti attraverso diverse proteine multiresistenti, modificazioni nella cinetica del legame tra i filamenti di DNA (cross-link) causato da queste sostanze, modificazioni dell'apoptosi e alterazioni nell'attività di riparazione del DNA.
Il clorambucile non è un substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (Multidrug-Resistance-Related Protein 1, MRP1 o ABCC1), mentre i suoi coniugati glutationici sono substrati di MRP1 (ABCC1) e MRP2 (ABCC2).
Efficacia clinica
Non applicabile
Farmacocinetica
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, il clorambucile viene assorbito rapidamente e quasi completamente dal tratto gastrointestinale per diffusione passiva ed è misurabile entro 15–30 minuti dalla somministrazione. La biodisponibilità è soggetta a forti variazioni interindividuali: circa il 70–100% dopo somministrazione orale di clorambucile in singole dosi di 10–200 mg. In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali sono stati somministrati circa 0,2 mg/kg di clorambucile per via orale, la media della concentrazione plasmatica massima corretta per la dose (492 ± 160 ng/ml) si è presentata tra 0,25 e 2 ore dopo la somministrazione.
In linea con il rapido assorbimento prevedibile di clorambucile è stato possibile dimostrare che la variabilità interindividuale della farmacocinetica di clorambucile nel plasma a seguito di dosi orali tra 15 e 70 mg è relativamente bassa (variabilità intrapaziente doppia e variabilità interpaziente da doppia a quadrupla nella AUC).
In caso di assunzione dopo un pasto, l'assorbimento di clorambucile è ridotto, il tempo mediano alla Cmax è aumentato di oltre il 100%, la concentrazione plasmatica massima è diminuita di oltre il 50% e la AUC media (0–inf) è ridotta del 27% ca. (cfr. «Posologia / impiego»).
Distribuzione
Il clorambucile presenta un volume di distribuzione di circa 0,14–0,24 l/kg. Si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (98%). Inoltre si verificano un adsorbimento e un assorbimento negli eritrociti. La permeabilità nel liquido cerebrospinale non è stata esaminata nell'essere umano. Dopo somministrazione orale di clorambucile marcato C14 a ratti, le concentrazioni massime del materiale radioattivo sono state trovate nel plasma, nel fegato e nei reni. Solo minime concentrazioni di clorambucile somministrato per via endovenosa sono state rilevate nel tessuto cerebrale di ratti. Leukeran è probabilmente in grado di attraversare la barriera placentare, poiché vi sono indizi di teratogenicità. Non è noto se clorambucile e i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.
Metabolismo
Il clorambucile viene ampiamente metabolizzato nel fegato e viene convertito per monodicloroetilazione e β-ossidazione nel suo principale metabolita attivo, l'acido bis-2-cloroetil-2(4-aminofenil)acetico (mostarda azotata dell'acido fenilacetico, PAAM). Il clorambucile e PAAM vengono degradati in vivo con la formazione di monoidrossi- e diidrossi-derivati. Il clorambucile reagisce inoltre con il glutatione per formare mono- e diglutationil-coniugati di clorambucile.
A seguito della somministrazione orale di ca. 0,2 mg/kg di clorambucile, PAAM è stato rilevato nel plasma di alcuni pazienti già dopo 15 minuti; la concentrazione plasmatica media corretta per la dose (Cmax) di 306+73 nanogrammi/ml è stata raggiunta entro 1–3 ore.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione terminale per clorambucile è compresa tra 1,3 e 1,5 ore ed è di 1,8 ore per il metabolita principale PAAM. L'eliminazione di clorambucile avviene quasi completamente sotto forma di metaboliti con l'urina. Meno dell’1% di una dose viene escreto nell'urina sotto forma di clorambucile immodificato e PAAM. La dose restante viene eliminata principalmente sotto forma di monoidrossi- e diidrossi-derivati.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica e renale (cfr. anche «Posologia / impiego»).
Nei bambini e negli adolescenti non sono stati effettuati studi specifici.
Dati preclinici
Mutagenicità e cancerogenicità
Come altri medicamenti ad azione citotossica, il clorambucile è risultato genotossico e mutageno in test in vitro e in vivo e in pazienti trattati con clorambucile sono state osservate alterazioni cromosomiche. Il clorambucile è cancerogeno negli animali e nell'essere umano.
Tossicità riproduttiva
Nei ratti è stato dimostrato che il clorambucile danneggia la spermatogenesi e causa atrofia testicolare.
In studi di tossicità della riproduzione è stato dimostrato che nei topi e nei ratti il clorambucile causa anomalie dello sviluppo fetale quali coda corta e curva, microcefalia e anencefalia, anomalie digitali (incluse ectro-, brachi-, sin- e polidattilia) e anomalie delle ossa lunghe come riduzione della lunghezza, assenza di uno o più arti nonché totale assenza della sede di ossificazione. Nei ratti il clorambucile ha provocato anche anomalie renali.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Conservare nella confezione originale.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Per la manipolazione e lo smaltimento di Leukeran occorre osservare le prescrizioni per i medicamenti citostatici (cfr. anche «Posologia / impiego»).
Le compresse di clorambucile non devono essere divise, spezzate, frantumate o masticate. Dopo aver toccato le compresse, lavarsi immediatamente le mani. Prestare attenzione a non inspirare piccole particelle di compressa (ad es. di compresse rivestite con film danneggiate), evitando il contatto con la pelle o le mucose. Se ciò nonostante dovesse verificarsi un contatto cutaneo, lavare con acqua e sapone la parte interessata. In caso di contatto con gli occhi, sciacquarli accuratamente con acqua.
Numero dell’omologazione
23426 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse rivestite con film 2 mg: 25. [A]
Titolare dell’omologazione
Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Stato dell’informazione
Dicembre 2025
DOC-23-03-2026